專利名稱：新的氮雜雙環(huán)己烷類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的新化合物、它們的可藥用衍生物、互變異構(gòu)形式、包括R和S異構(gòu)體在內(nèi)的立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、其鹽或溶劑化物。本發(fā)明還涉及用于合成式I的新化合物、它們的可藥用衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、其鹽或溶劑化物的方法。本發(fā)明還提供了包含式I化合物的藥物組合物，以及治療或預(yù)防中樞和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)的一種或多種障礙或微生物感染的方法。
背景技術(shù)：
在現(xiàn)有技術(shù)中，眾所周知氮雜雙環(huán)[3. I. 0]己烷衍生物可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，作為抗微生物劑，具有抗焦慮和止痛活性，作為類香草素受體的配體，以及用于治療丙型肝炎病毒感染。取決于在主體支架“3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷”上選擇的不同類型的取代基，對不同靶的特異性和親和性不同。例如，美國專利US 4435419 (American Cyanamid Company)公開了表現(xiàn)出抗抑郁性質(zhì)的3-氮雜雙環(huán)[3. I. 0]己燒類化合物。美國專利US4131611 (American CyanamidCompany)公開了具有抗焦慮和止痛活性的3-氮雜雙環(huán)[3. 1.0]己烷類化合物。PCT 申請 WO 2002066427 (DOV pharmaceuticals, Inc.)公開了(+)-1_(3，4_ 二氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷。PCT 申請 WO 2003017927 (DOV pharmaceuticals,Inc.)公開了(-)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3. 1.0]己烷。DOV的PCT申請WO2008153937、WO 2007016155 和 WO 2006096810 進(jìn)一步公開了取代的 3-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]己烷類化合物。PCT申請WO 2008057575 (DOV pharmaceuticals, Inc.)公開了芳基雙環(huán)[3. 1.0]己胺類化合物。Glaxo隨后的PCT申請公開了 3_氮雜雙環(huán)[3. I. 0]己烷衍生物W02009027293，WO 2008074716， WO 2007113258， WO 2007113232， WO 2007022935， WO 2007022934，WO 2007022936， WO 2007022933， WO 2007136223， WO 2006133945， WO 2006108701， WO2006108700 和 WO 2005080382。美國專利申請US 2008/0176860公開了氮雜雙環(huán)[3. 1.0]己基_0_苯基-U惡唑烷酮衍生物作為抗微生物劑。WO 05/005398公開了與氮雜雙環(huán)[3. 1.0]己烷組成部分相連的苯基P惡唑烷酮作為抗生素。編號為 03/027083、W0 04/089943,WO 04/03345UW0 05/005399和TO05/005422的PCT出版物公開了氮雜雙環(huán)[3. I. 0]己基-苯基-嗯唑烷酮衍生物作為抗微生物劑。其他參考文獻(xiàn)包括J. Med. Chem. 2005，48，5009公開了氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基-苯基-P惡唑烷酮作為抗細(xì)菌劑，以及J. Med. Chem. 2008，51，6558公開了帶有氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基環(huán)系統(tǒng)的二芳基Iff惡唑烷酮作為抗細(xì)菌劑。與氮雜雙環(huán)己烷支架的環(huán)丙基組成部分相連的苯基P惡唑烷酮已在Biorg. Med. Chem. Lett. 2006，16，1126中討論。PCT專利申請WO 05/082899公開了苯基I惡唑烷酮作為抗細(xì)菌化合物。根據(jù)它們的馬庫什結(jié)構(gòu)，所述發(fā)明涵蓋了通過氮雜雙環(huán)己烷的氮與3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷核心相連的苯基I惡唑烷酮。然而，表示結(jié)構(gòu)A的32號化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-{3-(la，5 a，6a)-6-[N-甲基_N_(5_硝基-呋喃_2_基)氨基]_3_氮雜雙環(huán)-[3. 1.0]己基}苯基)-2-氧-P惡唑燒-5-基]甲基}乙酰胺，被數(shù)據(jù)庫(Thomson Pharma and Scifinder)
錯(cuò)誤地解釋為結(jié)構(gòu)B。
權(quán)利要求
1.式I的化合物，
2.權(quán)利要求I的化合物，其由式Ia表示，
3.權(quán)利要求I的化合物，其由式Ib表示，
