專利名稱：用于mpi引導(dǎo)的藥物遞送的刺激-響應(yīng)性載體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)的組合物，其中所述殼結(jié)構(gòu)包括藥物，并且其中所述組合物與至少一種造影劑締合；其中所述殼結(jié)構(gòu)能夠在施加外部刺激時(shí)將其內(nèi)容物釋放至外部，并且其中所述造影劑包括能夠被磁性粒子成像(MPI)檢測(cè)的磁性粒子，其中所述造影劑中包括的至少大于5% (w/w)的所述磁性粒子的磁矩為至少10_18m2A，其中所述磁性粒子優(yōu)選由Fe、C0、Ni、Zn或Mn或它們的合金或它們中任一種的氧化物組成。本發(fā)明還涉及這類組合物或包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)的組合物作為載體在藥物受控遞送中的應(yīng)用， 其中所述殼結(jié)構(gòu)包括藥物，并且其中所述組合物與至少一種造影劑締合，其中其中所述造影劑能夠被MPI檢測(cè)，并且所述殼結(jié)構(gòu)能夠在施加外部刺激時(shí)將其內(nèi)容物釋放至外部，以及涉及用于控制藥物遞送過(guò)程的數(shù)據(jù)采集方法，所述方法包括通過(guò)MPI對(duì)所述組合物的檢測(cè)或定位。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療病理學(xué)狀況的這類組合物，其中所述治療包括通過(guò)施加刺激來(lái)釋放藥物。
背景技術(shù)：
藥物遞送是用于向人類或動(dòng)物施用藥學(xué)上、治療上或診斷上有效的化合物以達(dá)到醫(yī)學(xué)效果的不同方法或過(guò)程的總稱。為了改善產(chǎn)物有效性和安全性以及患者的便利和依從性，藥物遞送技術(shù)可改善藥物釋放曲線、藥物吸收性、分布和/或消除。經(jīng)典的藥物遞送可利用非介入性的經(jīng)口、局部、經(jīng)粘膜和呼吸途徑等。常規(guī)的藥物遞送策略是基于藥物的系統(tǒng)性施用，由于不理想的生物分布和毒性，這常為患者帶來(lái)顯著的副作用。這類系統(tǒng)性方法的重要缺點(diǎn)在于一方面療效取決于在患病或靶向組織或器官中的最低所需藥物濃度，并且另一方面取決于機(jī)體的非靶向部分中的藥物毒性作用。為了克服此困難，作為藥物遞送領(lǐng)域中的新方面，開(kāi)發(fā)出基于載體如脂質(zhì)體或聚合物膠束載體的局部和受激的藥物遞送。此技術(shù)比經(jīng)典的系統(tǒng)性疾病治療方法具有顯著優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樵谔岣咚幬锏木植繚舛鹊耐瑫r(shí)，可避免系統(tǒng)性副作用。由此，定位的藥物遞送對(duì)于許多疾病或病理學(xué)狀況可以是選擇方案，特別是如果其它治療方法如外科手術(shù)不可行或過(guò)于危險(xiǎn)。基于載體的藥物遞送通常通過(guò)以下進(jìn)行首先給載體裝入所選藥物或物質(zhì)， 然后通過(guò)在理想的部位施加諸如溫度或壓力刺激等外部觸發(fā)來(lái)釋放所述物質(zhì)或載藥 (Torchilin，2005，Nature Reviews Drug Discovery，4，145-160)?；谳d體的藥物遞送技術(shù)已成功與造影劑聯(lián)用。例如，通過(guò)將造影劑包封于脂質(zhì)體的內(nèi)腔中而將刺激-響應(yīng)性脂質(zhì)體與磁共振成像(MRI)造影劑聯(lián)用(McDarmold et al.， 2004，Radiology，230，743-752)。MRI是重要診斷技術(shù)，其常用在醫(yī)院中以用于診斷目的， 并且能夠在高空間分辨率下對(duì)軟組織進(jìn)行非介入性成像。該技術(shù)基于本體水分子的成像， 水分子以非常高的濃度存在于所有組織中而遍布機(jī)體。作為造影劑，使用釓或錳離子的絡(luò)合物，其減少水分子的質(zhì)子的縱向(T1)和橫向(T2)弛豫時(shí)間。由于其性能，MRI表現(xiàn)出能夠監(jiān)測(cè)載體結(jié)構(gòu)中包括的諸如藥物等物質(zhì)的遞送。
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但是，在該方法中，由于顯著的T2縮短和擴(kuò)散作用，在載體內(nèi)部的初始造影劑濃度很高，以至無(wú)法在干預(yù)開(kāi)始時(shí)很容易地檢測(cè)這些載體的濃度。僅在加熱時(shí)，T1造影劑活化并稀釋而提供MRI中的陽(yáng)性造影。類似的考慮是將藥物遞送載體和包括T/磁共振(MR)造影劑的造影劑或19F示蹤劑聯(lián)用。這些可選的方法在藥物釋放之前或藥物釋放之后產(chǎn)生造影上的問(wèn)題，并且通常不提供可定量的信號(hào)值。由此，當(dāng)使用用于藥物遞送的刺激_響應(yīng)性載體時(shí)，迄今為止沒(méi)有臨床使用的成像方法適于在整個(gè)治療過(guò)程中提供定量信息。因此，需要在整個(gè)治療過(guò)程中提供定量信息的有效且可靠的成像引導(dǎo)的藥物遞送方法以及實(shí)施此類方法的設(shè)備。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決了該需求，并提供通過(guò)刺激_響應(yīng)的載體的用于磁性粒子成像(MPI) 引導(dǎo)的藥物遞送的裝置和方法。以上目的特別地通過(guò)包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)的組合物得以實(shí)現(xiàn)，其中所述殼結(jié)構(gòu)包括藥物，并且其中所述組合物與至少一種造影劑締合；其中所述殼結(jié)構(gòu)能夠在施加外部刺激時(shí)將其內(nèi)容物釋放至外部，并且其中所述造影劑包括能夠被磁性粒子成像(MPI)檢測(cè)的磁性粒子，其中所述造影劑中包含的至少大于5% (w/w)的所述磁性粒子的磁矩為至少10_18m2A，其中所述磁性粒子優(yōu)選由Fe、C0、Ni、Zn或Mn或它們的合金或它們中任一種的氧化物組成，更優(yōu)選由Fe2O3或Fe3O4組成。所述組合物結(jié)合了刺激_響應(yīng)性載體的有利性質(zhì)，即能夠在施加合適的信號(hào)、刺激或作用之后在預(yù)設(shè)位置處釋放物質(zhì)，特別是藥物，以及能夠從產(chǎn)生高靈敏度和分辨率的非線性再磁化分析中直接檢測(cè)磁性納米顆粒的空間分布的磁性粒子成像(MPI)技術(shù)的有利性質(zhì)。特別地，顯示出能夠被MPI檢測(cè)的造影劑產(chǎn)生的MPI成像信號(hào)不受在組合物或載體中加入造影劑的影響。此外，顯示出在從載體釋放造影劑時(shí)信號(hào)仍未受影響。由此，對(duì)比基于MRI的方法，在藥物釋放前使用磁性粒子成像可定量示蹤所述組合物，并且可在藥物釋放之后繼續(xù)示蹤所述組合物內(nèi)容物的進(jìn)一步分布。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，至少大于5% (w/w)的所述磁性粒子的再磁化時(shí)間少于10毫秒/粒子。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述造影劑與所述殼結(jié)構(gòu)的外側(cè)或內(nèi)部締合，或與所述藥物締合，或包埋于所述殼結(jié)構(gòu)的空腔中。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，所述殼結(jié)構(gòu)包括脂質(zhì)體、聚合物囊泡 (polymersome)、納米膠囊或它們的任意混合物。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述殼包含熱敏性或壓敏性材料。在本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，上述的外部刺激能夠形成孔洞和/或分解所述殼結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述外部刺激是升溫、降溫、增壓和/或降壓。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及組合物作為載體在藥物受控遞送中的應(yīng)用，所述組合物為(i)包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)的組合物，其中所述殼結(jié)構(gòu)包括藥物，并且其中所述組合物與至少一種造影劑締合，其中所述造影劑能夠被磁性粒子成像(MPI)檢測(cè)，并且其中所述殼結(jié)構(gòu)能夠在施加外部刺激時(shí)將其內(nèi)容物釋放至外部；或(ii)上述的組合物。
