專利名稱：含有高劑量和低劑量藥物的組合的口腔崩解片組合物的制作方法
含有高劑量和低劑量藥物的組合的口腔崩解片組合物相關(guān)申請的交叉引用本申請要求均于2009年5月1日提交的美國臨時申請第61/174，780號和第 61/174，788號的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
用阿片樣止痛藥諸如氫可酮可有效地治療中等至嚴重的疼痛。然而因為很多阿片樣物質(zhì)是成癮性的，通過阿片樣物質(zhì)與非阿片樣止痛藥諸如對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬等等的結(jié)合，從而以較低劑量的阿片樣止痛藥給予有效的疼痛治療，可減輕濫用的危險。 用藥物組合也有效地治療了其它醫(yī)學(xué)疾患，諸如糖尿病(高血糖癥)、心血管疾病和精神分裂癥。然而，施用多種劑型的需求可導(dǎo)致諸如患者順應(yīng)性問題或劑量施用錯誤的問題。預(yù)防此類問題的一個方法是將多個藥物結(jié)合到單一劑型中以最小化施用的不同劑型的數(shù)量，并確保以正確的相關(guān)劑量施用藥物的組合。例如，Vieodin 是含有5mg氫可酮酒石酸氫鹽和500mg對乙酰氨基酚的意圖用于治療嚴重疼痛的速釋(IR)片劑。然而，以所需的1 100重量比重現(xiàn)性地制備氫可酮和對乙酰氨基酚的均勻的摻和物是非常困難的 (例如，具有RSD為6%或更小的含量均勻度，如全球管理機構(gòu)所要求的)。因此，存在對將高劑量藥物和低劑量藥物均勻地且重現(xiàn)性地結(jié)合到單一劑型中的方法的需求。兩種使用最廣泛的口服劑型的類型是片劑和膠囊。然而，這樣的劑型有幾種缺點。 例如，據(jù)估計50%的人群有吞咽片劑的問題(參見kager，Journal of Pharmacol, and Wiarm.迎，第375-382頁，1998)。吞咽片劑或膠囊對于老年人或?qū)τ趦和翘貏e困難的，或用藥治療不能或不愿意吞咽片劑或膠囊的患者是特別困難的。而且，常規(guī)片劑或膠囊通常必須用水施用，其不總是可能的或方便的。這導(dǎo)致治療弱或甚至對治療是非順應(yīng)性的，因此對治療的效力具有負面影響。已引入口腔崩解片(ODT)劑型來解決此類問題，因為ODT在口腔中迅速地溶解或崩解，且得到的藥物的漿體或懸浮液更容易被患者吞咽。這樣的劑型也是更加方便的，因為其不需要用水施用。因為ODT劑型在患者的口腔中崩解，所以崩解的ODT必須是可口的。例如，如果ODT 中的藥物的一種或多種是苦味的，包括含藥物的粒子的ODT必須是掩味的，例如，通過用聚合物膜涂布含藥物的粒子以阻止藥物在口腔中釋放。然而，掩味的主要缺點是藥物從有效掩味的微粒中溶解較慢。藥物越苦，需要的掩味涂層越厚，因此藥物從掩味的含藥物的粒子中釋放得越慢。因此有效掩味含藥物的粒子的這個過程產(chǎn)生基本上較慢的藥物釋放，伴隨著較慢的藥物在胃腸道中的全身吸收。在一些情況下，較慢的藥物釋放是ODT劑型的一個具體問題，該ODT劑型被期望與藥物的參考目錄速釋(IR)劑型生物等效，例如與基于常規(guī)片劑或泡騰片劑的頂劑型生物等效，所述基于常規(guī)片劑或泡騰片劑的頂劑型具有小于一小時的Tmax且迅速起效。對于這樣的生物等效的速釋ODT產(chǎn)品，重要的是掩味層基本上不應(yīng)該降低藥物的釋放速率。對于含有兩種或更多種藥物(例如，高劑量/低劑量藥物制劑)的組合的ODT組合物，此問題是特別尖銳的，因為組合ODT的不同藥物組分根據(jù)藥物的苦味的程度可能需要不同水平的掩味(即，低苦味水平的藥物可能需要少許掩味或不需要掩味，而非常苦的藥物可能需要大量的掩味層)。加上另外的復(fù)雜性，與較易溶解的藥物相比，掩味層更加降低了溶解性差的藥物的釋放速率。在一些情況下，包括掩味的低劑量藥物粒子與持續(xù)釋放涂布的高劑量藥物粒子組合的ODT組合物可能是更加期望的。此外，ODT在與口腔中的唾液接觸時必須迅速地崩解同時還提供在包裝、存儲、運輸、分配和最終使用的過程中足以經(jīng)受住磨損的足夠的片劑硬度和強度，且還提供可接受的感官性質(zhì)(例如，如上述的為可口的，并顯示平滑的(非砂樣的)口感)，和可接受的藥代動力學(xué)性質(zhì)(即，迅速起效，Cmax，AUC性質(zhì)與參考目錄藥物相似)。達到所有這些性質(zhì)通常是相當(dāng)困難的，因為對于更易溶解的和/或更苦的藥物的充分的掩味可能需要較厚的掩味層，使獲得需要的迅速的藥物釋放變得困難。因此，包括至少一種高劑量和一種低劑量藥物的臨床有效的藥物組合物特別是 ODT形式的藥物組合物的制備是相當(dāng)困難的并需要平衡很多不同的且通常是競爭性的要求。發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括許多緩釋涂布的含高劑量/低劑量藥物的微粒的藥物組合物，其中含藥物的微粒包括(a)包括高劑量藥物的核；(b)置于核上的第一涂層，包括低劑量藥物；和(c)置于核上的第二涂層，緩釋涂層(例如，實現(xiàn)掩味和/或延長/持續(xù)釋放性質(zhì)的掩味涂層或持續(xù)釋放涂層)，包括水不溶性聚合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括許多掩味的含非阿片樣止痛藥/阿片樣止痛藥的微粒的藥物組合物，其中含藥物的微粒包括(a)包括高劑量藥物諸如非阿片樣止痛藥的核；(b)置于含高劑量藥物的核上的包括低劑量藥物諸如阿片樣止痛藥的層；和(c)置于高劑量藥物核以及含高劑量/低劑量藥物的核上的至少一種緩釋涂層 (例如，掩味或持續(xù)釋放涂層)，其中所述至少一種掩味或持續(xù)釋放涂層包括水不溶性聚合物，或水不溶性聚合物與水溶性聚合物、腸溶性聚合物或胃溶性成孔劑中的一種或多種的組合。在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括許多含高劑量/低劑量藥物的微粒與含高劑量藥物的微粒的組合的藥物組合物，其中含藥物的微粒包括(a)包括高劑量藥物的核；(b)置于含高劑量藥物的核上的任選的密封劑涂層；(c)置于含高劑量藥物的核上的持續(xù)釋放涂層；(d)置于持續(xù)釋放涂層上的低劑量藥物層；(e)置于低劑量藥物層上的密封劑涂層；和(f)置于密封劑涂層上的掩味層；其中持續(xù)釋放涂層包括任選地與水溶性聚合物或腸溶性聚合物中的一種或多種組合的水不溶性聚合物；從而給予含高劑量藥物的微粒掩味和/或持續(xù)釋放的性質(zhì)；且置于含低劑量藥物的微粒上的掩味層包括任選地與胃溶性聚合物或胃溶性成孔劑組合的水不溶性聚合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括許多緩釋涂布的含高劑量/低劑量藥物的微粒的藥物組合物，其中含藥物的微粒包括(a)包括高劑量藥物的核；(b)置于含高劑量藥物的核上的任選的密封劑涂層；(c)置于密封劑涂層上的掩味涂層；(d)置于掩味涂層上的低劑量藥物層；(e)置于低劑量藥物層上的密封劑涂層；和(f)置于密封劑涂層上的食用香料層。在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括本發(fā)明的藥物組合物中的一種、快速分散微粒劑和任選的包括用緩釋涂層涂布的含高劑量藥物的核的第二組含高劑量藥物的粒子的組合的ODT劑型。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于制備本文公開的藥物組合物的方法，包括(1)制備包括高劑量藥物的核；(2)用低劑量藥物層涂布步驟(1)的含高劑量藥物的核，從而形成含高劑量/低劑量藥物的微粒；和(3)用包括水不溶性聚合物的涂層涂布步驟(1)的含高劑量藥物的核和/或步驟 (2)的含高劑量/低劑量藥物的微粒，從而形成掩味和持續(xù)釋放的含高劑量/低劑量藥物的微粒。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于制備如本文公開的ODT藥物組合物的方法，還包括(1)制備包括具有不超過30 μ m的平均粒度的糖醇、糖或其混合物和超級崩解劑的快速分散微粒劑；(2)制備包括含高劑量/低劑量藥物的微粒與含高劑量藥物的微粒和快速分散微粒劑的摻合物(3)將摻合物壓制成口腔崩解片。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療遭受疾病或疾患的患者的方法，包括將治療有效量的本發(fā)明的含高劑量藥物和低劑量藥物的組合物施用于需要其的患者。附圖簡述

圖1說明了緩釋涂布的包括含高劑量藥物的核的微粒以及掩味的含低劑量/高劑量藥物的微粒的一個實施方案的示意圖。圖2說明了在先導(dǎo)1 (藥代動力學(xué))研究中觀察到的氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚片劑的對乙酰氨基酚的血漿濃度-時間曲線。圖3說明了在先導(dǎo)1 (藥代動力學(xué))研究中觀察到的氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚片劑的氫可酮酒石酸氫鹽的血漿濃度-時間曲線。圖4說明了在先導(dǎo)1 (藥代動力學(xué))研究中觀察到的對乙酰氨基酚ODT對比 Panadol 的對乙酰氨基酚的血漿濃度_時間曲線。發(fā)明詳述本文引用的所有文件為所有目的通過引用全部并入。任何文件的引證不被解釋為
10承認這是關(guān)于本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。本發(fā)明涉及包括如本文所述的許多緩釋涂布的含高劑量/低劑量藥物的微粒的藥物組合物。本發(fā)明的組合物提供了滿足以下具體要求中的一個或多個的組合的含高劑量 /低劑量藥物的口服劑型 掩味和/或持續(xù)釋放涂布的微粒，其中低劑量藥物層壓在具有滿足美國藥典要求的混合均勻性的含高劑量藥物的微粒上； 有效掩味微粒，不考慮高劑量和低劑量藥物的溶解性和苦味的不同； 在一些實施方案中還包括快速分散顆粒以便提供ODT劑型，該ODT劑型在與口腔中的唾液接觸時迅速地崩解，并形成平滑的、容易吞咽的含掩味藥物粒子的懸浮液； 具有平均粒徑不超過約400 μ m的藥物粒子以提供沒有余味的平滑口感(即，無砂樣的或無粉樣口感的少許或極微的藥物釋放)直到被吞咽； 提供當(dāng)?shù)竭_胃中時從掩味的速釋藥物粒子中劑量的迅速的、基本上完全的釋放，從而加強了與相應(yīng)的速釋參考目錄藥物產(chǎn)品生物等效的可能性或提供了適合于每日一次或每日兩次給藥方案的高劑量藥物的目標釋放特征；和 提供了展示適合于在HDPE瓶中包裝、和/或大批地或作為包裝片劑運輸以用于商業(yè)分配和最終使用的可接受的片劑硬度和脆性的增強的片劑制劑。如本文所用的術(shù)語“藥物”、“活性劑”或“活性藥物成分”包括藥學(xué)上可接受的或治療有效的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體及立體異構(gòu)體的混合物、溶劑化物(包括水合物)、多晶型物，和/或酯。當(dāng)本發(fā)明的各種實施方案的描述中提及藥物時，除非另外陳述，否則該提及包括基底藥物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體及立體異構(gòu)體的混合物、溶劑化物(包括水合物)、多晶型物，和/或酯。如本文所用的術(shù)語“層”或“涂層”是同義的。例如，術(shù)語密封劑層、藥物層等等與密封劑涂層、藥物涂層等等是同義的。術(shù)語“口腔崩解片”或“0DT”指施用后在患者口腔中迅速崩解而無需咀嚼的片劑。 崩解速率可以變化，但是比施用后意圖被立即吞咽的常規(guī)固體劑型(例如，片劑或膠囊)或咀嚼固體劑型的崩解速率快。本發(fā)明的口服崩解組合物可含有膨脹、溶解ODT組合物或另外促進ODT組合物的崩解或溶解的藥學(xué)上可接受的成分。這樣的成分可包括進入胃時可釋放藥物的藥物崩解劑諸如交聯(lián)聚維酮，水溶性糖醇諸如甘露醇，糖諸如乳糖，或其混合物， 水溶性粘合劑諸如聚維酮，可熔固體(例如，疏水蠟諸如聚乙二醇、甘油山崳酸酯、硬脂酸、 氫化蓖麻油，等等)。本發(fā)明的口腔崩解組合物可以是片劑、小片、膠囊或單劑量囊劑、或用于重新構(gòu)建的干粉形式。本文所用的術(shù)語“約”指數(shù)值量，包括“精確地”。例如“約60秒”包括精確的60 秒，以及接近60秒的值(例如，50秒、55秒、59秒、61秒、65秒、70秒，等等)。除非另外聲明，否則本文描述的各種涂層或?qū)拥牧?