專(zhuān)利名稱(chēng)：芐達(dá)明在治療p40-依賴(lài)性疾病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芐達(dá)明在治療P40-依賴(lài)性疾病中的用途。更特別地，本發(fā)明涉及芐達(dá)明在治療由細(xì)胞因子亞基p40表達(dá)或過(guò)表達(dá)引起的炎性疾病中的用途。
背景技術(shù)：
芐達(dá)明(The Merck hdex，第9版.，1976，第147頁(yè)1136號(hào))首次描述于US 3，318，905專(zhuān)利，其涉及具有鎮(zhèn)痛、抗炎和肌肉松弛活性的一類(lèi)物質(zhì)。芐達(dá)明已作為鹽酸鹽廣泛用于人類(lèi)治療中。其通過(guò)全身性途徑主要用作消炎藥和鎮(zhèn)痛藥。然而，其通過(guò)局部使用主要用于牽涉局部炎癥的那些疾病比如例如肌痛、肌腱炎、 外陰陰道炎、齦炎、口炎、口腔粘膜炎等。此外芐達(dá)明水楊酸鹽已用于風(fēng)濕病。EP 195749公開(kāi)芐達(dá)明在治療陰道毛滴蟲(chóng)(Trichomonas vaginalis)和陰道加德納氏菌(Gardnerella vaginalis)感染中的用途。陰道毛滴蟲(chóng)是導(dǎo)致男人和女人泌尿生殖道感染的原生動(dòng)物。陰道加德納氏菌(Gardnerella vaginalis)是革蘭氏染色不定的小多形性桿菌(pleomorphbacillus)，其形成0. 25-0. 44mm直徑的菌落。EP 812193公開(kāi)藥物組合物，其包含抗炎量的芐達(dá)明和抗微生物有效量的抗微生物劑。芐達(dá)明與抗微生物劑的組合增加所述抗微生物劑的活性而不損害芐達(dá)明的活性，因此為微生物感染特別是牙床、口腔和咽喉微生物感染提供有效的抗菌、抗炎性和鎮(zhèn)痛治療。US 5932589公開(kāi)口服止咳藥物組合物，其允許將其組分與口腔粘膜充分接觸且包含中樞作用性止咳藥和芐達(dá)明。經(jīng)顯示，芐達(dá)明與單獨(dú)的止咳藥相比能夠縮短中樞作用性止咳藥對(duì)咳嗽的外周刺激尤其是病理學(xué)狀況的開(kāi)始起效時(shí)間。US 6300358公開(kāi)芐達(dá)明用于制備治療由TNF(非糖基化多肽，也稱(chēng)為α TNF或惡液質(zhì)素)引起的病理學(xué)病癥的藥物的用途。TNF屬于細(xì)胞因子家族并本身在刺激免疫應(yīng)答防御生物體免于外部侵襲中起作用。另一方面，由于TNF的顯著毒性，TNF的過(guò)度作用本身可以成為實(shí)際的病原起因。得益于芐達(dá)明治療的由TNF引起的病理學(xué)病癥的典型實(shí)例是膿毒性休克，惡病質(zhì)，慢性病毒感染或細(xì)菌感染比如結(jié)核或AIDS或變性病癥比如多發(fā)性硬化或潰瘍性結(jié)腸炎。然而，就TNF而言，芐達(dá)明在高于給予以實(shí)現(xiàn)抗炎性效果的那些的劑量下起作用。隨后，已報(bào)告小鼠中需要20mg/kg和高達(dá)40mg/kg的劑量以對(duì)TNF產(chǎn)生具有顯著抑制效果(M. Sironi et al. , “ Inhibition of inflammatory cytokine production and protection against endotoxintoxicity by benzidamine " , Cytokine, Volume 8, Issue 9, September 1996, Pages 710_716and A. Guglielmotti et al. " Benzydamine protection in amouse model of endotoxemia " , Journal Inflammation Research, Volume46, Number 9, September,1997, Pages 332-335)。最近，已開(kāi)發(fā)能夠干擾TNF的化合物比如依那西普、英利昔單抗和阿達(dá)木單抗的用途，并且對(duì)治療克羅恩病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和強(qiáng)直性脊柱炎進(jìn)行了臨床測(cè)試。
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然而，盡管機(jī)理不同，能夠干擾TNF的化合物的用途很受安全問(wèn)題所限。實(shí)際上， 由于TNF在免疫活性中的關(guān)鍵作用，臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)踐顯示抗TNF試劑的用途常常與出現(xiàn)典型免疫抑制后遺癥比如感染、惡性腫瘤或自身免疫障礙有關(guān)。更新近地，數(shù)個(gè)科學(xué)工作表明細(xì)胞因子亞基p40在牛皮癬發(fā)病機(jī)理中能夠起到基本作用(M. Cargill, “ A large-scale genetic association studyconfirms IL12B and leads to the identification of IL23R as psoriasis-riskgenes" ,American journal of human genetics, Vol. 80，Issue 2，Pg. 273—90，F(xiàn)eb 2007)。