在本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述受控遞送包括使用MPI檢測(cè)或定位。在本發(fā)明的又一個(gè)可選實(shí)施方案中，所述受控遞送包括使用MPI和磁共振成像(MRI)進(jìn)行檢測(cè)或定位。本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及組合物作為載體在上述藥物受控遞送中的應(yīng)用，其中所述受控遞送還包括通過(guò)施加外部刺激釋放所述殼結(jié)構(gòu)的內(nèi)容物，所述組合物為 (i)包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)的組合物，其中所述殼結(jié)構(gòu)包括藥物，并且其中所述組合物與至少一種造影劑締合，其中所述造影劑能夠被磁性粒子成像(MPI)檢測(cè)，并且其中所述殼結(jié)構(gòu)能夠在施加外部刺激時(shí)將其內(nèi)容物釋放至外部；或(ii)上述的組合物。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述外部刺激是升溫、降溫、增壓和/或降壓的刺激。本發(fā)明的又一個(gè)方面涉及用于控制藥物遞送過(guò)程的數(shù)據(jù)采集方法，所述方法包括在施加外部刺激釋放所述殼結(jié)構(gòu)的內(nèi)容物之前、期間和/或之后，通過(guò)MPI檢測(cè)或定位組合物，所述組合物為(i)包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)的組合物，其中所述殼結(jié)構(gòu)包括藥物，并且其中所述組合物與至少一種造影劑締合，其中所述造影劑能夠被MPI檢測(cè)，并且其中所述殼結(jié)構(gòu)能夠在施加外部刺激時(shí)將其內(nèi)容物釋放至外部；或(ii)上述的組合物。在本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，用于控制藥物遞送過(guò)程的數(shù)據(jù)采集方法包括通過(guò)MPI和另外通過(guò)MRI的檢測(cè)或定位。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，用于控制藥物遞送過(guò)程的數(shù)據(jù)采集方法包括通過(guò)MPI和另外通過(guò)MRI進(jìn)行檢測(cè)或定位。在本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，上述用于控制藥物遞送過(guò)程的數(shù)據(jù)采集方法包括通過(guò)施加外部刺激釋放所述殼結(jié)構(gòu)的內(nèi)容物的另外步驟。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述外部刺激是升溫、降溫、增壓和/或降壓的刺激。本發(fā)明的又一個(gè)方面涉及用于治療病理性癥狀的組合物，所述組合物為包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)的組合物，其中所述殼結(jié)構(gòu)包括藥物，并且其中所述組合物與至少一種造影劑締合，其中所述造影劑能夠被MPI檢測(cè)，并且其中所述殼結(jié)構(gòu)能夠在施加外部刺激時(shí)將其內(nèi)容物釋放至外部；或上述組合物。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，其中所述藥物通過(guò)施加刺激來(lái)給藥，其中所述刺激通過(guò)局部加熱系統(tǒng)、通過(guò)電場(chǎng)、通過(guò)磁場(chǎng)、通過(guò)聚焦超聲輻射和/或通過(guò)射頻輻射進(jìn)行，使得所述藥物從所述殼結(jié)構(gòu)釋放至外部。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物可使用MPI檢測(cè)或定位的。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物可使用MPI和MRI檢測(cè)或定位。


圖1 在來(lái)自包封各自試劑的載體的藥物遞送過(guò)程中，在不同的成像模式下的相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度的圖示。圖2 用于制備脂質(zhì)體的微包囊囊泡(MCV)技術(shù)的圖示。圖3 =UV-Vis吸收(陰影線)和動(dòng)態(tài)光散射計(jì)數(shù)(交叉陰影線)作為洗脫體積的函數(shù)的圖。圖4 在載DNA溶液進(jìn)行凝膠滲透色譜之后收集的流出物的瓊脂糖凝膠電泳(3% 瓊脂糖凝膠，溴化乙啶染色)的結(jié)果示意圖。左側(cè)的行㈧對(duì)應(yīng)參比DNA溶液。其它行根據(jù)各洗脫體積(mL)進(jìn)行標(biāo)記。
圖5 在加熱前㈧和在50°C下加熱30分鐘之后⑶，載DNA的脂質(zhì)體溶液瓊脂糖凝膠電泳(3%瓊脂糖凝膠，溴化乙啶染色)的結(jié)果示意圖。圖6 以15°C /min的加熱和冷卻速率對(duì)載DNA/Resovist的脂質(zhì)體溶液進(jìn)行 200C -60°C之間的加熱/冷卻循環(huán)的熱譜圖。圖7 在50°C下經(jīng)過(guò)不同加熱時(shí)間加熱的載DNA/Resovist脂質(zhì)體溶液的瓊脂糖凝膠電泳(3%瓊脂糖凝膠，溴化乙啶染色)的結(jié)果示意圖。A行表示DNA梯帶參比樣品，B行表示鯡魚(yú)精DNA參比溶液，標(biāo)記為0-30的行對(duì)應(yīng)載DNA/Resovist的脂質(zhì)體樣品的不同加熱時(shí)間(分鐘)。圖8 在加熱至55°C之前(譜圖下部)和之后(譜圖上部)的載DNA/Resovist的脂質(zhì)體的31P NMR譜圖。圖9 在正溫度梯度(點(diǎn))、負(fù)溫度梯度(上三角)、第二正溫度梯度(倒三角)和第二負(fù)溫度梯度(十字)過(guò)程中測(cè)得的載DNA/Resovist的脂質(zhì)體的溫度依賴性R1的圖。圖10 在加熱之前(A)，在50°C下加熱Imin之后(B)，以及在50°C下加熱30min之后(C)，使用MCV方法制備的載Resovist/DNA的熱敏感性脂質(zhì)體的Cryo-TEM圖像。黑斑是 Resovist顆粒?？潭瘸弑硎?00nm。圖11 在加熱之前和在50°C下加熱lmin、4min和30min之后，載Resovist/DNA的熱敏性脂質(zhì)體的MPS信號(hào)(作為頻率的函數(shù))。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及通過(guò)刺激_響應(yīng)性組合物或載體以用于磁性粒子成像(MPI)引導(dǎo)的藥物遞送的裝置和方法。盡管將根據(jù)具體實(shí)施方案描述本發(fā)明，但是該描述不應(yīng)理解為限制含義。在詳細(xì)描述本發(fā)明的示例性實(shí)施方案之前，給出對(duì)于理解本發(fā)明重要的定義。如在本說(shuō)明書(shū)和在隨附的權(quán)利要求書(shū)中所使用的，除非另有清楚指示，單數(shù)形式 “一”或“一個(gè)”還包括各復(fù)數(shù)。在本發(fā)明的情境中，術(shù)語(yǔ)“約”和“大約”表示本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的精確度間隔而仍然確保所述特征的技術(shù)效果。該術(shù)語(yǔ)通常表示士20%、優(yōu)選士 15%、更優(yōu)選士 10%、 并且甚至更優(yōu)選士5%的所述數(shù)值的偏差。應(yīng)理解術(shù)語(yǔ)“包含/括”是非限制性的。出于本發(fā)明的目的，應(yīng)理解術(shù)語(yǔ)“由…組 /構(gòu)成”是術(shù)語(yǔ)“包含/括”的優(yōu)選實(shí)施方案。如果下文中將組集定義為包括至少一些實(shí)施方案，這表示還包括優(yōu)選地僅由這些實(shí)施方案構(gòu)成的組集。此外，在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“第一”、“第二”、“第三”或“(a) ”、“ (b) ”、