“涂層重量”)表示為相對于在涂布前粒子或珠的初始重量的，由干涂層提供的粒子或珠的百分比重量增加。因此，10% 涂層重量指增加粒子重量10%的干涂層。如本文所用的，術(shù)語“速釋”或頂指劑型施用后在約2小時內(nèi)更具體地在約1小時內(nèi)大于或等于藥物的約50 %，或大于約75 %，或大于約90 %，或大于約95 %的釋放。術(shù)語“基本上崩解”指ODT組合物的崩解總計至少約50%，至少約60%，至少約70 %，至少約80 %，至少約90 %，或約100 %崩解的崩解水平。如本文所用的，術(shù)語“緩釋(modified-release)”涂層包括相對于缺乏這樣的涂層的釋放藥物相對快的制劑(即，“速釋”組合物)，延遲藥物的釋放、持續(xù)藥物的釋放、拖延藥物的釋放、阻止藥物的釋放和/或另外地延長藥物的釋放的涂層。術(shù)語“控釋 (controlled-release)”包括“持續(xù)釋放”、“延長釋放”、“延遲釋放”和“定時脈沖釋放”。術(shù)語“滯后時間”涂層指“控釋”涂層的特定類型，其中施用后滯后時間涂層延遲藥物的釋放。 術(shù)語“控釋”還與“緩釋”可互換地使用。術(shù)語“控釋粒子”指顯示一種或多種如本文所述的控釋性質(zhì)的粒子。術(shù)語“控釋粒子”還指用一種或多種如本文所述的控釋涂層涂布的含藥物的粒子。關(guān)于頂粒子的掩味層(當(dāng)存在時)的術(shù)語“基本掩蔽味道”指在患者口腔中掩味層基本阻止苦味藥物的釋放的能力?！盎狙诒巍彼幬锏奈兜赖难谖秾油ǔＴ诨颊呖谇恢嗅尫判∮诩s10 %的藥物，在其它實施方案中，小于約5 %，小于約1 %，小于約0.5%，小于約 0. 1%,小于約0. 05%，小于約0. 03%，小于約0. 01%的藥物。本發(fā)明的組合物的掩味層的掩味性質(zhì)可以在體內(nèi)(例如，利用本領(lǐng)域已知的常規(guī)感官性能測試方法)或體外(例如，利用如本文所述的溶解測試)測量。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，與“基本掩蔽”藥物的味道的掩味層相關(guān)的藥物釋放的量不限于本文明確公開的范圍，且可根據(jù)其它因素變化，諸如感覺的藥物的苦味和組合物中其它增香劑的存在。如本文所述，關(guān)于層的術(shù)語“基本延緩了釋放”指層提供緩釋性質(zhì)的能力，S卩，相對于缺乏這樣的涂層的釋放藥物相對快的制劑(即，“速釋”組合物)，延遲藥物的釋放、持續(xù)藥物的釋放、延長藥物的釋放、阻止藥物的釋放和/或另外地拖延藥物的釋放。如本文所述，術(shù)語“持續(xù)釋放”(SR)指藥物從含藥物的核粒子中緩慢釋放藥物而沒有可察覺的滯后時間的性質(zhì)。術(shù)語“持續(xù)釋放涂層”或“SR涂層”指顯示持續(xù)釋放性質(zhì)的涂層。術(shù)語“持續(xù)釋放粒子”指顯示持續(xù)釋放性質(zhì)的含藥物的粒子。在一個實施方案中，持續(xù)釋放涂層包括水不溶性聚合物和任選的水溶性聚合物。SR涂層可任選地含有不干擾涂層的 “持續(xù)釋放”性質(zhì)的增塑劑或其它成分。如本文所述，術(shù)語“定時脈沖釋放”(TPR)指在預(yù)定的滯后時間之后的藥物的緩釋性質(zhì)。術(shù)語“定時脈沖釋放涂層”或“!PR涂層”指顯示定時脈沖釋放性質(zhì)的涂層。術(shù)語“定時脈沖釋放粒子”指顯示定時脈沖釋放性質(zhì)的含藥物的粒子。在一些實施方案中，通過用例如至少一種水不溶性聚合物和至少一種腸溶性聚合物的組合(例如乙基纖維素和鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素的組合)涂布粒子達到了從至少約2小時至約10小時的滯后時間。TPR 涂層可任選地含有不干擾涂層的“定時脈沖釋放”性質(zhì)的增塑劑或其它成分。術(shù)語“緩釋涂布的含藥物的微粒”通常指用一種或多種官能化的聚合物涂布以達到有效的掩味和/或延長/持續(xù)釋放性質(zhì)的含藥物的微粒(例如，晶體、顆粒、通過控制滾圓產(chǎn)生的丸，或藥物層壓的粒子/珠)。關(guān)于含高劑量/低劑量藥物的微粒，該術(shù)語指如本文所述的緩釋涂布的含高劑量/低劑量藥物的微粒。術(shù)語“血漿濃度-時間曲線”、"Cmax”、“AUC”、“Tmax”和“消除半衰期”具有其通常公認的意義，如FDA Guidance to hdustry :Bioequivalence (FDA工業(yè)指導(dǎo)生物等效)中所定義的。除非另外表明，否則所有百分數(shù)和比是以基于全部組合物的重量計算的。
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術(shù)語“置于...上”指第二材料置于第一材料之上，其中第二材料可以與或可以不與第一材料直接物理接觸。因此可能但非必須在第一和第二材料之間放置中間材料。在治療通過施用兩種或更多種藥物有利地治療的疾病或疾患中組合藥物治療日益有用。例如，疼痛治療得益于低劑量的阿片樣止痛藥與相對高劑量的非阿片樣止痛藥 (例如，NSAID)組合的施用，其有效地治療中等至嚴重疼痛，但降低了施用的可能成癮的阿片樣藥物的量。對于其它適應(yīng)癥(例如糖尿病)，與任一藥物單獨施用相比，藥物的組合可協(xié)同相互作用以提供更大的臨床益處。然而，對施用各自含有單一藥物的多種劑型的需求可導(dǎo)致諸如降低的患者順應(yīng)性、施用每種藥物的適當(dāng)劑量的錯誤等等的問題。因此在這種情況下制備組合兩種(或更多種)藥物的單一劑型，從而允許施用單一劑型而不是兩種 (或更多種)劑型是有利的。然而，當(dāng)藥物中的一種與一種或多種其它藥物相比以相對高的濃度存在時，制備這樣的組合藥物制劑可能是困難的；作為一個實際問題，獲得高劑量藥物和低劑量藥物的均勻的混合物以致高劑量藥物和低劑量藥物均以其各自的正確劑量重現(xiàn)性地提供是困難的。本發(fā)明涉及包括許多掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒的藥物組合物，它們各自含有高劑量藥物(或多種藥物)和低劑量藥物(或多種藥物)。掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒的核包括高劑量藥物，并在置于含高劑量藥物的核之上的低劑量藥物層中提供了低劑量藥物。合適的核組合物包括高劑量藥物自身的粒子(例如，通過高劑量藥物從溶液中的重結(jié)晶或沉淀，或通過研磨和篩分高劑量藥物等等來形成，以致獲得期望的粒度和粒度分布的含高劑量藥物的粒子)。可選擇地，核可包括含高劑量藥物的粒子與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑(例如，乳糖、甘露醇、微晶纖維素等等)和任選的粘合劑的組合，通過濕法制粒或干法制粒制備的顆粒。在又一個實施方案中，核可包括擠出的和滾圓的包括高劑量藥物(例如，與本文所述的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合)的粒子，或在來自Vector Corporation的Granurex VEC-35或VEC-40中通過控制滾圓產(chǎn)生高劑量藥丸，且這些丸劑用提供適合于每日一次或每日兩次給藥方案的目標藥物釋放特征的聚合物或聚合物摻合物涂布。在又一些其它的實施方案中，核包括藥物層壓的珠-即，用高劑量藥物和任選的粘合劑層壓的惰性核(例如，糖球、微晶纖維素、甘露醇-微晶纖維素、二氧化硅，等等)。在另一些實施方案中，核可包括壓制成具有約2-5mm范圍內(nèi)粒徑的“小片”的高劑量藥物與藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合。在一個特定的實施方案中，核包括高劑量藥物的粒子。在很多實施方案中，核具有小于約500 μ m,或小于約400 μ m,或小于約300 μ m,或小于約200 μ m 的平均粒度。在疾病狀態(tài)或疾患包括，例如，心血管疾病、糖尿病、中等至嚴重疼痛、胃腸道病癥，等等的治療中有效的任何藥學(xué)上可接受的高劑量/低劑量藥物組合可根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案選擇以產(chǎn)生展示期望的體外/體內(nèi)藥物釋放特征的包括一組或多組緩釋涂布的含高劑量/低劑量藥物的微粒的藥物組合物。與高劑量藥物和/或組合物的其它組分相容的任何藥學(xué)上可接受的聚合粘合劑可用于制備含高劑量藥物的核(例如，用于形成顆粒的粘合劑，用于形成藥物層壓的珠的粘合劑，等等)。合適的聚合粘合劑包括例如選自由羥丙基纖維素、聚維酮、甲基纖維素、 羥丙基甲基纖維素、羧基烷基纖維素、聚氧化乙烯、多糖、阿拉伯膠、海藻酸、瓊脂、角叉菜膠鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、液狀葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、果膠、PEG、聚維酮、預(yù)糊化淀粉，等等組成的組的聚合物。含高劑量藥物的核可直接用低劑量藥物層涂布，或可首先用密封劑層涂布。合適的密封劑層包括親水的水溶性聚合物。合適的親水的聚合物的非限制性實施例包括親水的羥丙基纖維素(例如，Klueel LF)、羥丙基甲基纖維素或羥丙甲纖維素(例如，Opadry Clear或Wiarmacoat 603)、乙烯吡咯烷酮-乙烯基醋酸酯共聚物(例如，來自BASF的 Kollidon VA 64)，和乙基纖維素，例如低粘度乙基纖維素。在很多實施方案中，特別是當(dāng)含高劑量藥物的核是高劑量藥物的粒子時，本發(fā)明的組合物不需要直接涂布在核上的密封劑層。密封劑可以約至約10%的涂布重量應(yīng)用，例如約1%、約2%、約3%、約4%、 約5 %、約6 %、約7 %、約8 %、約9 %或約10 %，包括其間的所有范圍及子范圍。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物意圖施用時在患者的口腔中崩解(例如，如本文所述的ODT劑型)。在這樣的實施方案中，當(dāng)高劑量藥物和/或低劑量藥物具有不愉快的感官性質(zhì)時(例如，是苦味的)，例如通過用掩味層涂布含高劑量藥物的核和/或含低劑量藥物的層，掩味含高劑量藥物的核和/或含低劑量藥物的層以阻止患者品嘗高劑量和 /或低劑量藥物。例如，本發(fā)明的組合物可包括置于含高劑量藥物的核和含低劑量藥物的層之間的如本文所述的單一掩味層，置于含低劑量藥物的層之上的如本文所述的單一掩味層，或分別置于含高劑量藥物的核和含低劑量藥物的層之間和含低劑量藥物的層之上的兩個掩味層。掩味層可直接涂布在含高劑量藥物的核和/或含低劑量藥物的層上，或含高劑量藥物的核和/或含低劑量藥物的層可以首先用例如密封劑層(例如，如本文所述)涂布以最小化或阻止靜電荷(static charging)和/或粒子磨損，然后涂布掩味聚合物涂層。當(dāng)本發(fā)明的組合物包括兩種或更多種掩味層時，掩味層可獨立地選自本文描述的任何掩味層組合物。合適的掩味層可包括水不溶性聚合物或水不溶性聚合物和胃溶性成孔劑的組合 (例如，胃溶性的且藥學(xué)上接受的有機材料、無機材料或聚合材料)?？赏ㄟ^任何合適的方法將掩味層涂布到含高劑量藥物的核和/或含低劑量藥物的層上，所述方法例如流化床涂布或凝聚。例如掩味聚合物涂層可置于核中以提供從約3% 至約50%的重量增加(涂布和干燥后)，包括約3%、約5%、約7%、約10%、約12%、約 15%、約 17%、約 20%、約 22%、約 25%、約 27%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%，或約 50%，包括其間的所有范圍及子范圍。合適的水不溶性聚合物的非限制性實例包括乙基纖維素、醋酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚醋酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如， Eudragit RL, RS，和NE30D，等等)，及其混合物。在一個實施方案中，水不溶性聚合物包括乙基纖維素。在另一個實施方案中，水不溶性聚合物包括在80/20甲苯/乙醇的5%溶液中具有IOcps (例如，Ethocel標準10優(yōu)等品)或約IOOcps (Ethocel標準100優(yōu)等品)的平均粘度的乙基纖維素，所述粘度在25°C下用WDbelohde粘度計測量。