4.權(quán)利要求2的由式Ia表示的化合物，其中環(huán)A選自苯基、氟苯基、二氟苯基或嘧啶基。
5.權(quán)利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R1選自芳基、雜芳基、C1J烷基-雜環(huán)基、Ch2 烷基-芳基、Ch2 烷基-雜芳基、-CN、-CORa、-COORa、_C0NRaRb、_C0C0Ra、-SO2Ra和-SO2NRaRb ;其每個(gè)是未取代的，或者在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C ( = NORb) Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N (Ra) (CO) Rb、-N (Ra) (C0)0Rb、N(Ra) (CO) NRaRb、-N (Ra) (CS) Rb、-N(Ra) (CS) ORb、-N(Ra) (CS)NRaRb、-NRa (C = NRa) NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、_SRa、-SO3H' _S0Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb'-P (0) RaRb、-P (0) ORaORb,-P (0) RaORb,-P (0) NRaORb,-P (0) NRaRb^-Cw2 烷基、_C2_12稀基、_C2_12塊基、C3_2(l環(huán)燒基、C3_2(l環(huán)稀基、C6_2(l環(huán)塊基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。
6.權(quán)利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R1選自-C0CH3、-CN、-C0CF3、-CON(CH3) 2、-C00CH3、-COOiPr, -COOtBiu -COOCH2-CH = CH2, -COCH2OH、-C0CH20C00CH2CH3、-COCH2CH2Ph, -C0CH2NHC0CH3、-CH2Ph, -SO2CH3, -SO2CF3, -S
7.權(quán)利要求2的由式Ia表不的化合物,其中R2選自氫或燒基。
8.權(quán)利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R3選自-H、-(CH2) P_0H、- (CH2) p_0Ra、- (CH2)p-NRaR\ -CV12烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和C1J烷基-雜環(huán)基，其中p是O、I、2或3。
9.權(quán)利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R4選自-H、-Ch2烷基、-Ch2烷氧基烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和Ch2烷基-雜環(huán)基。
10.權(quán)利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R5選自氫或鹵素，其中m是0、1或2。
11.權(quán)利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R5選自氫或氟，其中m是I或2。
12.權(quán)利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R6選自-CV12烷基、-(CH2)n-雜芳基、-(CH2) n-雜環(huán)基、-(CH2) nYR\ - (CH2) nNRaC ( = Y) Rb 和-(CH2) nNRaC ( = Y) ORb0
13.權(quán)利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R6選自-CH2F、-CHF2,-(CH2)nNHC0CH3、- (CH2) nNHC00CH3、- (CH2) nNHC00C2H5 或-(CH2) n-三唑基。 權(quán)利要求3的由式Ib表示的化合物，其中環(huán)A選自苯基、吡啶基、苯并噻吩和萘基。
14.權(quán)利要求3的由式Ib表示的化合物，其中環(huán)B選自
15.權(quán)利要求3的由式Ib表示的化合物，其中R1選自-H、C^4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、C1^4烷氧基烷基、C3_7環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C3_7烷基-環(huán)烷基、C1^12烷基-雜環(huán)基、Ch2烷基-芳基、CV12烷基-雜芳基、0Ra、-C00R\ -CONRaRb-CORa和-SO2Ra ;其每個(gè)是未取代的，或者在任何可用位置處被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C ( = NORb) Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N (Ra) (CO) Rb、-N (Ra) (CO)ORb、N (Ra) (CO) NRaRb、-N (Ra) (CS) Rb、-N (Ra) (CS) ORb、-N (Ra) (CS) NRaRb、-NRa (C = NRa) NRaRb、-OH、-0Ra、-0C0Ra、-0C00Ra、-0C0NRaRb、-SH、-SRa、-S03H、_S0Ra、-S02Ra、-S02NRaRb、-P (0) RaRb、_P (0)ORaORb、-P (0) RaORb、-P (0) NRaORb、-P (0) NRaRb、-C1^12 烷基、_C2_12 烯基、_C2_12 炔基、C3_20 環(huán)烷基、C3_20環(huán)稀基、C6_20環(huán)塊基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。