“(c) ”、“ (d) ”等用于區(qū)別相似的要素，并且不必描述次序或時(shí)序。應(yīng)理解如此使用的術(shù)語(yǔ)在合適的情況下是可互換的，并且在此所述的本發(fā)明的實(shí)施方案能夠以除在此描述或說(shuō)明之外的其它次序操作。如果術(shù)語(yǔ)“第一”、“第二”、“第三”或“(a) ”、“ (b) ”、“(C) ”、“ (d) ”等涉及方法或應(yīng)
用的步驟，在所述步驟之間沒(méi)有時(shí)間或時(shí)間間隔連貫性，即所述步驟可同時(shí)進(jìn)行或在所述步驟中可以存在秒、分鐘、小時(shí)、天、周、月或甚至年的時(shí)間間隔，除非在本申請(qǐng)中另有說(shuō)明， 如在上下文中提出。
應(yīng)理解本發(fā)明不限于在此所述的特定的方法、規(guī)程、試劑等，因?yàn)檫@些都可以變化。還應(yīng)理解的是在此所使用的術(shù)語(yǔ)是僅出于描述特定實(shí)施方案的目的，并不意圖限制本發(fā)明的范圍，其僅由隨附的權(quán)利要求限定。除非另有限定，在此所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解相同的含義。如上所述，本發(fā)明在一方面涉及包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)的組合物，其中所述殼結(jié)構(gòu)包括藥物，并且其中所述組合物與至少一種造影劑締合；其中所述殼結(jié)構(gòu)能夠在施加外部刺激時(shí)將其內(nèi)容物釋放至外部，并且其中所述造影劑包括能夠被磁性粒子成像(MPI)檢測(cè)的磁性粒子，其中所述造影劑中包含的至少大于5% (w/w)的所述磁性粒子的磁矩為至少10_18m2A，其中所述磁性粒子優(yōu)選由Fe、Co、Ni、Zn或Mn或它們的合金或它們中任一種的氧化物組成，更優(yōu)選由Fe2O3或Fe3O4組成。在此使用的術(shù)語(yǔ)“殼結(jié)構(gòu)”是指包膜樣的結(jié)構(gòu)，其通常由具有相同或相似的化學(xué)、 物理和/或生物性質(zhì)的小單元或?qū)嶓w構(gòu)成。此外，包膜樣結(jié)構(gòu)形成空腔，即從內(nèi)部阻隔外部環(huán)境，并因此作為外部和內(nèi)部環(huán)境、條件等之間的界限。根據(jù)本發(fā)明的殼結(jié)構(gòu)優(yōu)選地可以由疏水層構(gòu)成。所述層可以是單層或雙層。雙層結(jié)構(gòu)的側(cè)面可以具有不同性質(zhì)和/或可以由不同的成殼單元構(gòu)成。優(yōu)選地，兩側(cè)將包括指向殼結(jié)構(gòu)或膜內(nèi)部的疏水性尾部結(jié)構(gòu)。所述殼結(jié)構(gòu)可具有多層形式或單層形式，其包括如小或大的多層囊泡、小的單層囊泡或大的單層囊泡。所述殼結(jié)構(gòu)可具有任意合適的形式或尺寸，例如所述殼結(jié)構(gòu)可以是球形的，可以是橢圓形，可以是圓形或梨形、啞鈴狀、扁平、金字塔形等。所述殼結(jié)構(gòu)可優(yōu)選能夠自組裝。在本發(fā)明的一個(gè)常規(guī)實(shí)施方案中，所述成殼單元可以包括疏水性尾部和親水性頭部。所述殼結(jié)構(gòu)的內(nèi)部或空腔可優(yōu)選構(gòu)成親水性環(huán)境如水性溶液?；蛘撸鰵そY(jié)構(gòu)的空腔可以包括親水性環(huán)境。所述殼結(jié)構(gòu)空腔的環(huán)境可包括與外部相同的環(huán)境條件或不同的環(huán)境條件。在此使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)境條件”是指PH，有機(jī)或無(wú)機(jī)離子的濃度、一種或多種鹽的存在、滲透壓的存在等。例如，所述殼結(jié)構(gòu)空腔的PH可以比外部pH更低、相同或更高，在所述殼結(jié)構(gòu)中可以存在滲透壓或可以存在滲透平衡等。除了成殼單元之外，所述殼還可包括提供其它功能的成分(element)。該其它成分的實(shí)例是靶向?qū)嶓w，其允許通過(guò)相容的成分與所述殼結(jié)構(gòu)相互作用和/或識(shí)別所述殼結(jié)構(gòu)，或?qū)⒊煞址€(wěn)定或去穩(wěn)定，這修改了所述殼結(jié)構(gòu)的化學(xué)、物理和/或生物性質(zhì)。這些成分通常存在于所述殼結(jié)構(gòu)的外部或外表面，并且可以或可以不突起進(jìn)入所述殼結(jié)構(gòu)的內(nèi)部和 /或所述殼結(jié)構(gòu)的空腔。特別優(yōu)選地是允許所述殼結(jié)構(gòu)靶向特定的組織類型、特定的器官、 細(xì)胞或細(xì)胞類類型或特定的機(jī)體部分，特別是動(dòng)物體或人體的成分。例如，靶向?qū)嶓w的存在可導(dǎo)致所述殼結(jié)構(gòu)并由此所述整個(gè)組合物靶向器官如肝、腎、肺、心、胰腺、膽囊、脾、淋巴結(jié)構(gòu)、皮膚、腦、肌肉等?；蛘?，靶向?qū)嶓w的存在可導(dǎo)致靶向特定的細(xì)胞類型如在表面表達(dá)相互作用或可識(shí)別的蛋白的癌細(xì)胞。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述殼結(jié)構(gòu)可包含蛋白質(zhì)或肽或它們的片段，其在所述殼結(jié)構(gòu)的外部和/或內(nèi)部提供相互作用的表面。蛋白質(zhì)或肽成分的實(shí)例是能夠與受體分子結(jié)合的配體、能夠與配體或其它受體相互作用的受體分子、能夠與其抗原相互作用的抗體或抗體片段或它們的衍生物、或親合素、鏈霉親合素、中性親合素、凝集素。本發(fā)明還可考慮結(jié)合性相互作用體(interactors)如生物素的存在，所述生物素可如以生物素化化合物如蛋白質(zhì)或肽或殼結(jié)構(gòu)單元等的形式存在，或可以在所述殼結(jié)構(gòu)本身的內(nèi)部或外部存在。所述殼結(jié)構(gòu)還可包含能夠與相容的集合體(integrators)如維生素結(jié)合蛋白或抗體等相互作用的維生素或抗原等，其可存在于所述殼結(jié)構(gòu)表面和/ 或突起進(jìn)入所述殼結(jié)構(gòu)和/或進(jìn)入所述殼結(jié)構(gòu)的空腔中。所述殼結(jié)構(gòu)還可被其它化合物，優(yōu)選被提高其穩(wěn)定性和/或循環(huán)壽命，影響它的生物分散性，改性它的免疫性質(zhì)等的化合物包覆。這類包覆的實(shí)例包括存在碳水化合物分子，優(yōu)選存在糖基化形式，更優(yōu)選是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的對(duì)于組織或細(xì)胞類型常見(jiàn)的生物相關(guān)的糖基化形式，或在殼結(jié)構(gòu)的外層或外部存在PEG (聚乙二醇)。特別優(yōu)選的是使用聚乙二醇2000。甚至更特別優(yōu)選的是使用低聚丙三醇(OG)類。使用OG改性的熱敏性脂質(zhì)體的使用實(shí)例是 Lindner 等，2008，Journal of Controlled Release，125，112-120。常規(guī)的殼結(jié)構(gòu)的尺寸在約30nm-約lOOOnm。優(yōu)選的尺寸在約50nm_約400nm。在此使用的術(shù)語(yǔ)“包括藥物的殼結(jié)構(gòu)”是指藥物可存在于所述殼結(jié)構(gòu)的空腔中、所述殼結(jié)構(gòu)的表面處、在外部和內(nèi)部之間的殼形成邊界區(qū)域如單層或雙層邊界本身、或同時(shí)在這些腔室中的一個(gè)或多個(gè)處，如從外部延伸經(jīng)過(guò)邊界進(jìn)入所述殼結(jié)構(gòu)的空腔中、或從邊界部分延伸進(jìn)入所述殼結(jié)構(gòu)的空腔中、或從邊界部分延伸進(jìn)入外部。