如本文所述，在一些實施方案中，掩味層獨立地包括水不溶性聚合物(如本文所述)和胃溶性成孔劑的組合。成孔劑包括聚合的和非聚合的藥學(xué)上可接受的胃溶性材料。 非聚合的胃溶性成孔劑的非限制性實例包括藥學(xué)上可接受的無機材料諸如碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、氫氧化鐵、磷酸鐵、氫氧化鎂、磷酸鎂，等等；藥學(xué)上可接受的非聚合的有機材料諸如糖二酸鈣(calcium saccharide)、琥珀酸鈣、酒石酸鈣、檸檬酸鎂、醋酸鐵，等等；藥學(xué)上可接受的胃溶性聚合物包括maltrin、以Eudragit (類型ElOO或ΕΡ0)為商標名稱的可獲得的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯縮醛二乙氨基醋酸酯例如，獲自東京(日本) Sankyo Company Limited的AEA 等等；及其混合物。在一個實施方案中，胃溶性聚合物是基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的三元共聚物。在另一個實施方案中，三元共聚物具有150，000的平均分子量且單體的比是甲基丙烯酸甲酯、 甲基丙烯酸N，N-二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸丁酯為1 2 1，及其混合物。水不溶性聚合物與胃溶性成孔劑的比的范圍是從約95/5到約50/50，包括約 90/10、約 85/15、約 80/20、約 75/25、約 70/30、約 65/35、約 60/40，或約 55/45。包括水不溶性聚合物和胃溶性成孔劑的掩味層的涂層重量范圍是從約5%到約 30 %，或約 5 % -25 %、約 5 % -20 %、約 5 % -15 %、約 5 % -10 %、約 10 % -30 %、約 10% -25%、約 10% -20%、約 10% -15%、約 15% -30%、約 50% -25%、約 15% -20%、約 20% -30%、約 20% -25%，或約 25% -30%。水不溶性聚合物與胃溶性聚合物的比的范圍是從約9/1到約1/1，包括約6/3至約2/1的范圍。在另外的實施方案中，水不溶性聚合物與胃溶性聚合物的比是約95/5、約 90/10、約 85/15、約 80/20、約 75/25、約 70/30、約 65/35、約 60/40、約 55/45，或約 50/50，包括其間的所有值、范圍，及子范圍。在一些實施方案中，包括水不溶性聚合物和胃溶性聚合物的組合的掩味層具有按重量計約10%至約40%的涂層重量，包括從約12%至約30%，約15%至約25%，及從約 20%至約30%的范圍。在另外的實施方案中，包括水不溶性聚合物和胃溶性聚合物的組合的掩味層的涂層重量是約10%、約12. 5%、約13%、約15%、約17%、約18%、約20%、約 22%、約、約25%、約27%、約30%、約35%，或約40%，包括其間的所有范圍及子范圍。在各種實施方案中，期望在含高劑量藥物的核上提供延長釋放涂層，以便延緩高劑量藥物的釋放。置于含高劑量藥物的核上的延長釋放涂層可包括水不溶性聚合物，從而提供持續(xù)釋放(SR)涂層；水不溶性聚合物與腸溶性聚合物或水溶性聚合物的組合，從而提供定時脈沖釋放(TPR)涂層。在又一些另外的實施方案中，延長釋放涂層包括置于含高劑量藥物的粒子上的腸溶性聚合物，從而提供延遲釋放(DR)涂層。在一些實施方案中，延長釋放涂層提供合適的性質(zhì)(例如，延長的釋放特性、機械性質(zhì)和涂層性質(zhì))而無需增塑劑。例如，無增塑劑的乙基纖維素通過相分離的溶劑凝聚用于涂布含藥物的核來掩味，且或可例如由合適的溶劑應(yīng)用以提供持續(xù)釋放性質(zhì)。同樣，可應(yīng)用包括聚醋酸乙烯酯(PVA)、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯的中性和陽離子共聚物(例如，NE30D 和ΕΡ0)、蠟等等而無增塑劑的涂層。合適的腸溶性聚合物的非限制性實例包括醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、pH-敏感的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如，Eudragit L，S和FS聚合物)、蟲膠，及其混合物。 在一些實施方案中，可使用非聚合腸溶性材料諸如非聚合蠟和脂肪酸組合物代替腸溶性聚合物，條件是其具有與腸溶性聚合物相關(guān)的PH敏感的溶解度。這些腸溶性聚合物可用作溶
15劑混合物中或水分散體中的溶液?？梢允褂玫囊恍┥虡I(yè)可獲得的材料是由Rohm Wiarma制造的以商標Eudragit (L100, S100，L30D)銷售的甲基丙烯酸共聚物，來自festmanChemical Co.的醋酞纖維素(醋酸鄰苯二甲酸纖維素)，來自FMC Corp.的Aquateric (醋酸鄰苯二甲酸纖維素水分散體)和來自Siin Etsu K. K的Moat (醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素水分散體)。包括水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的組合的延長釋放涂層的涂層重量的范圍是從約10 %到60 %，更具體地從約30 %至60 %，包括約15 %、約20 %、約25 %、約30 %、約 35 %、約40 %、約45 %、約50 %，或約55 %，包括其間的所有范圍及子范圍。水不溶性聚合物與腸溶性聚合物的比可以從約10 1變化至1 2，更具體地從約2 1至1 1，包括約 9 1、約 8 1、約 7 1、約 6 1、約 5 1、約 4 1、約 3 1、約 2 1，或約 1 1。在另外的實施方案中，延長釋放層包括水不溶性聚合物(如本文所述)結(jié)合水溶性聚合物的組合。合適的水溶性聚合物的非限制性實例包括聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚維酮K-25)、聚乙二醇(例如，PEG 400)、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。水不溶性聚合物與水溶性聚合物的比的范圍是從約95/5到約50/50，包括約 95/5、約 90/10、約 85/15、約 80/20、約 75/25、約 70/30、約 65/35、約 60/40、約 55/45，或約 50/50的比，包括其間的所有范圍及子范圍。在另外的實施方案中，包括水不溶性聚合物與水溶性聚合物的組合的掩味層按重量計以約3%34 5^34 7^34 10%、約12%、約15%、 約 17%、約 20%、約 22%、約 25%、約 27%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%，和約 50%的涂層重量置于含高劑量藥物的核之上，包括其間的所有值、范圍，及子范圍。在一些另外的實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物涉及包括緩釋涂布的含至少一種治療劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或酯的高劑量藥物核；水不溶性聚合物(例如，乙基纖維素)，置于第一涂層之上的第二任選的涂層，包括腸溶性聚合物和任選的水不溶性聚合物(例如，以從約9 1至約5 5的比的乙基纖維素和鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素)。緩釋或掩味層可以是未增塑的或增塑的。例如，含藥物的粒子可用乙基纖維素通過相分離的溶劑凝聚掩味而無需增塑劑，或用乙基纖維素利用流化床涂布機從合適的藥學(xué)上可接受的溶劑中溶劑凝聚掩味。在流化床涂布機中包括多種聚合物諸如Eudragit NE30D 或多種疏水性蠟的緩釋涂層通常不需要增塑劑。當(dāng)使用增塑劑是期望的或方便的時，合適的增塑劑的非限制性實例包括甘油及其酯(例如，乙?；瘑胃视王セ蛞阴；视王ィㄉ虡I(yè)可獲得的Myvacet 9-4 、單硬脂酸甘油酯、三醋酸甘油酯、三丁酸甘油酯、鄰苯二甲酸酯(例如，鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯，等等)、乙酰檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰三丁酯、檸檬酸三乙酯、甘油三丁酸酯；癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、己二酸二丁酯、壬二酸二丁酯、苯甲酸二丁酯、氯丁醇、聚乙二醇、植物油、富馬酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、草酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丁酸二丁酯、十六醇酯、丙二酸酯(例如，丙二酸二乙酯等等)、蓖麻油、聚山梨糖醇酯、N-丁基苯磺酰胺、N-甲基吡咯烷酮，及其混合物。在一些實施方案中，使用非鄰苯二甲酸酯增塑劑是期望的。在本發(fā)明的多種實施方案中，在掩味層中增塑劑的量相對于水不溶性聚合物的量的范圍是按重量計從約3%到約30%。在又一個實施方案中，增塑劑的量的范圍是按水不溶性聚合物的重量計的10%到約25%。在又一些另外的實施方案中，相對于水不溶性聚合物的重量的增塑劑的量是約 3%、約 5%、約 7%、約 10%、約 12%、約 15%、約 17%、約 20%、約 22%、約 25%、 約27%和約30%，包括其間的所有范圍及子范圍。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將知曉基于涂層系統(tǒng)的一種或多種聚合物及性質(zhì)(例如，基于水或溶劑的，基于溶液或分散體的，及全部固體)來選擇增塑劑的類型。在一個特定的實施方案中，增塑劑是蓖麻油。在一些實施方案中，掩味層還可包括抗粘劑以降低掩味粒子的聚集。合適的抗粘劑包括滑石和/或硬脂酸鎂。在一個實施方案中，掩味聚合物涂層包括增塑的水不溶性聚合物，諸如乙基纖維素(EC- ο)，涂層重量為按重量計約5-50%。在一些實施方案中，緩釋(持續(xù)釋放和/或掩味)含高劑量藥物的核用密封劑層涂布，例如以最小化掩味核的磨損或附聚，或可選擇地以阻止核中的高劑量藥物和例如低劑量藥物層中的低劑量藥物之間的接觸。密封劑層的組成和涂層重量如本文所述。低劑量藥物層直接置于含高劑量藥物的核上，或密封劑涂布的核上，和/或掩味核上?？赏ㄟ^任何合適的方法將低劑量藥物涂布到含高劑量藥物的核上，例如，利用低劑量藥物任選地與如本文所述的聚合粘合劑組合的溶液(在藥學(xué)上可接受的溶劑中)的衣鍋包衣或流化床涂布。例如，低劑量藥物涂層溶液可包括合適的溶劑(例如水、藥學(xué)上可接受的有機溶劑諸如丙酮或醇，或含水有機溶劑)，低劑量藥物和任選的粘合劑(例如，羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮，等等)溶解于所述溶劑中。然后，如果需要，可用另外的密封劑層(如本文所述)和/或掩味層(同樣如本文所述)涂布得到的含高劑量藥物/低劑量藥物的微粒。因此，在一些實施方案中，最終的含高劑量藥物/低劑量藥物的微粒包括用任選的密封劑涂層、掩味層(例如，包括水不溶性聚合物，或水不溶性聚合物與水溶性或胃溶性聚合物的組合)、低劑量藥物層、第二任選的密封劑層，和第二掩味層(例如，包括水不溶性聚合物，或水不溶性聚合物與水溶性或胃溶性聚合物的組合)涂布的含高劑量藥物的核(如本文所述)。含高劑量藥物/低劑量藥物的微粒任選地可包括一個或多個密封劑層，其中密封劑層可具有相同組成或不同的組成，并可以相同的涂層重量或不同的涂層重量涂布。相似地，如果含高劑量藥物/低劑量藥物的微粒包括兩個掩味層，該兩個掩味層可具有相同組成或不同組成和/或相同的涂層重量或不同的涂層重量。例如，內(nèi)部掩味層可包括水不溶性聚合物，且外部掩味層可包括水不溶性聚合物與水溶性聚合物和/或胃溶性聚合物的組