細(xì)胞因子亞基p40是白細(xì)胞介素-12 (IL-U)和白細(xì)胞介素-23 (IL_2;3)的組成部分。p40細(xì)胞因子亞基經(jīng)由二硫鍵結(jié)合至細(xì)胞因子亞基p35以形成IL-12，并且結(jié)合至細(xì)胞因子亞基P19以形成IL-23。IL-12和IL-23是促炎異二聚體細(xì)胞因子小家族的成員。 IL-12受體由亞基IL-12R β 1和IL-12R β 2構(gòu)成，而IL-23受體由亞基IL-12R β 1和IL-23R 構(gòu)成。IL-12和IL-23主要被活化的樹(shù)突狀細(xì)胞和吞噬細(xì)胞表達(dá)。上述兩種細(xì)胞因子的受體在T和NK細(xì)胞以及NK T細(xì)胞上表達(dá)，但是低水平的IL-23受體復(fù)合物在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞中存在。盡管有這些相似性，很多證據(jù)表明IL-12和IL-23控制不同的免疫學(xué)回路。實(shí)際上，IL-12控制能夠產(chǎn)生Y-干擾素(IFN-γ)的Thl細(xì)胞的發(fā)展，并增加細(xì)胞毒素、抗微生物和抗腫瘤應(yīng)答，而IL-23調(diào)節(jié)導(dǎo)致能夠產(chǎn)生IL-17的⑶4+細(xì)胞產(chǎn)生的回路。IL-23-依賴(lài)性過(guò)程的誘導(dǎo)導(dǎo)致各種類(lèi)型炎性細(xì)胞例如ΤΗ-17的轉(zhuǎn)移，并且其已經(jīng)證實(shí)是許多由免疫學(xué)應(yīng)答介導(dǎo)的炎性病理學(xué)狀況的發(fā)病機(jī)理中的關(guān)鍵。與ρ40表達(dá)有關(guān)的病理學(xué)狀況的典型實(shí)例是關(guān)節(jié)器官的慢性炎性疾病(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，皮膚病學(xué)器官的慢性炎性疾病(例如牛皮癬)和胃腸道器官的慢性炎性疾病 (例如克羅恩病)。然而，IL-23也在促進(jìn)腫瘤發(fā)生率和生長(zhǎng)中起作用。實(shí)際上，IL-23調(diào)節(jié)瘤樣微環(huán)境、刺激血管生成和產(chǎn)生炎癥介質(zhì)中的一系列回路。牛皮癬是影響3%世界人口的慢性炎性皮膚疾病(Koo J. Dermatol. Clin. 1996 ； 14 :485-96 ；Schon M. P.等人，N. Engl. J. Med. 2005 ；352 1899-912)。類(lèi)型-1 異常免疫應(yīng)答與牛皮癬發(fā)病機(jī)理相關(guān)，而誘導(dǎo)該應(yīng)答的細(xì)胞因子比如IL-12和IL-23可以代表適宜的治療目標(biāo)。共享亞基P40的IL-12和IL-23的表達(dá)在牛皮癬斑塊中顯著增加，而臨床前研究已展示這些細(xì)胞因子在牛皮癬發(fā)病機(jī)理中的作用。最近，治療罹患牛皮癬的患者的抗IL-12 和IL-23單克隆抗體經(jīng)證實(shí)有效改善進(jìn)展病征和疾病嚴(yán)重性，這隨之鞏固了 IL-12和IL-23 在牛皮癬生理病理學(xué)中的作用?？肆_恩病是消化器官的慢性炎性病理并可以影響其任意區(qū)域(從口至肛門(mén))。一般地，其折磨回腸道末端和界限明確的大腸區(qū)域。其常常與全身性自身免疫障礙比如口潰瘍和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)?？肆_恩病在歐洲影響超過(guò)500 000人，在美國(guó)影響600 000人?？肆_恩病是與Thl細(xì)胞-介導(dǎo)的細(xì)胞因子過(guò)度活性有關(guān)的病理。IL-12是引發(fā)由 Thl細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子?？肆_恩病的特征是由在腸組織中的抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生IL-12的增加，和由淋巴細(xì)胞和腸巨噬細(xì)胞產(chǎn)生Y-干擾素(IFN-Y)和TNF-α的增力口。這些細(xì)胞因子誘導(dǎo)并支持炎性過(guò)程和腸壁增厚，其是該病理的特征病征。臨床前和臨床證據(jù)展示在腸炎模型中和/或在罹患克羅恩病的患者中抑制IL-12有效控制炎性反應(yīng)。
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癌與炎癥之間的關(guān)系現(xiàn)已是確定事實(shí)。許多形式的腫瘤源自炎癥場(chǎng)所，并且炎癥介質(zhì)常常產(chǎn)生在腫瘤中。IL-23已被確認(rèn)為與癌有關(guān)的細(xì)胞因子，尤其是與普通相鄰組織相比IL-23的表達(dá)在人類(lèi)癌樣品中顯著較高。此外，在普通相鄰組織不存在IL-23的顯著表達(dá)表明腫瘤中的IL-23過(guò)調(diào)節(jié)，這鞏固了其在腫瘤發(fā)生中的作用。