所述藥物還可根據(jù)本文上述的一種或多種改性方法進(jìn)行改性，如糖基化、生物素化、使用PEG包覆等。可選地，藥物可經(jīng)過(guò)化學(xué)或生物學(xué)改性以能夠存在于所述殼結(jié)構(gòu)的表面、邊界區(qū)域或空腔中。所述藥物可以是單體、低聚物或聚合物。其存在可按照滲透情況進(jìn)行調(diào)節(jié)，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知所述殼結(jié)構(gòu)的電荷或任何其它合適的參數(shù)。除了藥物，在所述殼結(jié)構(gòu)中可包含本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何輔助分子，如穩(wěn)定化分子、助劑、分解酶抑制劑、電荷穩(wěn)定劑、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定劑、鹽、 緩沖液、抗氧化劑、螯合劑、染料如熒光染料、成像化合物等。 在此使用的術(shù)語(yǔ)“藥物”是指可用于治療、治愈、防御(prophylaxi s)、預(yù)防 (prevention)或診斷病理學(xué)狀況(condition)如疾病(disease)或紊亂(disorder)的任何物理、化學(xué)或生物學(xué)物質(zhì)，或可將其用以另外強(qiáng)化物理、生理或心理活動(dòng)。該術(shù)語(yǔ)還指美容應(yīng)用的物質(zhì)，其起到營(yíng)養(yǎng)目的或這些方面的任意組合。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述術(shù)語(yǔ)是指生物活性劑。在此使用的術(shù)語(yǔ)“生物活性劑”是指生物學(xué)活性的試劑，其包括治療性藥物、內(nèi)源性分子和藥學(xué)活性的試劑如抗體；營(yíng)養(yǎng)分子；美容劑；診斷劑；和用于成像的其它造影劑。還包括活性試劑，其包括活性試劑的藥學(xué)可接受鹽。藥物的實(shí)例包括核酸如多聚核苷酸、反義核苷酸(基因治療劑)、RNA分子、DNA 分子、siRNA分子、miRNA等、碳水化合物、蛋白質(zhì)或肽、小分子、脂質(zhì)、脂多糖、非肽或非蛋白質(zhì)藥物。在本發(fā)明的范圍中可包括聚合性質(zhì)的藥物，并包括小于1500g/mol，或甚至小于 500g/mol的相對(duì)小分子量的藥物。由此，在本發(fā)明的情境中考慮的生物活性劑包括具有治療或預(yù)防作用的任何化合物。它可以是影響或參與組織生長(zhǎng)、細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞分化的化合物、能夠引起生物學(xué)作用如免疫響應(yīng)的化合物、或可以是在一個(gè)或多個(gè)生物過(guò)程中起到任何其它作用的化合物。 一系列非限制性的實(shí)例包括抗微生物劑(包括抗細(xì)菌劑、抗病毒劑和抗真菌劑)、抗病毒齊 、抗腫瘤劑、凝血酶抑制劑、抗血栓劑、溶栓劑、纖維蛋白溶解劑、血管痙攣抑制劑、鈣通道阻滯劑、血管舒張劑、抗高血壓劑、抗微生物劑、抗生素、表面糖蛋白受體抑制劑、抗血小板劑、抗有絲分裂劑、微管抑制劑、抗分泌劑、肌動(dòng)蛋白抑制劑、改型抑制劑(remodeling inhibitors)、抗代謝藥、抗增殖藥(包括抗血管生成劑)、抗癌化療劑、抗炎性類固醇或非甾族抗炎劑、免疫抑制劑、生長(zhǎng)激素拮抗劑、生長(zhǎng)因子、多巴胺激動(dòng)劑、放療劑、細(xì)胞外基質(zhì)組分、ACE抑制劑、自由基清除劑、螯合劑、抗氧化劑、抗聚合酶劑和光動(dòng)力治療劑。相對(duì)小的肽可以通過(guò)氨基酸的數(shù)量表示(如二肽、三肽、四肽)。具有相對(duì)少量的酰胺鍵的肽還可被稱為寡肽(至多50個(gè)氨基酸)，而具有相對(duì)高數(shù)量(大于50個(gè)氨基酸) 的肽可稱為多肽或蛋白質(zhì)。除了氨基酸殘基的聚合物之外，某些蛋白質(zhì)還可通過(guò)所謂的四級(jí)結(jié)構(gòu)表征，所述四級(jí)結(jié)構(gòu)為一種不必由酰胺鍵化學(xué)連接，而是通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的諸如靜電力和范德華力等力結(jié)合的一些多肽的簇合物。在此使用的術(shù)語(yǔ)肽、蛋白質(zhì)或它們的混合包括以上所有的可能性。通常，蛋白質(zhì)和/或肽根據(jù)其生物活性進(jìn)行選擇。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)或肽可以是生長(zhǎng)因子?？捎欣匕谒鰵そY(jié)構(gòu)的肽或蛋白質(zhì)或包含肽或蛋白質(zhì)的實(shí)體的其它實(shí)例包括但不限于免疫原性肽或免疫原性蛋白質(zhì)，其包括但不限于以下毒素，如白喉毒素或破傷風(fēng)毒素。病毒表面抗體或病毒的部分，如腺病毒、愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、皰疹病毒、HIV-U HIV-2、HTLV-II I、流感病毒、日本腦炎病毒、麻疹病毒、乳頭瘤病毒、副粘病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、狂犬病病毒、風(fēng)疹病毒、牛痘 (天花)病毒和黃熱病毒。細(xì)菌表面抗體或細(xì)菌部分，如百日咳桿菌(Bordetella pertussis)、幽門(mén)螺桿菌 (Helicobacterpylori)、破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)、白喉?xiàng)U菌(Corynebacterium diphtheria)、大腸桿菌(Escherichia coli)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenza) > 克雷伯菌屬(Klebsiella species)、嗜月市軍團(tuán)菌(Legionella pneumophila)、牛分枝桿菌(Mycobacterium bovis)、麻風(fēng)分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、結(jié)核分支桿菌 (Mycrobacterium tuberculosis)、奈瑟雙球菌(Neisseria gonorrhoeae)、腦膜炎奈瑟菌 (Neisseria meningitidis)、變形桿菌屬(Proteus species)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、沙門(mén)氏菌屬(Salmonella species)、志賀氏菌屬(Shigella species)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、化膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、霍舌匕弧菌 (Vibrio cholera)或鼠疫耳口爾森菌(Yersinia pestis)。