口 寸寸O在另外的實施方案中，食用香料涂層(其可包括如本文所述的增甜劑和/或增香劑)可置于含低劑量藥物的層之上(例如，替代掩味層)，以致含高劑量藥物/低劑量藥物的微粒包括例如用任選的密封劑涂層、掩味層(例如，包括水不溶性聚合物，或水不溶性聚合物與水溶性或胃溶性聚合物的組合)、低劑量藥物層、第二任選的密封劑層，和食用香料涂層涂布的含高劑量藥物的核(如本文所述)。食用香料涂層包括食用香料和粘合劑的組合。合適的粘合劑包括本文所述的那些。食用香料包括水溶性增甜劑諸如三氯半乳蔗糖、糖精、阿司帕坦、紐甜(neotame)、乙酰舒泛鉀、糖精鈉、新橙皮甙、乳糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇及其混合物，或可選擇地增香劑諸如草莓櫻桃、薄荷、草莓及其混合物。在一個實施方案中，粘合劑是羥丙基纖維素且食用香料是三氯半乳蔗糖。食用香料涂層的涂層重量的范圍是按重量計可涂布的核的重量的約到約 10%，包括從約3.0%至約8%，約5%至約7. 5%，和約5%至約10%的范圍，或約1%、約 2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%，或約10%，包括其間的所有范圍及子范圍。如本文所述，掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒，除掩味層之外可包括多個層 (例如任選的密封劑層，等等)。因此，掩味層可直接置于含高劑量藥物的核之上，或密封劑層可插入含高劑量藥物的核和掩味層之間。在另外的實施方案中，含低劑量藥物的層用包括水不溶性聚合物與胃溶性聚合物諸如陽離子甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物的組合的掩味層涂布。在另一個實施方案中，置于低劑量藥物層之上的掩味層包括水不溶性聚合物和非水溶性或胃溶性聚合物。在可選擇的實施方案中，包括水溶性增甜劑的食用香料涂層 (例如，以約至約10%的涂層重量)直接置于低劑量藥物層之上，或置于密封劑層(例如，羥丙基纖維素，涂層重量為約至約10% )之上，所述密封劑層置于低劑量藥物層之上。當(dāng)在37°C下在900mL介質(zhì)中(pH 1. 2，pH 5. 8，pH 6. 8，或pH7 (水))利用USP儀器 (USPApparatus) 1 (籃式0100RPM)或USP儀器2 (漿式@50RPM)測試溶解時，本發(fā)明的含高劑量藥物/低劑量藥物的微粒提供了高劑量和低劑量藥物的快速的溶解。如本文所述，本發(fā)明的包括緩釋涂布的含高劑量藥物/低劑量藥物的微粒的藥物組合物提供了按照USP要求的混合均勻性以及劑量單位的均勻性，這通過其它方法難以實現(xiàn)(例如，通過混合包括高劑量藥物的粒子與包括低劑量藥物的第二組粒子)，特別是當(dāng)高劑量藥物與低劑量藥物的比是約20/1或更高時(例如，約20/1、約25/1、約30/1、約35/1、 約 40/1、約 45/1、約 50/1、約 60/1、約 70/1、約 80/1、約 90/1、約 100/1，等等)。高劑量藥物和低劑量藥物可包括意圖組合使用以治療患者的疾患或疾病的任何藥物。例如，本發(fā)明的藥物組合物可包括高劑量和低劑量藥物的組合，諸如非阿片樣止痛藥(例如，對乙酰氨基酚和非留體抗炎藥諸如阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、雙氯芬酸鉀、依托度酸、舒林酸、吲哚美辛、塞來昔布，等等)與一種或多種阿片樣止痛藥(氫可酒石酸氫鹽、羥嗎啡酮、丁丙諾啡、芬太尼、氫嗎啡酮)的組合用于治療中等至嚴重疼痛。相似地，適合于治療糖尿病的抗糖尿病的高劑量和低劑量藥物的組合(通過降低血液中葡萄糖水平)包括至少一種雙胍(例如，二甲雙胍)與至少一種磺酰脲(例如，格列吡嗪、格列齊特、格列本脲、格列喹酮、格列吡脲、格列美脲)、美格列奈(例如瑞格列奈、那格列奈)或噻唑烷二酮(例如，羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮)的組合?？蛇x擇地，高劑量藥物(例如，煙酸)與低劑量藥物(例如，洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀)的組合對降低患有心血管疾病或處于心血管疾病風(fēng)險的患者中的膽固醇(極低密度脂蛋白)和甘油三酯水平是有用的。高劑量藥物諸如偽麻黃堿鹽酸鹽、偽麻黃堿硫酸鹽或非索非那定和低劑量藥物諸如西替利嗪、氯雷他定和苯福林的組合對治療室內(nèi)過敏癥和戶外過敏癥是有用的。在一個特定的實施方案中，低劑量藥物是治療有效量的氫可酒石酸氫鹽且高劑量藥物是治療有效量的對乙酰氨基酚，用于治療疼痛。在另一個特定的實施方案中，高劑量藥物是治療有效量的二甲雙胍且低劑量藥物是治療有效量的羅格列酮，用于治療高血糖癥。在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可包括尼克酸(煙酸)作為高劑量藥物，配制為具有速釋(IR)特征的用抑制素和掩味涂層層壓的掩味的高劑量藥物粒子?？蛇x擇地，尼克酸可被配制為持續(xù)釋放(SR)涂布的高劑量藥物粒子以產(chǎn)生緩釋藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包括含高劑量/低劑量藥物的微粒。在一個可選擇的實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物還可包括第二組含高劑量藥物的微粒。含高劑量藥物的微粒包括例如用水不溶性聚合物(例如，以約15%至約35%的涂層重量)涂布的含高劑量藥物的核(如本文所述)，從而提供持續(xù)釋放(SR)的含高劑量藥物的粒子。含高劑量/低劑量藥物的微粒與SR含高劑量藥物的粒子的組合展示了快速的低劑量藥物釋放特征和延長的高劑量藥物釋放(緩釋)特征。本發(fā)明的藥物組合物可用于口服劑型諸如片劑、膠囊和0DT。片劑的制備可通過將本發(fā)明的藥物組合物與合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合，然后壓制得到的混合物以形成片劑?？蛇x擇地，膠囊可用本發(fā)明的藥物組合物(和任選的賦形劑)填充。在一個特定的實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可與快速分散微粒劑組合以形成口腔崩解片(ODT)。ODT是為了施用后(不咀嚼)與唾液(即，在口腔中)或與模擬的唾液流(例如，根據(jù)USP，<701>崩解測試所檢測的)接觸后約60秒內(nèi)在口腔中基本上崩解而設(shè)計的片劑。在特定的實施方案中，ODT在約30秒內(nèi)基本上崩解。ODT在患者的口腔中的崩解提供了平滑的、易吞咽的不具有砂樣的口感或余味的懸浮液，同時還提供與各自的參考目錄藥物(RLD)生物等效的ODT中所含的藥物的藥代動力學(xué)曲線(例如，血漿濃度對比時間曲線)。本發(fā)明的ODT包括本發(fā)明的藥物組合物與快速分散微粒劑的組合。快速分散微粒劑可如美國公開第2006/0078614號、第2006/0105038號、第2005/023^88號、或第 2003/0215500號(其每一個為所有目的在此通過引用全部并入)所述，通過用具有不超過約30 μ m的平均粒度的糖醇和/或糖?；澜鈩﹣碇苽?。?；梢岳缭诟呒羟蓄w粒機中用約20-25%水作為?；黧w進行，且如果需要，濕研磨并干燥以產(chǎn)生快速分散微粒劑，其例如具有不超過約300 μ m的平均粒度(例如，約175-300 μ m)。在快速分散微粒劑中崩解劑與糖醇、糖或其混合物的比的范圍是從約90/10到約 99/01，例如約 90/10、約 91/9、約 92/8、約 93/7、約 94/6、約 95/5、約 96/4、約 97/3、約 98/2、 約99/1，包括其間的所有值、范圍，及子范圍?？焖俜稚⑽⒘┡c掩味的含藥物的粒子的比的范圍是從約5/1到約1/1，包括約 5/1、4/1、3/1、2/1、1/1，包括其間的所有值、范圍，及子范圍。摻入ODT劑型中的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒還應(yīng)該具有足夠小的粒度以致ODT在患者的口腔中崩解后得到平滑的、易吞咽的懸浮液。在其中本發(fā)明的藥物組合物作為ODT劑型提供的大多數(shù)實施方案中，掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒的平均粒度不超過約400 μ m，或在一些實施方案中不超過約300 μ m。如本文所述，ODT劑型還可包括通常用于崩解片制劑的藥學(xué)上可接受的賦形劑，諸如微晶纖維素和噴霧干燥的甘露醇(可濃縮的的稀釋劑)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮(超級崩解劑)、著色劑，和任選的硬脂酸鎂或硬脂酰富馬酸鈉(粒內(nèi)混合或外部使用的潤滑模具和沖壓機表面的潤滑劑)。包括本發(fā)明的藥物組合物的片劑劑型(包括ODT劑型)具有低的脆性，例如，小于約1 % (例如，小于約0. 9%、小于約0. 8%、小于約0. 7 %、小于約0. 6%、小于約0. 5%、小
19于約0. 4%、小于約0. 3%，等等，包括其間的所有范圍及子范圍)，以具有足夠的耐久性以經(jīng)受處理、運送，和/或包裝在推擠式泡罩包裝中。用于快速分散微粒劑的合適的崩解劑的非限制性列表包括交聯(lián)聚維酮(交聯(lián) PVP)、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硅酸鈣，和低取代羥丙基纖維素。ODT中崩解劑的量通常按重量計在約1 %至約10 %的范圍中，包括約1 %、約2 %、約3 %、約4 %、約 5 %、約6 %、約7 %、約8 %、約9 %，或約10 %，包括其間的所有范圍及子范圍。在一個特定的實施方案中，用于快速分散微粒劑的崩解劑選自由交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素組成的組。在一個更特定的實施方案中，用于快速分散微粒劑的崩解劑是交聯(lián)聚維酮。合適的糖醇的非限制性列表包括甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、拉克替醇、赤藻糖醇及其組合。 在一個特定的實施方案中，糖醇是甘露醇。合適的糖的非限制性列表包括乳糖、蔗糖、麥芽糖及其組合。在一個特定的實施方案中，糖是乳糖。在ODT中糖醇和/或糖的量的范圍是按重量計從約30 %到約70 %，包括例如約30 %、約35 %、約40 %、約45 %、約50 %、約55 %、 約60%、約65%、或約70%，包括其間的所有范圍及子范圍。藥學(xué)上可接受的賦形劑包括填料、稀釋劑、助流劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等等。 其它藥學(xué)上可接受的賦形劑包括酸化劑、堿化劑、防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、螯合劑、著色齊 、絡(luò)合劑、乳化劑和/或增溶劑、調(diào)味劑和香料、濕潤劑、增甜劑、潤濕劑等等。合適的填料、稀釋劑和/或粘合劑的實例包括乳糖(例如噴霧干燥乳糖、α -乳糖、 β -乳糖、Tabletose 、各種級別的Pharmatose 、Microtose 或Fast-Flo )、微晶纖維素(各種級別的 Avicel 、Ceolus , Elcema 、VivaCel 、Ming Tai 或Solka_Floc )、 羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代的)、低分子量羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如來自 Dow Chemical 的 MethocelE、F 和 K，來自 Shin-EtsuLtd 的 Metolose SH)、羥乙基纖維素、 羧甲基纖維素鈉、羧甲基羥乙基纖維素和其它纖維素衍生物、蔗糖、瓊脂糖、山梨糖醇、甘露醇、糊精、麥芽糖糊精、淀粉或改性淀粉(包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和米淀粉)、磷酸鈣(例如堿性磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二鈣水合物)、硫酸鈣、碳酸鈣、海藻酸鈉、膠原等等。合適的稀釋劑的實例包括例如碳酸鈣、二堿式磷酸鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡聚糖、糊精、右旋糖、果糖、高嶺土、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、預(yù)糊化淀粉、蔗糖、糖等等。合適的崩解劑的實例包括例如海藻酸或海藻酸鹽、微晶纖維素、羥丙基纖維素和其它纖維素衍生物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、波拉克林鉀、羥基乙酸淀粉鈉、淀粉、預(yù)糊化淀粉、羧甲基淀粉(例如Primogel 和Explotab )等等。助流劑和潤滑劑的特定的實例包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或其它金屬硬脂酸鹽、滑石、蠟和甘油酯、輕質(zhì)礦物油、PEG、甘油山崳酸酯、膠態(tài)二氧化硅、氫化植物油、玉米淀粉、硬脂酰富馬酸鈉、聚乙二醇、烷基硫酸酯、苯甲酸鈉、醋酸鈉等等。其它賦形劑包括例如增香劑、著色劑、掩味劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、 抗氧化劑、潤濕劑、濕度調(diào)節(jié)劑、表面活化劑、懸浮劑、吸收增強劑、用于緩釋的劑等等。本發(fā)明還涉及制備本文所述的藥物組合物和劑型的方法。在一個實施方案中，含高劑量/低劑量藥物的微粒通過包括以下步驟的方法制備