發(fā)明概要申請(qǐng)人:已發(fā)現(xiàn)仍需要開(kāi)發(fā)更安全且更廉價(jià)的治療慢性炎性疾病的藥物，上述慢性炎性疾病是比如克羅恩病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬，其避免與目前報(bào)告的治療有關(guān)的數(shù)類(lèi)不良作用和高成本?，F(xiàn)在，申請(qǐng)人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)芐達(dá)明能夠抑制細(xì)胞因子亞基p40的表達(dá)和過(guò)表達(dá)。此外，申請(qǐng)人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)芐達(dá)明在比先前報(bào)告的對(duì)TNF有活性的那些更低的濃度對(duì)細(xì)胞因子亞基P40有活性。申請(qǐng)人:令人驚訝地發(fā)現(xiàn)芐達(dá)明能夠用于治療由細(xì)胞因子亞基p40表達(dá)或過(guò)表達(dá)引起的炎性疾病，比如例如克羅恩病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬。相應(yīng)地，本發(fā)明涉及芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽在制備用于治療基于細(xì)胞因子亞基P40表達(dá)的炎性疾病的藥物中的用途。優(yōu)選，本發(fā)明涉及芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽在制備用于治療選自克羅恩病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬的炎性疾病的藥物中的用途。在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在有此需要的患者中治療基于細(xì)胞因子亞基p40 表達(dá)的炎性疾病的方法，包括給藥治療有效量的芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽。有利地，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽在治療克羅恩病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬中的用途相比目前已知的使用能夠干擾TNF的化合物的治療性處理提供更佳的結(jié)果。此外，申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)芐達(dá)明或其根據(jù)本發(fā)明的生理學(xué)上可接受的酸加成鹽的用途相比目前已知的使用能夠干擾TNF的化合物的治療性處理具有更低的不良作用。額外地，申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)芐達(dá)明或其根據(jù)本發(fā)明的生理學(xué)上可接受的酸加成鹽的用途相比使用能夠干擾TNF的化合物的治療性處理使得可以提供更廉價(jià)的治療性處理。最后，但是并非不重要地，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽能夠以低于抑制產(chǎn)生TNF的先前已知?jiǎng)┝康膭┝渴褂?。相?yīng)地，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式涉及芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽在制備用于通過(guò)全身性或局部給藥治療基于細(xì)胞因子亞基P40表達(dá)的炎性疾病的藥物中的用途。有利地，用于全身性給藥的本發(fā)明藥物包含Img至lOOmg，更優(yōu)選5mg至50mg的量的芐達(dá)明，按游離堿計(jì)。有利地，基于藥物總重量，用于局部給藥的本發(fā)明藥物包含1 %至20 %，更優(yōu)選至10%重量的量的芐達(dá)明，按游離堿計(jì)。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在有此需要的患者中治療基于細(xì)胞因子亞基 P40表達(dá)的炎性疾病的方法，包括給藥芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽，其日劑量為50mg/kg至0. lmg/kg芐達(dá)明，按游離堿計(jì)。優(yōu)選，本發(fā)明方法包括全身性或局部給藥。有利地，本發(fā)明方法包括全身性給藥芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽，其日劑量為5mg/kg至0. lmg/kg芐達(dá)明，按游離堿計(jì)。有利地，本發(fā)明方法包括局部給藥芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽，其日劑量為50mg/kg至lmg/kg芐達(dá)明，按游離堿計(jì)。發(fā)明詳述出于本發(fā)明意圖，芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽可以原樣給予。有利地，芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽可以以用于全身性或局部給藥的藥物制劑形式給予。芐達(dá)明能與生理學(xué)上可接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成生理學(xué)上可接受的酸加成鹽。