引起的疾病的寄生蟲(chóng)表面抗體或寄生蟲(chóng)的部分如間日瘧原蟲(chóng)(瘧疾)(Plasmodium vivax (malaria)) > 1 個(gè)生 _ 帛 & ( _ 雙)(Plasmodium falciparum (malaria))、卵形癥原蟲(chóng)(癥疾)(Plasmodium ovale(malaria))> 三日瘧原蟲(chóng)(瘧疾)(Plasmodium malariae (malaria))、熱帶利什曼蟲(chóng)(利什曼病)(Leishmania tropica (leishmaniasis))、杜氏禾丨J什曼蟲(chóng)(禾丨J什曼病)(Leishmania donovani(leishmaniasis))、巴西利什曼蟲(chóng)(利什曼病) (Leishmania branziliensis(leishmaniasis))、羅得西亞錐蟲(chóng)(昏睡癥) (Trypanosoma rhodescense(sleeping sickness))、網(wǎng)比 亞維蟲(chóng)(昏睡癥) (Trypanosoma gambiense(sleeping sickness))、克氏維蟲(chóng)(恰力口斯氏病) (Trypanosoma cruzi(Chagas ‘ disease))、曼森氏裂體吸蟲(chóng)(血吸蟲(chóng)病) (Schistosoma mansoni(schistosomiasis))、埃及裂體吸蟲(chóng)(血吸蟲(chóng)病) (Schistosomoma haematobium(schistomiasis))、日本裂體吸蟲(chóng)(血吸蟲(chóng)病) (Schistosoma japonicum(shichtomiasis))、方寵毛蟲(chóng)(方寵毛蟲(chóng)病)(Trichinella spiralis (trichinosis))、Stronglyloides duodenale (鉤蟲(chóng)病)、十二指腸鉤蟲(chóng)(鉤蟲(chóng)病)(Ancyclostoma duodenale (hookworm))、美洲鉤蟲(chóng)(鉤蟲(chóng)病)(Necator americanus (hookworm))、班氏絲蟲(chóng)(絲蟲(chóng)病)(ffucheria bancrofti (f ilariasis))、 馬來(lái)絲蟲(chóng)(絲蟲(chóng)病)(Brugia malaya(filariasis))、羅阿絲蟲(chóng)(絲蟲(chóng)病)(Loa Ioa (f ilariasis) )、Dipetalonema perstaris (絲蟲(chóng)病)、麥地那龍線蟲(chóng)(絲蟲(chóng)病)或旋盤(pán) |1絲蟲(chóng)(絲蟲(chóng)病)(Onchocerca volvulus (filariasis)。免疫球蛋白，如IgG、IgA、IgM、抗狂犬病免疫球蛋白和/或抗牛痘免疫球蛋白?？苟舅?，如肉毒抗毒素、抗白喉抗毒素、氣性壞疽抗毒素或破傷風(fēng)抗毒素。引發(fā)對(duì)手足口病免疫響應(yīng)的抗體。激素和生長(zhǎng)因子，如促卵泡激素、催乳素、血管生成素、表皮生長(zhǎng)因子、降血鈣素、促紅細(xì)胞生成素、促甲狀腺素釋放激素、胰島素、生長(zhǎng)激素、胰島樣生長(zhǎng)因子1和2、骨骼生長(zhǎng)因子、人絨毛膜促性腺素、促黃體素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促黃體生成激素釋放激素(LHRH)、甲狀旁腺素(PTH)、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、抗利尿激素、膽囊收縮素和促皮質(zhì)素釋放激素；細(xì)胞因子，如干擾素、白介素、集落刺激因子和腫瘤壞死因子；纖維蛋白溶酶，如尿激酶、腎纖維蛋白溶酶原激活因子；和凝血因子，如蛋白質(zhì)C、因子VIII、因子IX、因子VII或抗凝血酶III。其它蛋白質(zhì)或肽的實(shí)例是白蛋白、心鈉素、腎素、超氧化物歧化酶、α 1-抗胰蛋白酶、肺表面活性蛋白、桿菌肽、苯丁抑制素、環(huán)孢霉素、δ-睡眠誘導(dǎo)肽(DSIP)、內(nèi)啡肽、胰高血糖素、短桿菌肽、黑素細(xì)胞抑制因子、神經(jīng)降壓素、催產(chǎn)素、生長(zhǎng)抑素、壬肽抗壓素、血清胸腺因子、胸腺素、DDAVP、皮啡肽、甲硫腦啡肽、肽聚糖、滿足素、胸腺噴丁、纖維素降解產(chǎn)物、 去腦啡肽、α-內(nèi)啡肽、促性腺激素釋放激素、亮丙瑞林、α-MSH或美克法胺。抗腫瘤藥，如六甲蜜胺、氟尿嘧啶、安吖啶、羥基脲、天門(mén)冬酰胺酶、異環(huán)磷酰胺、博萊霉素、環(huán)己亞硝脲、白消安、美法侖、苯丁酸氮芥、巰嘌呤苷、氮芥、甲氨蝶呤、順鉬、絲裂霉素、環(huán)磷酰胺、甲基芐胼、阿糖胞苷、替尼泊甙、達(dá)卡巴嗪、噻替派、放線菌素、硫鳥(niǎo)嘌呤、柔紅霉素、蘇消安、道諾霉素、噻替派、雌莫斯唳、長(zhǎng)春堿、乙環(huán)氧唳、長(zhǎng)春新堿、依托泊苷、去乙酰長(zhǎng)春酰胺或紫杉醇?？刮⑸锼帲股?，如氨比西林、乙氧萘青霉素、阿莫西林、苯唑青霉素、阿洛西林、青霉素G、羧卡青霉素、青霉素V、雙氯青霉素、苯基乙基青霉素、氟氯青霉素、氧哌嗪青霉素、甲亞胺青霉素、磺卞青霉素、甲氧苯青霉素、替卡西林、美洛西林。頭孢菌素類，如頭孢克洛、頭孢噻吩、頭孢羥氨芐、頭孢匹硫、頭孢孟多、頭孢拉定、頭孢三嗪、頭孢磺啶、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢雷特、頭孢曲松鈉、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢乙腈、拉他頭孢或頭孢氨卡。氨基糖苷類，如阿米卡星、新霉素、地貝卡星、卡那霉素、慶大霉素、奈替米星或妥布霉素。大環(huán)內(nèi)酯類，如兩性霉素B、新生霉素、桿菌肽、制霉菌素、克林霉素、多粘菌素類、粘桿菌素、螺旋霉素、紅霉素、大觀菌素、林可霉素或萬(wàn)古霉素。四環(huán)素類，如金霉素、土霉素、地美環(huán)素、羅列環(huán)素、強(qiáng)力霉素、四環(huán)素或米諾環(huán)素。其它抗生素，如氯霉素、利福霉素、利福平或甲砜霉素?；熕幬?，如磺胺類藥物磺胺嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺二甲氧嗪、磺胺甲噁唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲氧吡嗪、磺胺呋唑、磺胺苯吡唑、磺胺林、磺胺二甲異嘧啶、磺胺甲基嘧啶、磺胺異噁唑和具有磺胺甲噁唑或磺胺曲羅的甲氧芐氨嘧啶?？鼓蚵犯腥镜乃帲缂淄榘?、喹諾酮(諾氟沙星、西諾沙星)、萘啶酸、硝基化合物 (呋喃妥因、硝呋妥因醇)或噁喹酸。
用于厭氧性感染的藥物，如甲硝唑。用于結(jié)核病的藥物，如氨基水楊酸、異煙胼、環(huán)絲氨酸、利福平、乙胺丁醇、硫卡利特、乙硫異煙胺或紫霉素。用于麻風(fēng)病的藥物，如縮氨硫脲、利福平、氯苯吩嗪、阿地砜鈉或二氨二苯砜(DDS， 氨苯砜)。抗真菌藥，如兩性霉素B、甲酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、游霉素、氟胞嘧啶、制霉菌素和灰黃霉素?？共《舅?，如阿昔洛韋、碘苷、金剛胺、美替沙腙、阿糖胞苷、阿糖腺苷或更昔洛韋。阿米巴病的化學(xué)療法，如氯喹、雙碘氯喹、氯碘羥喹、甲硝唑、去氫依米丁、巴龍霉素、二氯尼特、康酸酯替硝唑和依米丁?？汞懠菜?，如氯喹、乙胺嘧啶、羥化氯喹、奎寧、甲氟喹、磺胺多辛/乙胺嘧啶、戊雙脒、蘇拉明鈉、伯氨喹啉、甲氧芐啶或氯胍?？谷湎x(chóng)病藥，如酒石酸銻鉀、硝噻噠唑、二羥基琥珀酸銻鈉、羥胺硝喹、芐酚寧、哌嗪、二氯酚、吡喹酮、乙胺嗪、雙羥萘酸噻嘧啶、羥甲硫蒽酮、撲蟯靈、左旋咪唑、銻波酚、甲苯咪唑、四咪唑、敵百蟲(chóng)、硫苯噠唑或氯硝柳胺?？寡讋?，如乙酰水楊酸、甲芬那酸、阿氯酚酸、萘普生、偶氮丙酮(azopropanone)、 尼氟滅酸、芐達(dá)明、羥基保泰松、雙氯芬酸、吡羅昔康、非諾洛芬、吡咯洛、氯吡洛芬、水楊酸鈉、布洛芬舒林酸、吲哚美辛、噻洛芬酸、酮洛分或托美汀。抗痛風(fēng)藥物，如秋水仙堿或別嘌呤醇。中樞作用(阿片樣)鎮(zhèn)痛劑，如阿芬太尼、美沙酮、苯腈米特、嗎啡、丁丙諾菲、尼可嗎啡、布托菲諾、鎮(zhèn)痛新、可待因、哌替啶、右旋嗎酰胺、哌腈米特、右旋丙氧吩、舒芬太尼或芬太尼。局部麻醉劑，如阿替卡因、馬比佛卡因、布比卡因、丙胺卡因、依替卡因、普魯卡、利多卡因或丁卡因。用于帕金森氏病的藥物，如金剛胺、苯海拉明、阿樸嗎啡、愛(ài)普杷嗪、甲磺酸芐托品、麥角腈、比哌立登、左旋多巴、溴隱亭、利舒脲、卡比多巴、美噻噸、氯苯氧胺、鄰甲苯海明、賽克立明、普環(huán)啶、右芐替米特或苯海索。中樞作用肌肉松弛劑，如巴氯酚、異丙基甲丁雙脲、氯美乍酮、氯唑沙宗、環(huán)苯扎林、丹曲洛林、苯甲二氮、非巴氨酯、美芬惡酮、甲苯丙醇、美他沙酮、美索巴莫或甲苯哌丙酮。皮質(zhì)類固醇類，包括礦物皮質(zhì)類固醇，如皮質(zhì)醇、去氧皮質(zhì)酮和氟氫可的松。糖皮質(zhì)類固醇，如倍氯米松、倍他米松、可的松、地塞米松、氟輕松、氟輕松醋酸酯、氟可龍、氟米龍、氟潑尼龍、氟氫縮松、哈西縮松、腎上腺皮質(zhì)素、甲羥松、甲強(qiáng)龍、帕拉米松、伯尼松龍、強(qiáng)的松和去炎松(丙酮化物)。