(a)制備包括如本文所述的高劑量藥物(例如，非阿片樣止痛藥諸如對乙酰氨基酚、雙氯芬酸鉀，等等)的核；(b)在含高劑量藥物的核上涂布低劑量藥物層(例如，包括如本文所述的低劑量藥物諸如氫可酮酒石酸氫鹽)；(c)用至少一種掩味和/或緩釋涂層涂布步驟(a)的含高劑量藥物的核，并用至少一種掩味層或食用香料層涂布步驟(b)的含高劑量/低劑量藥物的粒子。制備核的步驟(a)可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法來完成；例如，用包括藥物和任選的聚合粘合劑的溶液(例如，通過流化床或衣鍋包衣)層壓惰性珠(例如，糖、微晶纖維素、甘露醇-微晶纖維素、二氧化硅，等等)?？蛇x擇地，核可包括期望粒度的藥物晶體 (例如，約50-500 μ m,包括100-250 μ m)，通過從合適的溶劑中結(jié)晶藥物或通過研磨藥物晶體至期望的粒度來制備。在又一些另外的實施方案中，核可包括通過控制滾圓制備的丸。在一個特定的實施方案中，包括高劑量藥物(例如，非阿片樣止痛藥或抗糖尿病藥物)的微粒劑可以通過常規(guī)的高剪切或行星式粒化方法來制備，或含高劑量藥物的丸可以通過包括例如對乙酰氨基酚、聚合物粘合劑和一種或多種填料/稀釋劑的常規(guī)的粒化-擠出-滾圓方法來制備。步驟(b)包括利用如本文所述的藥物層壓溶液(例如，包括低劑量藥物和任選的粘合劑的溶液)用低劑量藥物涂布掩味的含高劑量藥物的核?？衫萌魏魏线m的方法來施用低劑量藥物層，所述方法例如流化床、衣鍋包衣、凝聚，等等。步驟(c)包括用掩味層涂布含高劑量藥物的核和/或含低劑量藥物的層。在一些實施方案中，掩味層直接涂布在含高劑量藥物的核上，或在用含低劑量藥物的層和/或掩味層涂布之前，將密封劑層涂布在含高劑量藥物的核上。同樣，在用本文所述的掩味層或食用香料層(例如，包括增甜劑和/或增香劑及任選的聚合粘合劑諸如羥丙基纖維素，作為溶液或懸浮液應(yīng)用)涂布之前，可將密封劑層涂布在含低劑量藥物的層上。掩味層包括水不溶性聚合物，或水不溶性聚合物與水溶性或胃溶性聚合物(和任選的粘合劑)的組合，例如本文所述的任何組合物，諸如乙基纖維素(Ethocel標準100優(yōu)等品，以約10%的涂層重量)，或乙基纖維素與胃溶性聚合物的組合(例如，Eudragit E100)以約25%的涂層重量。放置低劑量藥物層之后，得到的粒子可任選地用密封劑涂層(如本文所述)涂布， 然后用掩味層或食用香料層(如本文所述)涂布。例如，應(yīng)用于低劑量藥物層之上(或置于低劑量藥物層上的密封劑涂層之上)的掩味層可包括水不溶性聚合物(例如乙基纖維素) 或水不溶性聚合物與水溶性或胃溶性聚合物的組合(例如，乙基纖維素與Eudragit ElOO 的組合)?？蛇x擇地，食用香料涂層可以代替掩味層應(yīng)用于低劑量藥物層之上，或保護性的密封劑層之上，所述保護性的密封劑層應(yīng)用于低劑量藥物層之上。在特定的實施方案中，方法包括通過溶劑凝聚將掩味層直接涂布在含高劑量藥物的核之上或涂布在置于所述含高劑量藥物的核上的密封劑層之上，其中掩味層包括約6% 的涂層重量的水不溶性乙基纖維素(Ethocel標準100優(yōu)等品)。在另外的實施方案中， 方法包括通過流化床涂層以約20%的涂層重量以7 3的比涂布水不溶性乙基纖維素 (Ethocel標準10優(yōu)等品)與水溶性羥丙基纖維素的組合或以8 7的比涂布水不溶性乙基纖維素與胃溶性Eudragit ElOO的組合。在另一個特定的實施方案中，方法包括通過溶劑凝聚將掩味層直接涂布到含低劑量藥物的層之上或涂布到置于所述含低劑量藥物的層上的密封劑層之上，例如以約6%的涂層重量采用水不溶性乙基纖維素(Ethocel標準100優(yōu)等品)。在另外的實施方案中，方法包括通過流化床涂層，基于涂布的粒子的總重量的按重量計以約20%的水平以7 3的比涂布水不溶性乙基纖維素(Ethocel標準10優(yōu)等品)與水溶性羥丙基纖維素的組合或以 8 7的比涂布水不溶性乙基纖維素(Ethocel標準10優(yōu)等品)與胃溶性Eudragit ElOO 的組合。掩味涂層可如例如美國專利公開第2006/0078614號和第2006/0105038號所述來制備并應(yīng)用。在又一個特定的實施方案中，方法包括以約5%的涂層重量用包括親水的羥丙基纖維素的密封劑層涂布含低劑量藥物的層，然后按重量計以約5%的涂層重量用包括增甜劑諸如三氯半乳蔗糖的掩味層涂布。然后，包括本發(fā)明的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒的最終的劑型可通過藥學(xué)領(lǐng)域中已知的多種方法來制備，諸如將適當(dāng)量的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒填充到例如膠囊或適合于存儲懸浮液的容器、香囊等等中。在另外的實施方案中，本發(fā)明的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒與合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑組合并壓制以形成片齊U。包括本發(fā)明的藥物組合物的片劑可含有內(nèi)部潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)，或可利用外部潤滑方法壓制成片劑，其中潤滑劑噴霧到模具表面和沖壓機表面上，而不是摻入到壓制摻合物中。可用于制備包括本發(fā)明的藥物組合物的口服劑型(例如，片劑、0DT)的外部潤滑和壓制方法描述于例如U. S. 5，996，902和U. S. 6，776，361中。當(dāng)最終的劑型是ODT時，方法還包括制備包括崩解劑和糖醇、糖或其混合物的快速分散微粒劑，其中崩解劑、糖醇和/或糖各自具有不超過30 μ m的平均粒徑；然后例如在混合器或V-攪拌器中將快速分散微粒劑與掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒劑及任選的其它藥學(xué)上可接受的賦形劑組合；最后將快速分散微粒劑與掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒劑的摻合物壓制成0DT，例如利用外部潤滑的壓片機來提供具有期望的壓片性質(zhì) (例如，足夠的硬度、<0.6%的脆性、低崩解時間，和快速的溶解)的0DT?？焖俜稚⑽⒘┛筛鶕?jù)美國專利公開第2006/0078614號、第2006/0105038號、第2006/0105039號和第 2005/0232988號中公開的過程來制備。在一個特定的實施方案在，快速分散微粒劑與掩味的含藥物的微?？梢约s4/1至 2/1的比存在以達到平滑的口感?？焖俜稚⑽⒘┛梢匀绫疚乃龅禺a(chǎn)生，其通過在常規(guī)顆粒機或高剪切顆粒機中用水或醇水混合物?；澜鈩┲T如交聯(lián)聚維酮XL-10與糖醇或糖或其組合(各自具有不超過約30 μ m的平均粒徑)，并在流化床設(shè)備或盤式烘箱中干燥以產(chǎn)生具有平均粒徑不超過約400 μ m (優(yōu)選不超過約300 μ m)的顆粒。最終的劑型可包括單一組本發(fā)明的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒與賦形齊U、快速分散微粒劑等等的組合，或可包括掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒結(jié)合含高劑量藥物的粒子的組合，或可選擇地兩組或更多組不同的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒的組合。不同組的含高劑量/低劑量藥物的微粒的比或含高劑量/低劑量藥物的微粒與含高劑量藥物的粒子的比可以變化以提供合適的高劑量和低劑量藥物的劑量?？蛇x擇地，最終的劑型可包括單一組本發(fā)明的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒與賦形劑、快速分散微粒劑等等的組合，或可包括掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒結(jié)合緩釋(例如，掩味或持續(xù)釋放)涂布的含高劑量藥物的微粒的組合，或可選擇地兩組或更多組不同的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒的組合，其中持續(xù)釋放涂布的含高劑量藥物的微粒包括先于低劑量藥物層應(yīng)用的水不溶性聚合物任選地與水溶性或腸溶性聚合物的組合。不同組的含高劑量/低劑量藥物的微粒的比或含高劑量/低劑量藥物的微粒與掩味或持續(xù)釋放涂布的含高劑量藥物的微粒的比可以變化以提供合適的高劑量和低劑量藥物組分的劑量。通過本文所述的方法制備的本發(fā)明的口服劑型提供了模擬RLD的體內(nèi)血漿濃度與釋放曲線。依照一些實施方案，本發(fā)明的藥物組合物包括含對乙酰氨基酚、對干燥的微粒劑/丸賦予彈性特性的聚合粘合劑、親水填料/稀釋劑，及任選的食用香料、增甜劑和/或崩解劑的微粒劑或擠出的/滾圓的丸。在一些實施方案中，本發(fā)明涉及具有適合于每天兩次或每天一次給藥方案的藥物釋放特征的包括至少一組含非阿片樣止痛藥/阿片樣止痛藥的微粒與含非阿片樣止痛藥的微粒的組合的本發(fā)明的組合物，其中含非阿片樣止痛藥的微粒組中的一組或多組包括具有一個或多個涂層的含非阿片樣止痛藥的微粒，所述涂層包括水不溶性聚合物、腸溶性聚合物，或腸溶性聚合物與水不溶性聚合物的組合。在大多數(shù)實施方案中，本發(fā)明的掩味的藥物組合物展示了以下性質(zhì)1)當(dāng)將組合物置于口腔中3分鐘時，更特別地2分鐘且在一些實施方案中60秒， 且在又一些另外的實施方案中，直到組合物被吞咽時，不留下余味的可接受的掩味；2)按照美國藥典要求，摻合物的可接受的均勻性；和3)當(dāng)進入胃中時劑量的快速的基本上完全的釋放，即，當(dāng)利用美國藥典儀器1 (籃式OlOOrpm)或儀器2 (漿式 50rpm在37 士 0. 5°C下在900mL溶解介質(zhì)中)對溶解進行檢測時，在30min內(nèi)不少于總劑量的75%的釋放。依照本發(fā)明的一些實施方案制備的ODT可展示以下性質(zhì)1)展示了如美國藥典限定的劑型的可接受的均勻性；2)與口腔中唾液接觸時崩解，形成平滑的、易吞咽的包括掩味微粒的懸浮液；3)吞咽后不留余味(無砂樣或無粉樣口感)；4)當(dāng)進入胃中時提供了總劑量的快速的基本上完全的釋放；或5)當(dāng)利用美國藥典儀器1 (籃式OlOOrpm)或儀器2 (漿式@50rpm)在900mL緩沖液中對溶解進行檢測時，在約30min內(nèi)ODT釋放不少于總劑量的75%。在另一個特定的實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包括作為高劑量藥物的對乙酰氨基酚和作為低劑量藥物的氫可酮酒石酸氫鹽?？诜┯煤?，對乙酰氨基酚快速地并幾乎完全地從胃腸道吸收。30-60分鐘內(nèi)達到血漿濃度峰值(正常治療劑量后與血清蛋白結(jié)合約為25% )且在正常的健康患者中血漿半衰期在1-2. 5小時之間。約8小時后，僅可檢測到痕量的藥物。包括治療有效量的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒的本發(fā)明的藥物組合物在治療各種疾病或癥狀中是有效的。例如，包括治療有效量的非留體抗炎藥諸如阿司匹林、 布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、雙氯芬酸鉀、依托度酸、舒林酸、吲哚美辛、塞來昔布或其混合物與阿片樣止痛藥諸如氫可酮酒石酸氫鹽、羥嗎啡酮、丁丙諾啡、芬太尼、氫嗎啡酮或其混合物的組合(例如對乙酰氨基酚與氫可酮的組合)的本發(fā)明的藥物組合物對緩解急性的、慢性的或術(shù)后的疼痛的輕微至中等疼痛，或晚期疾患諸如癌癥的傷殘性痛是有效的。