生理學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸的典型實(shí)例是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。適宜的生理學(xué)上可接受的有機(jī)酸的典型實(shí)例是乙酸，抗壞血酸，苯甲酸，檸檬酸，富馬酸，乳酸，馬來(lái)酸，甲磺酸，草酸，對(duì)-甲苯磺酸，苯磺酸，丁二酸，鞣酸和酒石酸。在通過(guò)全身性途徑使用的情況下，藥物制劑可以是固體，比如片劑，錠劑，膠囊，粉末和緩釋形式或液體，比如用于肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射的無(wú)菌溶液，懸浮液和乳液。用于局部用途的藥物制劑可以是陰道劑型比如灌洗溶液、霜?jiǎng)┖团菽瓌糜谥委熆谇坏膭┬捅热缡趧┖蛧婌F劑，以及鼻用和耳用劑型比如軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)⑴菽瓌?凝膠、溶液和粉末。除了常規(guī)的賦形劑之外，本發(fā)明制劑還可以包含其它適宜的藥物添加劑比如防腐齊 ，穩(wěn)定劑，乳化劑，調(diào)節(jié)滲透壓的鹽，緩沖液，著色劑和矯味劑。在特定療法需要的情況下，本發(fā)明制劑還可以包含同時(shí)給藥有幫助的其它相容活性成分。有利地，用于全身性給藥的本發(fā)明藥物制劑包含Img至lOOmg，更優(yōu)選5mg至50mg 的量的芐達(dá)明，按游離堿計(jì)。有利地，基于藥物總重量，用于局部給藥的本發(fā)明藥物制劑包含1 %至20 %，更優(yōu)選至10%重量的量的芐達(dá)明，按游離堿計(jì)。出于治療中的實(shí)際用途，芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽的有效量可以在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化，其取決于已知因素，比如需要的特定治療，所選的藥物制劑和給藥途徑，以及特定患者的年齡、重量和反應(yīng)。然而，最佳的有效量和給藥間隔能夠由有關(guān)醫(yī)師根據(jù)簡(jiǎn)單慣例程序容易地確定。通常，日劑量?jī)?yōu)選低于50mg/kg，更優(yōu)選低于10mg/kg，和甚至更優(yōu)選低于5mg/kg 的芐達(dá)明游離堿。另一方面，日劑量?jī)?yōu)選高于0. lmg/kg，優(yōu)選高于0. 5mg/kg和甚至更優(yōu)選高于Img/ kg的芐達(dá)明游離堿。當(dāng)然，在其酸加成鹽的情況下，將給予相應(yīng)于上述芐達(dá)明游離堿量的量。有利地，在全身性給藥的情況下，日劑量?jī)?yōu)選為5mg/kg至0. lmg/kg的芐達(dá)明，按游離堿計(jì)。有利地，在局部給藥的情況下，日劑量?jī)?yōu)選為50mg/kg至lmg/kg的芐達(dá)明，按游離堿計(jì)。本發(fā)明藥物制劑能夠按照藥物化學(xué)家的常規(guī)技術(shù)制得，其牽涉混合、造粒和壓縮 (需要時(shí))，或者以不同方式混合和溶解適當(dāng)成分，以提供所希望的結(jié)果。下述實(shí)施例說(shuō)明進(jìn)行本發(fā)明的至少一種方式，然而不以任意方式限制所附權(quán)利要求定義的要求保護(hù)的主題。實(shí)施例1芐達(dá)明對(duì)p40mRNA表達(dá)的體外效果。評(píng)價(jià)芐達(dá)明抑制脂多糖(LPS)-刺激M0n0MaC6細(xì)胞表達(dá)p40的能力。將細(xì)胞置于96-孔板，濃度為50000細(xì)胞/孔。以75 μ M的濃度測(cè)試化合物，并溫育1小時(shí)。然后用LPS(100ng/ml)刺激細(xì)胞4小時(shí)。用RNeasy迷你試劑盒^iagen)自細(xì)胞粒狀沉淀提取總RNA，用I1aqMan逆轉(zhuǎn)錄試劑合成試劑盒(Applied Biosystems)逆轉(zhuǎn)錄，將獲得的eDNA用于實(shí)時(shí)PCR反應(yīng)。用ABI Prism 7000測(cè)序系統(tǒng)(Applied Biosystems)在96-孔板中得以擴(kuò)增，應(yīng)用下述溫度特征50°C持續(xù)2分鐘，95°C持續(xù)10分鐘，在95°C持續(xù)15秒循環(huán)45次和60°C持續(xù) 1分鐘。為了擴(kuò)增，使用一組人類(lèi)P40特異性的引物和探針(Applied Biosystems, RefSeq NM_002187. 2)。為了標(biāo)準(zhǔn)化，在單獨(dú)的孔使用一組用于肌動(dòng)蛋白的引物和探針作為樣品的內(nèi)部對(duì)照。一旦反應(yīng)發(fā)生，則用ABI Prism 7000SDS軟件分析熒光數(shù)據(jù)，計(jì)算各樣品的閾值循環(huán)(Ct)，并隨后經(jīng)由Δ ACt方法進(jìn)行相對(duì)定量。獲得的結(jié)果表達(dá)為百分比抑制，如下表1所列。表 1