雄激素，其包括用于治療的雄性類固醇，如達(dá)那唑、氟甲睪酮、 美睪酮、甲睪酮、睪酮及它們的鹽。用于治療的合成代謝類固醇，如卡魯睪酮、諾龍及它們的鹽、屈他雄酮、氧雄龍、乙雌烯醇、羥甲烯龍、美胸醇、康力龍、羥甲雄二烯酮或睪內(nèi)酯?？剐奂に?，如醋酸環(huán)丙氯地孕酮。用于治療的含有雌激素類固醇的雌激素，如乙烯雌酚、雌二醇、 雌素三醇、乙炔雌二醇、炔雌醇甲醚或炔雌醚?？勾萍に?，如三對(duì)甲氧苯氯乙烯、克羅米酚、 乙胺氧三苯醇、萘福昔定或他莫昔芬。孕激素類，如烯丙雌烯醇、脫氧炔諾酮、二甲炔酮、去氫孕酮、炔雌烯醇、脫水羥基孕酮、雙醋炔諾醇、炔諾醇、羥孕酮、左炔諾孕酮、利奈孕醇、甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、炔諾酮、諾塞留酮、異炔諾酮、甲基炔諾酮和孕酮。甲狀腺藥物，包括用于治療的甲狀腺藥物，如左旋甲狀腺素和碘賽羅寧。用于治療的抗甲狀腺藥物，如甲亢平、甲巰基咪唑、甲基硫氧嘧啶或丙基硫脲嘧啶。優(yōu)選的治療劑在癌癥(如抗腫瘤)和心血管疾病的領(lǐng)域。本領(lǐng)域技術(shù)人員中已知制備適用于殼結(jié)構(gòu)制劑的親脂藥物衍生物的方法，如US 5，534，499描述了治療劑與磷脂的脂肪酸鏈的共價(jià)連接。本發(fā)明中的藥物還可以是前藥。本發(fā)明還考慮藥物的任意組合，如本文上述的任意藥物的組合。在此使用的術(shù)語(yǔ)“能夠?qū)⑵鋬?nèi)容物釋放至外部”是指所述殼結(jié)構(gòu)能夠至少一定程度地被溶解、崩解或打開(kāi)以使得空腔中包括的成分流出和/或所述殼結(jié)構(gòu)全部崩解。所述流出可以是部分或全部的，即約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或至多 100%的空腔內(nèi)容物可被提供至所述殼結(jié)構(gòu)的外部。所述殼結(jié)構(gòu)的溶解、打開(kāi)或崩解過(guò)程可以是永久或可逆的。特別地，如果使用能夠自組裝的殼結(jié)構(gòu)的成分，可發(fā)生可逆的崩解過(guò)程。在可逆崩解時(shí)，可保持在其空腔或殼本身內(nèi)部不存在內(nèi)容物的空心殼結(jié)構(gòu)。崩解或打開(kāi)還可取決于刺激的持續(xù)時(shí)間、類型和形式。例如，一次性的限時(shí)刺激可導(dǎo)致所述殼結(jié)構(gòu)的不可逆的永久崩解或?qū)е滤鰵そY(jié)構(gòu)的可逆崩解或打開(kāi)(其可返回它的初始形式和/或尺寸)或在刺激結(jié)束時(shí)產(chǎn)生不同的形式和/或尺寸但總體相似的結(jié)構(gòu)。優(yōu)選地，限時(shí)性刺激可導(dǎo)致所述殼結(jié)構(gòu)限時(shí)性的打開(kāi)，這使得它的空腔中的部分內(nèi)容物被釋放。被釋放的內(nèi)容物部分可正比于或取決于刺激的持續(xù)時(shí)間。在此所述的術(shù)語(yǔ)“外部刺激”是指在所述本發(fā)明的組合物或殼結(jié)構(gòu)的定位處條件的任意變化，其不源自所述殼結(jié)構(gòu)或組合物內(nèi)部，并且能夠引起上述的釋放。這類條件變化可以是一種或多種參數(shù)如溫度、壓力、PH、離子濃度、流體運(yùn)動(dòng)、磁場(chǎng)變化、電場(chǎng)變化、去穩(wěn)定化分子的存在等的變化。對(duì)于外部，所述刺激可以源自所述殼結(jié)構(gòu)外部、所述組合物外部、 所述組合物所在位置的組織或器官的外部、或機(jī)體或生物體整體的外部。優(yōu)選地，通過(guò)合適的設(shè)備或裝置提供所述刺激，所述設(shè)備或裝置可適合在作用位置處的生理和/或生化條件。特別優(yōu)選的刺激通過(guò)高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)、高強(qiáng)度射頻(RF)或快速變換磁場(chǎng)產(chǎn)生。 這些刺激可產(chǎn)生溫度變化、壓力變化或溫度和壓力變化。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，能夠進(jìn)行磁性粒子成像的裝置也可例如通過(guò)調(diào)節(jié)其使用強(qiáng)度或能量來(lái)用于產(chǎn)生這類刺激。在此使用的術(shù)語(yǔ)“造影劑”是指能夠被磁性粒子成像(MPI)檢測(cè)的任意合適的造影劑。優(yōu)選地，該術(shù)語(yǔ)是指包含或由至少一個(gè)磁性粒子構(gòu)成，更優(yōu)選包含或由多個(gè)不同或相同的磁性粒子或集合構(gòu)成的試劑，其可通過(guò)磁性粒子成像獨(dú)立地或作為集團(tuán)進(jìn)行檢測(cè)。在此使用的術(shù)語(yǔ)“磁性粒子成像”或“MPI”是指依賴于磁鐵材料的磁化曲線的非線性和在特定的磁場(chǎng)強(qiáng)度下的粒子的磁化飽和現(xiàn)象的技術(shù)。磁性造影劑的再磁化通常取決于參數(shù)，如磁性粒子或材料的組成、它的體積和它的磁各向異性、總體粒徑和一個(gè)或多個(gè)磁芯 (如果磁性粒子包括多個(gè)獨(dú)立的磁芯)的尺寸和它的分布等。該術(shù)語(yǔ)特別是指上述或來(lái)源自Gleich等人，2005，Nature，435，1214-1217的在多個(gè)空間維度如零維、一維、二維或三維中的磁性粒子成像技術(shù)。零維磁性粒子成像的實(shí)例是磁性粒子光譜(MPS)，其通常提供再磁化信號(hào)而不重構(gòu)其圖像。一維磁性粒子成像的實(shí)例是使用如在Sattel等人，2009，Journalof Physics D =Applied Physics，42，1-5中所述的單側(cè)裝置的采集方法。二維磁性粒子成像的實(shí)例是在將一維磁性粒子成像拓展至二維時(shí)可行的采集方法。三維磁性粒子成像的實(shí)例是經(jīng)典的MPI。在此使用的術(shù)語(yǔ)“能夠被磁性粒子成像檢測(cè)的”是指在造影劑中存在一種或多種參數(shù)允許如上所述地通過(guò)MPI對(duì)造影劑檢測(cè)，優(yōu)選診斷學(xué)上合適的檢測(cè)或高分辨率的檢測(cè)。一個(gè)這類參數(shù)是將造影劑識(shí)別為至少一個(gè)磁性粒子，優(yōu)選為多個(gè)不同或相同的磁性粒子或集合。所述集合可以例如包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或至多100個(gè)不同的磁性粒子。在此使用的術(shù)語(yǔ)“不同的”是指粒徑差異、質(zhì)量差異、磁矩差異、組成差異、磁各向異性差異、再磁化時(shí)間差異等或這些差異的任意組合。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的造影劑可在所述造影劑中包括大于5% (w/w)的磁性粒子， 其磁矩為至少10_18m2A，更優(yōu)選為至少2X 10_18、4X 10_18、6X 10_18或8X 10_18m2A，或甚至更優(yōu)選為至少 l(T17m2A。所述造影劑中更優(yōu)選 6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、 35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%，甚至優(yōu)選 80 %、90 %、95 %，或甚至 100% (w/w)的磁性粒子的磁矩為至少10_18m2A。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在根據(jù)本發(fā)明組合物所含的造影劑中，5%數(shù)量的單獨(dú)磁性粒子的磁矩為至少10_18m2A。更優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明組合物所含的造影劑中，6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、 45%,50%,55%,60%,65%,70%,甚至更優(yōu)選80%、90%、95%或甚至100%數(shù)量的單獨(dú)磁性粒子數(shù)量的磁矩為至少10_18m2A。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意合適的方法可檢測(cè)或測(cè)試該參數(shù)。