在一個特定的實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包括治療有效量的對乙酰氨基酚與治療有效量的氫可酮或其鹽(例如氫可酮酒石酸氫鹽)的組合。在一個特定的實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包括500mg對乙酰氨基酚和5mg氫可酮酒石酸氫鹽，或300mg 對乙酰氨基酚和IOOmg氫可酮酒石酸氫鹽。本發(fā)明的含對乙酰氨基酚/氫可酮的組合物與已知的對乙酰氨基酚/氫可酮組合物諸如Vicodin 、Panadol 和Xodol 是生物等效的。包括500mg對乙酰氨基酚/5mg氫可酮酒石酸氫鹽的本發(fā)明的組合物具有6115ng/ mL的80-125%的對乙酰氨基酚Cmax，20. 14ng/mL的80-125 %的氫可酮酒石酸氫鹽Cmax， 19920ng · hr/mL的80-125 %的對乙酰氨基酚AUC，和141ng · hr/mL的80-125%的氫可酮酒石酸氫鹽AUC。包括300mg對乙酰氨基酚/IOmg氫可酮酒石酸氫鹽的本發(fā)明的組合物具有3915ng/mL的80-125%的對乙酰氨基酚Cmax，40. 53ng/mL的80-125%的氫可酮酒石酸氫鹽 Cmax，12794ng · hr/mL 的 80-125 % 的對乙酰氨基酚 AUC, ^P 280ng · hr/mL 的 80-125% 的氫可酮酒石酸氫鹽AUC。同樣，包括治療有效量的尼克酸與抑制素諸如阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、 西立伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀或其混合物的組合的本發(fā)明的藥物組合物對降低患有心血管疾病或處于心血管疾病風(fēng)險的患者中的膽固醇(極低密度脂蛋白)和甘油三酯水平是有效的。相似地，包括治療有效量的二甲雙胍與諸如格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮的藥物的組合(例如，二甲雙胍與羅格列酮的組合)的本發(fā)明的藥物組合物例如在糖尿病患者中對治療高血糖癥是有效的。最后，包括治療有效量的偽麻黃堿鹽酸鹽、偽麻黃堿硫酸鹽，或非索非那定與諸如西替利嗪或氯雷他定的藥物的組合的本發(fā)明的藥物組合物對治療室內(nèi)或戶外過敏癥是有效的。實施例1l.A IR珠(載藥量約5%氫可酮酒石酸氫鹽)將氫可酮酒石酸氫鹽(81. Ig)緩慢地加入到羥丙基纖維素(8. Ig NissoHPC-L-FP)的丙酮/水(1453/782)溶液中并充分地攪拌以溶解。在Glatt流化床涂布機(Glatt GPCG 3，配備 7”底噴 Wurster 嵌入(Wurster insert)，713/16”柱，25mm 柱高， ‘C’空氣分布板，和200目產(chǎn)品貯留篩)中在以下條件下用藥物層壓制劑涂布60-80目糖球 (1500g)-入口空氣溫度70士5°C ；產(chǎn)品溫度45士5°C ；噴霧氣壓2. 43巴；口徑1.0匪；流速2g/min逐步增加至15g/min，通氣量25%遮擋(flap)。藥物層壓之后，將羥丙基纖維素的密封劑涂層溶液(32. 4g在457/51丙酮/水中)以2%的涂層重量噴霧到藥物層壓的珠上。通過50目和80目篩網(wǎng)篩分干燥的速釋(IR)珠得到88. 4%的可用總收率。1. B掩味珠(載藥量約3. 5%氫可酮酒石酸氫鹽)以30%的涂布重量通過溶劑凝聚用乙基纖維素(來自Dow Chemicals W^hocel 標準優(yōu)等品100)涂布來自以上實施例1. A的頂珠(140g)。以300RPM的攪拌速率將乙基纖維素(60g)和聚乙烯(來自EastmanChemicals的40g Epolene (埃波綸)C-10)溶解/ 懸浮于2000g環(huán)己烷中。將罐加熱至80°C以溶解乙基纖維素，且其后將罐冷卻至低于30°C 以得到掩味的氫可酮酒石酸氫鹽微膠囊。通過傾析分離微膠囊，然后在通風(fēng)櫥中過濾并用新制的環(huán)己烷洗滌并空氣干燥。
1. C通過流化床涂布的掩味的微粒以30%的涂層重量用溶解于80/20丙酮(3086g)/水(771g)中的二乙?；瘑胃视王?Myvacet 9-45 ；30. Og)和合適的硬脂酸鎂(30. Og)增塑的乙基纖維素(Ethocel標準優(yōu)等品lOcps，此后稱為EC-10)/EudragitElOO (各188. 6g)的溶液涂布以上如實施例1. A中所述制備的頂珠(1001. 3g)。在涂布過程中在約10%,15^^20%和25%的涂層重量時拉出樣品并進行溶解檢測以評價涂布水平對溶解和感官性質(zhì)的影響。在60°C下在GlattGPCG 3中干燥/固化涂布的珠10分鐘并篩分以丟棄附聚物。1.D標準對乙酰氨基酚微膠囊(PE004)利用來自Covidien的對乙酰氨基酚顆粒(粒度45_80目或177-350 μ m)工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)對乙酰氨基酚微膠囊是利用相似于以上實施例1. B中描述的方法利用200-加侖、 500-加侖或1000-加侖系統(tǒng)，并使用該過程的計算機化配方(例如，200-加侖系統(tǒng)在10% 涂布時的量-對乙酰氨基酚:94. Ikg ；Ethocel 100 :10. 5kg，Epolene :2. Ikg和環(huán)己烷 146. 0加侖或M7. 5L)進行涂布的。當(dāng)控制冷卻至< 30°C時，對微膠囊床進行真空過濾并用環(huán)己烷清洗以洗去殘余的聚乙烯。將微膠囊轉(zhuǎn)移至流化床干燥器，進行干燥過程，并干燥 4-6小時的時間以降低環(huán)己烷水平至不超過lOOOppm。1. E快諫分散微粒劑快速分散微粒劑包括糖醇諸如甘露醇和/或糖諸如乳糖及崩解劑諸如交聯(lián)聚維酮。糖醇和/或糖及崩解劑通常以從約99 1至約90 10的比例(糖醇和/或糖崩解劑)存在于快速分散微粒劑中。例如，根據(jù)本發(fā)明的在多個實施例中公開的在ODT制劑中使用的快速分散微粒劑的生產(chǎn)是通過在高剪切混合器(例如，來自Vector Corporation 的GMX 600)中以水作為?；黧w粒化95份具有約15 μ m的平均粒度的D-甘露醇和5份交聯(lián)聚維酮(交聯(lián)聚維酮XL-10)，在流化床干燥器(例如，Glatt GPCG 200或FluidAir FA0300)中干燥濕物質(zhì)，并篩分/研磨以獲得具有小于400 μ m的平均粒度的顆粒?？蛇x擇地，濕研磨顆粒在盤式烘箱中干燥至按重量計小于1 %的干燥失重值。1. F氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚ODT，5mR/500mR 將以上如實施例1. B中所述制備的珠(172. 4g) (30%涂層重量)、以上實施例1. D 中產(chǎn)生的標準對乙酰氨基酚微膠囊(PE004，531. 9g)和來自以上實施例1. E的快速分散微粒劑(803. 4g)與包括交聯(lián)聚維酮(XL-10，80.0g)、三氯半乳蔗糖(5. 6g)和草莓調(diào)味劑 (6. 7g)的預(yù)混合物混合，然后利用Carver壓片機以1公噸的壓力壓制成稱重約1600mg的 5mg/500mg氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚口腔崩解片(直徑19mm)。實施例2 2. A氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚微粒(載藥量3% )將氫可酮酒石酸氫鹽5g)緩慢地加入到羥丙基纖維素(5. 3g NissoHPC-L-FP)的50/50丙酮/水(各452g)溶液中并充分地攪拌以溶解。在Glatt流化床涂布機Glatt GPCG 3中用藥物層壓制劑涂布來自實施例1. D的具有6% EC-100涂層的對乙酰氨基酚微膠囊(PE004) (1500. Og)。藥物層壓之后，將羥丙基纖維素的密封劑涂層溶液(31. 7g在447/50丙酮/水中)以涂層重量2%噴霧到藥物層壓的珠上。通過35目和 80目篩網(wǎng)篩分干燥的頂珠得到99.0%的可用總收率。2. B掩味的氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚微粒
以30%的增重用溶解于80/20丙酮(3^4g)/水(848g)中的二乙酰化單甘油酯(7%的Myvacet 9-45)和合適的硬脂酸鎂(7% )增塑的乙基纖維素(EC-10 ；43% )/ Eudragit ElOO (43%)的溶液涂布以上如實施例2. A中所述制備的頂粒子(1100. Og)。在涂布過程中在約日^、^)1^、^1^』。^^^ 25%的涂層重量時拉出樣品并進行溶解檢測以評價涂布水平對溶解和感官性質(zhì)的影響。在相同溫度環(huán)境下在Glatt GPCG 3中干燥涂布的珠并篩分以丟棄附聚物得到98. 9%的可用總收率。2. C氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚ODT, 10mR/300mR =將來自以上實施例2.8的20^^(>10/^100涂布的(10. 01 %的氫可酮酒石酸氫鹽 /對乙酰氨基酚珠，15%氫可酮酒石酸氫鹽載量)、來自以上實施例1. D的標準對乙酰氨基酚微膠囊(PE004，35. 46% )和來自以上實施例1. E的快速分散微粒劑76% )與包括交聯(lián)聚維酮(5%的XL-10)、三氯半乳蔗糖(0. 35% )和草莓調(diào)味劑(0. 42% )的預(yù)混合物混合，然后利用Carver壓片機以1公噸的壓力壓制成稱重約900mg的10mg/300mg氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚口腔崩解片(直徑15mm)。2. D氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚ODT, 5mg/500mg =將來自以上實施例2.B的30%涂布的珠(10. 78% )、來自以上實施例1. D的標準對乙酰氨基酚微膠囊(PE004，33. 24%)和來自以上實施例1. E的快速分散微粒劑 (37.71%)與包括微晶纖維素(12. 5%的Avicel PH101)、交聯(lián)聚維酮(5. 0%的XL-10)、三氯半乳蔗糖(0. 35% )和草莓調(diào)味劑(0. 42% )的預(yù)混合物混合，然后利用配備有外部潤滑系統(tǒng)(Matsui Ex-Lub系統(tǒng)，每次壓制前通過噴霧硬脂酸鎂以潤滑模具/沖壓機表面)的旋轉(zhuǎn)Hata壓片機壓制成稱重約1600mg的5mg/500mg氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚口腔崩解片(直徑17mm)。實施例3 3. A掩味的對乙酰氨基酚微粒在Glatt GPCG 3 (7”底噴^irster嵌入和具有1. OOmm 口徑的噴嘴)中用均勻地懸浮于丙酮(1359. 5g)/異丙醇(672. 7g)/水(770. 8g)中的聚乙二醇(PEG 400 ；42. 9g)和合適的硬脂酸鎂(28. 6g)增塑的乙基纖維素(IOcps ； 114. 3g)/Eudragit ElOO (100. Og)的溶液涂布對乙酰氨基酚(來自Covidien的顆粒級別(A100) ；2000. Og)，增重12. 5%。用35 目和80目篩網(wǎng)篩分干燥的粒子以丟棄附聚物/細粉(可用收率93. 6%)03. B低效力氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚在Glatt GPCG 3流化床涂布機中通過噴霧藥物層壓的制劑(參見表1_組成的低效力)將氫可酮酒石酸氫鹽層壓在對乙酰氨基酚(顆粒A100)上。藥物層壓后，以2%的涂層重量將密封劑涂層溶液噴霧到藥物層壓的粒子上，隨后利用以上實施例3. A中公開的方法以22%的涂層重量用具有40/35/15/10的比的EC-10/E100/PEG 400/硬脂酸鎂的掩味涂