芐達(dá)明[μΜ] %抑制 7580如所得且列于表1的結(jié)果顯示，芐達(dá)明能夠顯著抑制LPS-誘導(dǎo)的人類(lèi)單核細(xì)胞系中的P40表達(dá)，顯示特異性mRNA水平80 %的降低。實(shí)施例2芐達(dá)明對(duì)p40蛋白質(zhì)產(chǎn)生的體外效果。評(píng)價(jià)化合物抑制抗-⑶3刺激的人類(lèi)PBMCs (外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞)產(chǎn)生蛋白質(zhì)p40 的能力。將細(xì)胞置于96-孔板中，其濃度為2xl05細(xì)胞/孔。用6_點(diǎn)1/2-對(duì)數(shù)劑量曲線 (范圍0. 3-100 μ Μ)測(cè)試化合物，并溫育1小時(shí)。然后，用抗-⑶3 (4 μ g/ml)刺激細(xì)胞48小時(shí)。用緩沖劑適宜地稀釋?zhuān)肔uminex 100系統(tǒng)測(cè)量上清液中的所產(chǎn)生的p40量。獲得的結(jié)果示于下表2。表2
權(quán)利要求
1.芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽在制備用于治療由細(xì)胞因子亞基P40表達(dá)所引起的炎性疾病的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述炎性疾病選自克羅恩病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述藥物配制用于全身性或局部給藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述用于全身性給藥的藥物包含按游離堿計(jì)為Img至 lOOmg，更優(yōu)選5mg至50mg的量的芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中基于所述藥物的總重量，所述用于局部給藥的藥物包含按游離堿計(jì)為至20%，更優(yōu)選至10%重量的量的芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
6.治療由細(xì)胞因子亞基p40表達(dá)所引起的炎性疾病的方法，包括在有此需要的患者中給藥治療有效量的芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述炎性疾病選自克羅恩病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述給藥提供按游離堿計(jì)為50mg/kg至0.lmg/kg的日劑量的芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述給藥通過(guò)全身性或局部途徑提供。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述全身性給藥提供按游離堿計(jì)為5mg/kg至0.Img/ kg的日劑量的芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述局部給藥提供按游離堿計(jì)為50mg/kg至lmg/kg 的日劑量的芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
12.用于通過(guò)全身性或局部給藥治療由細(xì)胞因子亞基p40表達(dá)所引起的炎性疾病的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用于全身性給藥的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含按游離堿計(jì)為Img至lOOmg，更優(yōu)選5mg至50mg的量的芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的用于局部給藥的藥物組合物，其中基于組合物總重量，所述藥物組合物包含按游離堿計(jì)為至20%，更優(yōu)選至10%重量的芐達(dá)明或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)的用于局部給藥的藥物組合物，其中所述芐達(dá)明的生理學(xué)上可接受的酸加成鹽用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸獲得，所述無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸選自鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，抗壞血酸，苯甲酸，檸檬酸，富馬酸，乳酸，馬來(lái)酸，甲磺酸，草酸， 對(duì)-甲苯磺酸，苯磺酸，丁二酸，鞣酸和酒石酸。
全文摘要
芐達(dá)明在治療由細(xì)胞因子亞基p40表達(dá)或過(guò)表達(dá)引起的炎性疾病，尤其是克羅恩病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，和牛皮癬中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/416GK102470125SQ201080028333
公開(kāi)日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月8日
發(fā)明者A·古格利爾莫蒂, G·曼加諾, G·比昂迪 申請(qǐng)人:方濟(jì)各安吉利克化學(xué)聯(lián)合股份有限公司