優(yōu)選地，可使用如在K5titZ等人，1995，J. of Magnetism and Magnetic Materials, 149,42-46中所述的方法。該方法還可與在磁性材料領(lǐng)域中已知的其它試驗(yàn)或測(cè)試組合。根據(jù)本發(fā)明的造影劑中包含的磁性粒子的粒徑可在約5nm-50nm的直徑之間變化。優(yōu)選地，所述磁性粒子的粒徑為約15nm、20nm、25nm、30nm或35nm。> 15nm的直徑是最優(yōu)選的。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在根據(jù)本發(fā)明組合物所含的造影劑中，至少大于5% (w/w)的磁性顆粒的粒徑為約5nm-50nm，優(yōu)選為15nm、20nm、25nm、30nm或35nm，更優(yōu)選> 15nm。更優(yōu)選地，造影劑中所含的6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、 35%,40%,45%,50%,55%,60%,65%,70%,甚至更優(yōu)選 80%,90%、95%或甚至 100% 的磁性顆粒的粒徑為約5nm-50nm，優(yōu)選為15nm、20nm、25nm、30nm或35nm，更優(yōu)選> 15nm。 在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，在根據(jù)本發(fā)明組合物所含的造影劑中，5%數(shù)量的單個(gè)磁性顆粒的粒徑為約5nm-50nm，優(yōu)選為15nm、20nm、25nm、30nm或35nm，更優(yōu)選> 15nm。更優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明組合物所含的造影劑中，6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、 35%,40%,45%,50%,55%,60%,65%,70%,甚至更優(yōu)選 80%,90%,95%或甚至 100% 數(shù)量的單個(gè)磁性顆粒的粒徑為約5nm-50nm，優(yōu)選為15nm、20nm、25nm、30nm或35nm，更優(yōu)選 >15nm。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意合適的方法可測(cè)試或測(cè)試該參數(shù)。優(yōu)選地，可使用如在 KdtitZ 等人，1995，J. of Magnetism and Magnetic Materials，149，42-46 中所述的方法。該方法還可與在磁性材料領(lǐng)域中已知的其它試驗(yàn)或測(cè)試組合。另一個(gè)優(yōu)選方法是透射電子顯微鏡。透射電子顯微鏡用于測(cè)試粒徑是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。可選地，根據(jù)本發(fā)明的造影劑中所含的磁性顆粒的再磁化時(shí)間可在約12毫秒/顆粒-0. 1毫秒/顆粒，優(yōu)選在10毫秒/顆粒-0. 5毫秒/顆粒，更優(yōu)選為小于10毫秒/顆?；蛐∮?毫秒/顆粒之間變化。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在根據(jù)本發(fā)明組合物所含的造影劑中，至少大于5% (w/w)的磁性顆粒的再磁化時(shí)間在約12毫秒/顆粒-0. 1毫秒 /顆粒，優(yōu)選在10毫秒/顆粒-0. 5毫秒/顆粒，更優(yōu)選為小于10毫秒/顆?；蛐∮?毫秒/顆粒之間。更優(yōu)選地，造影劑中所含的6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、 35%,40%,45%,50%,55%,60%,65%,70%,甚至更優(yōu)選 80%,90%、95%或甚至 100% (w/w)的磁性顆粒的再磁化時(shí)間在約12毫秒/顆粒-0. 1毫秒/顆粒，優(yōu)選在10毫秒/顆粒-0. 5毫秒/顆粒，更優(yōu)選為小于10毫秒/顆?；蛐∮?毫秒/顆粒之間。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，在根據(jù)本發(fā)明組合物所含的造影劑中，5%數(shù)量的單個(gè)磁性顆粒的再磁化時(shí)間在約12毫秒/顆粒-0. 1毫秒/顆粒，優(yōu)選在10毫秒/顆粒-0. 5毫秒/顆粒，更優(yōu)選為小于10毫秒/顆?；蛐∮?毫秒/顆粒之間。更優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明組合物所含的造影劑中，6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、 60%、65%、70%，甚至更優(yōu)選80%、90%、95%或甚至100 %數(shù)量的單個(gè)磁性顆粒的再磁化時(shí)間在約12毫秒/顆粒-0. 1毫秒/顆粒，優(yōu)選在10毫秒/顆粒-0. 5毫秒/顆粒，更優(yōu)選為小于10毫秒/顆粒或小于8毫秒/顆粒之間。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意合適的方法可測(cè)試或測(cè)試該參數(shù)。優(yōu)選地，可使用如在KGtitZ等人，1995，J. of Magnetism and Magnetic Materials，149，42-46中所述的方法。該方法還可與在磁性材料領(lǐng)域中已知的其它試驗(yàn)或測(cè)試組合。這些參數(shù)中的一個(gè)或多個(gè)可在根據(jù)本發(fā)明的磁性粒子中存在或給出，例如根據(jù)本發(fā)明的磁性粒子可表現(xiàn)出上述磁矩和/或上述的粒徑和/或上述的再磁化時(shí)間。在本發(fā)明的一個(gè)特定的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的磁性顆粒可以(i)具有至少I(mǎi)O-18Hi2A的磁矩、> 15nm的粒徑，并且表現(xiàn)出小于10或小于8毫秒的再磁化時(shí)間?？蛇x地(ii)，根據(jù)本發(fā)明的磁性顆粒可具有至少10_18m2A的磁矩和> 15nm的粒徑。可選地(iii)，根據(jù)本發(fā)明的磁性顆?？删哂兄辽?0_18m2A的磁矩，并且顯示出小于10毫秒或小于8毫秒的再磁化時(shí)間。 可選地(iv)，根據(jù)本發(fā)明的磁性顆?？删哂?gt; 15nm的粒徑，并且顯示出小于10毫秒或小于8毫秒的再磁化時(shí)間。在另一個(gè)本發(fā)明的實(shí)施方案中，在根據(jù)本發(fā)明組合物所含的造影劑中，5% (w/w)的磁性顆?？杀憩F(xiàn)出在(i)-(iv)中的上述參數(shù)的組合。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，在根據(jù)本發(fā)明組合物所含的造影劑中，6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、 25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%，甚至更優(yōu)選80%、90%、95%或甚至100% (w/w)的磁性顆粒可表現(xiàn)出在(i)-(iv)中的上述參數(shù)的組合。在又一個(gè)可選的實(shí)施方案中，在根據(jù)本發(fā)明組合物所含的造影劑中，5%數(shù)量的單個(gè)磁性顆?？杀憩F(xiàn)出在 (i)-(iv)中的上述參數(shù)的組合。在又一個(gè)可選的實(shí)施方案中，在根據(jù)本發(fā)明組合物所含的造影劑中，6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、 60%,65%,70%,甚至更優(yōu)選80%、90%、95%或甚至100%數(shù)量的單個(gè)磁性顆粒可表現(xiàn)出在(i)-(iv)中的上述參數(shù)的組合。根據(jù)本發(fā)明的磁性粒子可由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適的材料組成。