層噴霧。
_2] 3. C高效力氡酒石酸氫鹽/對乙酰氨酚 在Glatt GPCG 3流化床涂布機中通過噴霧藥物層壓的制劑(參見表1_組成的高效力)將氫可酮酒石酸氫鹽層壓在對乙酰氨基酚(顆粒A100)上。藥物層壓后，以2% 的涂層重量將密封劑涂層溶液噴霧到藥物層壓的粒子上，隨后以27%的涂層重量用具有 40/35/15/10的比的EC-10/E100/PEG 400/硬脂酸鎂的掩味涂層噴霧。
表1 掩味的低效力(PE382)/高效力(PE384)氫可酮酒石酸氫鹽/對乙酰氨基酚 (A100)
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，包括許多含高劑量/低劑量藥物的微粒，其中所述含藥物的微粒包括(a)包括高劑量藥物的核；(b)置于所述核上的第一涂層，包括低劑量藥物；和(c)置于所述核上的第二涂層，包括水不溶性聚合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物中高劑量藥物與低劑量藥物的重量比是至少約20 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中含高劑量藥物的核包括所述高劑量藥物的粒子，其中所述第二涂層是包括水不溶性聚合物的緩釋涂層。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述低劑量藥物涂層還包括粘合劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述粘合劑是藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述粘合劑是選自由羥丙基纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧基烷基纖維素、聚氧化乙烯、多糖及其混合物組成的組的藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述第二涂層還包括增塑劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述增塑劑無鄰苯二甲酸酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述增塑劑選自由甘油、甘油酯、乙?；瘑胃视王セ蛞阴；视王?、單硬脂酸甘油酯、三醋酸甘油酯、三丁酸甘油酯、鄰苯二甲酸酯、 鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯、檸檬酸酯、 乙酰檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰三丁酯、檸檬酸三乙酯、 甘油三丁酸酯、癸二酸酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯、氯丁醇、聚乙二醇、植物油、富馬酸酯、富馬酸二乙酯、蘋果酸酯、蘋果酸二乙酯、草酸酯、草酸二乙酯、琥珀酸酯、琥珀酸二丁酯、丁酸酯、十六醇酯、丙二酸酯、丙二酸二乙酯、蓖麻油及其組合組成的組。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述第二涂層基本上掩蔽所述高劑量藥物和/或所述低劑量藥物的味道并置于所述第一涂層之下。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述第二涂層置于所述核之上。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述第二涂層還包括胃溶性聚合物或胃溶性成孔劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述第二涂層還包括胃溶性成孔劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述水不溶性聚合物選自由水不溶性纖維素醚、乙基纖維素、水不溶性纖維素酯、醋酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚醋酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及其混合物組成的組；且所述胃溶性成孔劑選自由maltrin、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、Eudragit E100、Eudragit ΕΡ0、 聚乙烯縮醛二乙氨基醋酸酯、AEA 、基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的三元共聚物、碳酸鈣、磷酸鈣、糖二酸鈣、琥珀酸鈣、酒石酸鈣、醋酸鐵、氫氧化鐵、磷酸鐵、碳酸鎂、檸檬酸鎂、氫氧化鎂、磷酸鎂及其混合物組成的組。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述第二涂層基本上延緩了所述高劑量藥物的釋放。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述第二涂層還包括水溶性聚合物或腸溶性聚合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述水不溶性聚合物選自由水不溶性纖維素醚、乙基纖維素、水不溶性纖維素酯、醋酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚醋酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及其混合物組成的組；所述水溶性聚合物選自由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素組成的組；且所述腸溶性聚合物選自由醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、PH-敏感的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、蟲膠，及其混合物組成的組。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述第二涂層置于所述核和所述第一涂層之間。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，還包括置于所述第一涂層之上的第三涂層， 其中所述第三涂層包括與所述第二涂層的水不溶性聚合物相同或不同的水不溶性聚合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述第三涂層基本上掩蔽所述低劑量藥物的味道。
21.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，還包括第三涂層和第二涂層，所述第三涂層置于所述核和所述第一涂層之間，其中所述第三涂層包括與所述水不溶性聚合物相同或不同的水不溶性聚合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中所述第三涂層基本上掩蔽所述高劑量藥物的味道。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中所述第三涂層還包括胃溶性聚合物或胃溶性成孔劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，還包括置于所述第一涂層之上的食用香料涂層，其中所述食用香料涂層包括增甜劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的藥物組合物，其中所述增甜劑選自由三氯半乳蔗糖、拉克替醇、麥芽糖醇、山梨糖醇及其組合組成的組。
26.根據(jù)權(quán)利要求M所述的藥物組合物，其中所述第二涂層置于所述核和所述第一涂層之間。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的藥物組合物，其中所述第二涂層基本上延緩了所述高劑量藥物的釋放，且包括選自由甘油山崳酸酯、硬脂酸和氫化蓖麻油組成的組的水不溶性或疏水性蠟。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述高劑量藥物包括非阿片樣止痛藥且所述低劑量藥物包括阿片樣止痛藥；或所述高劑量藥物包括雙胍且所述低劑量藥物包括磺酰脲；或所述高劑量藥物包括尼克酸且所述低劑量藥物包括抑制素；或所述高劑量藥物包括解充血藥或組胺拮抗劑且所述低劑量藥物包括組胺拮抗劑或解充血藥。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的藥物組合物，其中所述第二涂層置于所述核和所述第一涂層之間，且所述第二涂層基本上延緩了所述高劑量藥物的釋放。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的藥物組合物，還包括置于所述第一涂層之上的第三涂層， 其中所述第三涂層包括與所述第二涂層的水不溶性聚合物相同或不同的水不溶性聚合物， 或所述第三涂層包括食用香料涂層；且所述第三涂層基本上掩蔽所述低劑量藥物的味道。
31.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的藥物組合物，其中所述高劑量藥物是非留體抗炎藥且所述低劑量藥物是阿片樣止痛藥。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的藥物組合物，其中所述高劑量藥物選自由對乙酰氨基酚、 阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、雙氯芬酸鉀、依托度酸、舒林酸、吲哚美辛和塞來昔布組成的組；且所述低劑量藥物選自由氫可酮、羥嗎啡酮、丁丙諾啡、芬太尼和氫嗎啡酮組成的組。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其中所述高劑量藥物包括對乙酰氨基酚，且所述低劑量藥物包括氫可酮。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物組合物，還包括置于所述第一涂層之上的含增甜劑的食用香料涂層，其中所述第二涂層置于所述核和所述第一涂層之間。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其中所述第二涂層包括乙基纖維素，且所述第三涂層包括三氯半乳蔗糖和任選的粘合劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的藥物組合物，其中所述高劑量藥物是二甲雙胍，且所述低劑量藥物選自由格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮組成的組。
37.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的藥物組合物，其中所述高劑量藥物是尼克酸，且所述低劑量藥物選自由洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、羅蘇伐他汀和普伐他汀組成的組。
38.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的藥物組合物，其中所述高劑量藥物選自由偽麻黃堿鹽酸鹽或偽麻黃堿硫酸鹽、非索非那定組成的組，且所述低劑量藥物選自由西替利嗪、氯雷他定和苯福林組成的組。