16.權(quán)利要求3的由式Ib表示的化合物，其中R1選自-HXh烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、C1^4 烷氧基烷基、C3_7 環(huán)烷基、C3_7 烷基-環(huán)烷基、-0Ra、-C00R\ -CONRaRb-CORa 和 _S02Ra。
17.權(quán)利要求3的由式Ib表示的化合物，其中R2選自氫、烷基或Cy烷氧基烷基。
18.權(quán)利要求3的由式Ib表示的化合物，其中R3選自氫、-(CH2)p-CH0、- (CH2)P-0H、-(CH2)p-ORa' -(CH2)p-COORa' -(CH2)p-CONRaRb, -(CH2)p-CSNRaRb, -(CH2)p-NRaRb, - (CH2)p-C0NRaNRbR\-(CH2)p-(C = NRa) -NRbRc 和-(CH2)p-NH2,其中 p 是 0、1、2 或 3。
19.權(quán)利要求3的由式Ib表示的化合物，其中1 4選自氫、-010、-011、01^、0)01^、-0)殿aRb、-CSNRaRb、-NRaRb、-CONRaNRbRc、-(C = NRa) -NRbRc 和-NH2。
20.權(quán)利要求3的由式Ib表示的化合物，其中R5選自-H、CV4烷基、CV2鹵代烷基、-NH2、-NRaRb、-OH、-ORa 或鹵素。
21.權(quán)利要求3的由式Ib表示的化合物，其中R6選自-H、Cy烷基、-0H、氧代、鹵素、-ORa、-NH2 和-NRaRb。
22.權(quán)利要求3的由式Ib表示的化合物，其中Q選自-CH2-'O、S、-C( = NRa)-、-N (Ra)-、-(C0)_ 和-CRa (ORb) _。
23.一種化合物，其選自
24.一種化合物，其選自
25.一種化合物，其選自
26.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1、23至25的化合物或其可藥用衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、其鹽或溶劑化物，并任選與一種或多種可藥用載體組合。
27.一種用于在需要的對象中預(yù)防、改善和/或治療微生物感染的方法，所述方法包含給藥治療有效量的權(quán)利要求2、23的化合物或其可藥用衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、其鹽或溶劑化物。
28.一種用于在需要的對象中預(yù)防、改善和/或治療中樞和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)的一種或多種病癥/疾病/障礙的方法，所述方法包含給藥治療有效量的權(quán)利要求3、24、25的化合物或其可藥用衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、其鹽或溶劑化物。
29.權(quán)利要求2、23的化合物或其可藥用衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、其鹽、酯或溶劑化物用于制造在需要的對象中預(yù)防、改善和/或治療微生物感染的藥物的應(yīng)用。
30.權(quán)利要求3、24、25的化合物或其可藥用衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、其鹽、酯或溶劑化物用于制造在需要的對象中預(yù)防、改善和/或治療中樞和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)的一種或多種病癥/疾病/障礙的藥物的應(yīng)用。
31.權(quán)利要求1、2、3、23至25的化合物或其可藥用衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、其鹽或溶劑化物與其他治療藥劑組合的應(yīng)用。
32.權(quán)利要求29、30的應(yīng)用，其中藥物通過口服、腸胃外或局部給藥。
33.本文中所描述和說明的式I的化合物、方法和組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的新化合物、它們的可藥用衍生物、互變異構(gòu)形式、包括R和S異構(gòu)體在內(nèi)的立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、其鹽或溶劑化物。本發(fā)明還涉及式I的新化合物、它們的可藥用衍生物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、前體藥物、代謝物、其鹽或溶劑化物的合成方法。式I
文檔編號A61K31/46GK102803224SQ201080028556
公開日2012年11月28日 申請日期2010年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月26日
發(fā)明者拉杰什·賈殷, 桑賈伊·特雷漢, 加戈塔蘭·達(dá)斯, 格米特·考爾, 桑迪普·坎沃爾, 尼山·辛格, 格米特·考爾·南達(dá), 西塔拉姆·庫馬爾·馬格蒂, 蘇迪爾·庫馬爾·夏爾瑪 申請人:萬能藥生物有限公司