39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，還包括第二組含高劑量藥物的粒子，其中所述第二組含藥物的粒子包括(i)包括所述高劑量藥物的第二核；和( )置于所述第二核之上的包括水不溶性聚合物的第四涂層，其中所述第四涂層的水不溶性聚合物與所述第二涂層的水不溶性聚合物是相同的或不同的。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述第四涂層還包括水溶性聚合物或腸溶性聚合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的藥物組合物，其中所述第四涂層的水不溶性聚合物選自由水不溶性纖維素醚、乙基纖維素、水不溶性纖維素酯、醋酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚醋酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及其混合物組成的組；所述水溶性聚合物選自由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素組成的組；且所述腸溶性聚合物選自由醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、PH-敏感的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、蟲膠，及其混合物組成的組。
42.根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述第四涂層還包括胃溶性成孔劑。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中所述水不溶性聚合物選自由水不溶性纖維素醚、乙基纖維素、水不溶性纖維素酯、醋酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚醋酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及其混合物組成的組；且所述胃溶性成孔劑選自由maltrin、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、Eudragit E100、Eudragit ΕΡ0、 聚乙烯縮醛二乙氨基醋酸酯、AEA 、基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的三元共聚物、碳酸鈣、磷酸鈣、糖二酸鈣、琥珀酸鈣、酒石酸鈣、醋酸鐵、氫氧化鐵、磷酸鐵、碳酸鎂、檸檬酸鎂、氫氧化鎂、磷酸鎂及其混合物組成的組。
44.一種劑型，包括權(quán)利要求1所述的組合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
45.一種劑型，包括權(quán)利要求31所述的組合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
46.一種劑型，包括權(quán)利要求39所述的組合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
47.根據(jù)權(quán)利要求44-46中任一項所述的劑型，其中所述劑型還包括含崩解劑和糖醇和/或糖的快速分散顆粒；其中所述劑型是0DT。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的劑型，其中所述快速分散顆粒與含藥物的微粒的重量比范圍是從約5/1到約1/1。
49.根據(jù)權(quán)利要求47所述的劑型，其中當(dāng)根據(jù)USP<701>崩解測試檢測時，所述ODT在約30秒之內(nèi)基本上崩解。
50.根據(jù)權(quán)利要求47所述的劑型，其中當(dāng)利用USP儀器1(籃式OlOOrpm)或儀器2(漿式@50rpm)在900mL的pH 1. 2緩沖液中檢測溶解時，在30分鐘內(nèi)所述ODT釋放所述高劑量藥物的總量的至少約75%和所述低劑量藥物的至少約75%。
51.根據(jù)權(quán)利要求47所述的劑型，其為ODT形式，包括500mg對乙酰氨基酚和5mg氫可酮酒石酸氫鹽，其中所述ODT具有6115ng/mL的80-125%的對乙酰氨基酚Cmax，20. 14ng/mL 的80-125%的氫可酮酒石酸氫鹽Cmax，19920ng -hr/mL的80-125%的對乙酰氨基酚AUCjP 141ng · hr/mL的80-125%的氫可酮酒石酸氫鹽AUC。
52.根據(jù)權(quán)利要求47所述的劑型，其為ODT形式，包括300mg對乙酰氨基酚和IOmg氫可酮酒石酸氫鹽，其中所述ODT具有3915ng/mL的80-125%的對乙酰氨基酚Cmax，40. 53ng/ mL的80-125%的氫可酮酒石酸氫鹽Cmax，12794ng 'hr/mL的80-125%的對乙酰氨基酚AUC， 和^Ong · hr/mL的80-125%的氫可酮酒石酸氫鹽AUC。
53.根據(jù)權(quán)利要求47所述的劑型，其中所述崩解劑選自由交聯(lián)聚維酮、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素及其混合物組成的組，且所述糖醇或糖選自由甘露醇、木糖醇、麥芽醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、乳糖、三氯半乳蔗糖、麥芽糖及其組合組成的組。
54.根據(jù)權(quán)利要求47所述的劑型，其中所述含高劑量/低劑量藥物的微粒具有小于約 400 μ m的平均粒度，所述快速分散顆粒具有小于約300 μ m的平均粒度，且所述崩解劑和糖醇和/或糖具有小于約30 μ m的平均粒度。
55.一種制備權(quán)利要求1所述的藥物組合物的方法，包括(1)制備包括高劑量藥物的核；(2)用低劑量藥物層涂布步驟(1)的含高劑量藥物的核，從而形成含高劑量/低劑量藥物的微粒；和(3)用包括水不溶性聚合物的第二涂層涂布步驟(1)的含高劑量藥物的核和/或步驟(2)的含高劑量/低劑量藥物的微粒。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述涂布步驟C3)包括用含水不溶性聚合物的掩味層涂布步驟O)的含高劑量/低劑量藥物的微粒。
57.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述涂布步驟C3)包括用含水不溶性聚合物的持續(xù)釋放涂層涂布步驟(1)的含高劑量藥物的核。
58.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述步驟(1)包括研磨并任選地篩分所述高劑量藥物的粒子；?；龈邉┝克幬锏牧Ｗ优c至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑；利用聚合物粘合劑通過控制的滾圓制備高劑量藥物核；將所述高劑量藥物層壓在惰性核上；或擠出并滾圓所述高劑量藥物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
59.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述涂布步驟( 包括用含所述低劑量藥物、藥學(xué)上可接受的溶劑和任選的粘合劑的低劑量藥物溶液涂布。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述涂布步驟( 在流化床涂布機中進行。
61.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述涂布步驟C3)包括用含水不溶性聚合物和藥學(xué)上可接受的溶劑的聚合物溶液涂布。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中所述涂布步驟C3)在流化床涂布機中進行或通過凝聚進行。
63.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，還包括用密封劑涂層涂布步驟(1)的含高劑量藥物的核和/或步驟⑵的含高劑量/低劑量藥物的微粒。
64.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，還包括用含水不溶性聚合物的第二掩味層涂布步驟 (1)的含高劑量藥物的核，其中每個掩味層的水不溶性聚合物是相同的或不同的。
65.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，還包括用食用香料涂層涂布步驟O)的含高劑量/ 低劑量藥物的微粒。
66.一種制備權(quán)利要求44中所述的劑型的方法，包括(1)制備包括高劑量藥物的核；(2)用包括水不溶性聚合物、藥學(xué)上可接受的溶劑和任選的增塑劑的持續(xù)釋放涂層涂布步驟(1)的含高劑量藥物的核；(3)用低劑量藥物、藥學(xué)上可接受的溶劑和任選的粘合劑涂布步驟O)的持續(xù)釋放涂布的含高劑量藥物的核，從而形成含高劑量/低劑量藥物的微粒；(4)用包括水不溶性聚合物和藥學(xué)上可接受的溶劑的掩味涂層，或包括增甜劑、藥學(xué)上可接受的溶劑和任選的粘合劑的食用香料涂層涂布步驟C3)的含高劑量/低劑量藥物的微粒；(5)將步驟的掩味的或食用香料涂布的含高劑量/低劑量藥物的微粒與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合；和(6)形成片劑或膠囊。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，還包括(i)制備第二組包括所述高劑量藥物的核，其中步驟⑴和⑴的含高劑量藥物的核是相同的或不同的；( )用掩味層涂布步驟(i)的第二組含高劑量藥物的核，從而形成掩味的含高劑量藥物的核；其中步驟( 還包括混合步驟(4)的掩味的或食用香料涂布的含高劑量/低劑量藥物的微粒和步驟(ii)的掩味的含高劑量藥物的核。
68.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，還包括(i)?；髯跃哂行∮诩s30 μ m的平均粒度的崩解劑和糖醇和/或糖，從而形成具有小于約300 μ m的平均粒度的快速分散微粒劑；其中步驟(5)還包括混合步驟⑷的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒和步驟⑴的快速分散微粒劑；和步驟(6)包括壓制步驟(5)的混合物，從而形成0DT。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，還包括(a)制備第二組包括所述高劑量藥物的核，其中步驟⑴和(a)的含高劑量藥物的核是相同的或不同的；(b)用掩味層涂布步驟(a)的第二組核，從而形成掩味的含高劑量藥物的核；其中步驟( 包括混合步驟(4)的掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒和步驟(a)的快速分散微粒劑；和步驟(6)包括壓制步驟(5)的混合物，從而形成0DT。
70.一種治療疼痛的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求32所述的藥物組合物施用于需要其的患者。
71.一種治療高血糖癥的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求36所述的藥物組合物施用于需要其的患者。
72.—種治療心血管疾病的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求37所述的藥物組合物向需要其的患者施用。
73.一種治療高膽固醇血癥的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求37所述的藥物組合物施用于需要其的患者。
74.一種治療室內(nèi)或戶外過敏癥的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求38所述的藥物組合物施用于需要其的患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括許多掩味的含高劑量/低劑量藥物的微粒的藥物組合物、包括這樣藥物組合物的劑型(諸如口腔崩解片)及制備本發(fā)明的藥物組合物和劑型的方法。包括本發(fā)明的藥物組合物的劑型是高劑量和低劑量藥物的改善的均勻的摻合物，其提供了藥物組合的更方便的且可口的施用，例如用于治療疼痛、高血糖癥、心血管疾病和過敏癥。
文檔編號A61K9/00GK102458360SQ201080028597
公開日2012年5月16日 申請日期2010年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月1日
發(fā)明者戈皮·M·文卡特施, 詹姆斯·克萊文杰, 賴金旺, 邁克爾·戈瑟林 申請人:阿普塔利斯醫(yī)藥科技公司