優(yōu)選地所述粒子由磁性材料組成，更優(yōu)選地由Fe、Co、Ni、Zn、Mn等或它們的化學(xué)衍生物組成。本申請(qǐng)中考慮的優(yōu)選的常規(guī)衍生物是金屬的合金或氧化物，如Fe、Co、Ni、Zn或Mn的合金或氧化物或它們的任意組合。特別優(yōu)選地是鐵氧化物，如Fe2O3或Fe304。本發(fā)明還包括由鐵氧體材料或經(jīng)摻雜的材料組成的磁性粒子，如Co、Ni、Zn或Mn :Fex0y。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，上述造影劑與上述殼結(jié)構(gòu)的外部或與內(nèi)部締合，或與上述的藥物締合或包埋于所述殼結(jié)構(gòu)的空腔中。在此使用的術(shù)語(yǔ)“締合”是指根據(jù)在所述造影劑和在所述殼結(jié)構(gòu)的外側(cè)上的結(jié)構(gòu)，在所述殼構(gòu)成的成分中或成分之間(即在所述殼結(jié)構(gòu)的外部和內(nèi)部之間的邊界區(qū)域)或在所述殼結(jié)構(gòu)的內(nèi)部(即在所述殼結(jié)構(gòu)的空腔內(nèi))的結(jié)構(gòu)所共享的空間的任何永存性(perpetuation)。例如，如果造影劑包埋于所述殼結(jié)構(gòu)的空腔中，締合可以是在相同的體積段中實(shí)體的簡(jiǎn)要共存在(co-representation)。 在該情況下，在造影劑和其它所包括的成分(特別是根據(jù)本發(fā)明的藥物)之間可以不存在結(jié)合或聯(lián)系。可選地，如果造影劑包埋或存在于所述殼結(jié)構(gòu)中，則它可與殼結(jié)構(gòu)中存在的其它化合物(例如一種或多種上述的藥物)結(jié)合(例如通過(guò)范德華力或離子作用共價(jià)結(jié)合或結(jié)合)。本發(fā)明還考慮造影劑與殼結(jié)構(gòu)的構(gòu)建單元(如膜構(gòu)成成分等)的結(jié)合。相應(yīng)的結(jié)合可以通過(guò)范德華力或通過(guò)離子作用是共價(jià)的，優(yōu)選是共價(jià)結(jié)合。在本發(fā)明的一個(gè)可選的實(shí)施方案中，造影劑可與殼結(jié)構(gòu)的表面結(jié)合，或與錨固在殼結(jié)構(gòu)上且引向外部的成分如蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域、肽、糖基、生物素、抗生物素蛋白等結(jié)合。相應(yīng)的結(jié)合還可通過(guò)范德華力或通過(guò)離子作用是共價(jià)的，優(yōu)選是共價(jià)結(jié)合。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，上述殼結(jié)構(gòu)可包含一個(gè)或多個(gè)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適的兩性分子。這類分子的實(shí)例是脂質(zhì)、磷脂、烴基表面活性劑、膽固醇、糖脂、 膽酸、皂甙、脂肪酸、合成兩性嵌段共聚物、天然產(chǎn)物如蛋黃磷脂等。特別優(yōu)選地是磷脂和合成嵌段共聚物。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的殼結(jié)構(gòu)包括脂質(zhì)體、 膠束、聚合物囊泡、納米膠囊或它們的任意混合物，更優(yōu)選地是包含上述兩性分子的任意的這類結(jié)構(gòu)。在此使用的術(shù)語(yǔ)“脂質(zhì)體”是指通常由脂質(zhì)，特別是磷脂構(gòu)成的囊泡類型，即在水性環(huán)境中形成具有雙層的膜樣結(jié)構(gòu)的分子。在脂質(zhì)體的情境中使用的優(yōu)選的磷脂包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、蛋磷脂酰乙醇胺、二油?；字Ｒ掖及?。特別優(yōu)選地是磷脂MPPC、 DPPC、DPPE-PEG2000或Liss Rhod PE0脂質(zhì)體通常包括水性和親水性的空腔，其可用于遞送相應(yīng)的可溶性化合物，如上述的親水性化合物?？墒褂帽绢I(lǐng)域中任意的常規(guī)方法進(jìn)行本發(fā)明的脂質(zhì)體中藥物的包埋或包封。脂質(zhì)體通常將是球形的。但是，對(duì)于本發(fā)明中的使用， 這類球形載體可以是非球形的。例如在脂質(zhì)體的情況中，這通過(guò)使脂質(zhì)體經(jīng)歷高滲析緩沖溶液(高滲析緩沖溶液由此具有比脂質(zhì)體內(nèi)部的溶液更高的滲透壓)的透析過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)。 透析造成水從脂質(zhì)體內(nèi)部向本體溶液的凈擴(kuò)散。這減少脂質(zhì)體的總內(nèi)部體積。由于脂質(zhì)體的表面積保持不變，所以體積的下降使得脂質(zhì)體變形，并且呈現(xiàn)出非球形如圓盤(pán)形、雪茄形或任意其它的非球形。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意合適的方法可制備脂質(zhì)體，例如與根據(jù)US 6，726，925中所述的一個(gè)脂質(zhì)體相似的配方。對(duì)于脂質(zhì)體的制備優(yōu)選地可使用利用水/油 /水(W/0/W)雙乳液(double emulsions)的微包囊囊泡(MCV)方法，其中通過(guò)內(nèi)部的水相提供所制備的脂質(zhì)體的載藥。該方法特別適于制備載有親水性藥物分子的脂質(zhì)體。在此使用的術(shù)語(yǔ)“膠束”是指也通常由脂質(zhì)、特別是磷脂構(gòu)成的囊泡，其可以單層結(jié)構(gòu)進(jìn)行組織化。膠束通常包括疏水性內(nèi)部或空腔，其可用于遞送相應(yīng)的可溶性化合物，如上述的疏水性藥物。在此所述的術(shù)語(yǔ)“微膠囊”是指由被薄聚合物膜包圍的油性、水性或氣態(tài)芯組成的亞微米膠體藥物載體體系。簡(jiǎn)言之，它們可由可溶解親脂性藥物的油滴構(gòu)成。該油芯可被球形聚合物基質(zhì)包封。根據(jù)本領(lǐng)域中已知的任何合適的技術(shù)可產(chǎn)生納米膠囊，例如單體的界面聚合或所得聚合物的界面納米沉積。納米膠囊可具有納米囊泡或納米球的形式和一致性?！凹{米球”包括但不限于不小于5nm的球。納米球通常不包括空腔。在此使用的術(shù)語(yǔ)“聚合物囊泡”是指通常包含嵌段共聚物的兩性物質(zhì)(即具有與脂質(zhì)相似的兩性的合成兩性物質(zhì))的囊泡類型。由于它們的兩性(具有一個(gè)較親水的頭部和較疏水的尾部)，所述嵌段共聚物能夠自組裝成與脂質(zhì)體相似的頭對(duì)尾和尾對(duì)頭的雙層結(jié)構(gòu)。相比脂質(zhì)體，聚合物囊泡具有大得多的分子量，其數(shù)均分子量通常為1000-100000，優(yōu)選2500-50000，并且更優(yōu)選5000-25000，由于較低的臨界聚集濃度，其通常是更化學(xué)穩(wěn)定、 更不滲漏、更不易于干擾生物膜，并且更不動(dòng)態(tài)的。這些性質(zhì)產(chǎn)生更低的調(diào)理作用和更長(zhǎng)的循環(huán)時(shí)間。在嵌段共聚物的兩性的情境下使用的術(shù)語(yǔ)“較親水的”和“較疏水的”用于相對(duì)含義。也就是說(shuō)，只要嵌段之間的極性差異對(duì)于形成根據(jù)本發(fā)明的聚合物囊泡是充分的，兩者都可以是親水性或疏水性的。鑒于產(chǎn)生可加入水的空腔，對(duì)于聚合物的較親水端，優(yōu)選其本身是親水性的。此外，鑒于用作藥物載體，希望還可將疏水性藥物加入聚合物囊泡中。為此，優(yōu)選聚合物的疏水端本身是疏水性的。嵌段共聚物的兩性優(yōu)選以包含由較親水的單體單元(A)構(gòu)成的嵌段和由較疏水的單元(B)構(gòu)成的嵌段的嵌段共聚物的形式實(shí)現(xiàn)，所述嵌段共聚物具有通用結(jié)構(gòu)AnBm，其中η和m為5-5000，優(yōu)選10-1000，更優(yōu)選10-500的整數(shù)。 還可想到內(nèi)構(gòu)一個(gè)或多個(gè)其它單元或嵌段，如具有中間態(tài)親水性的單元C，以得到具有一般結(jié)構(gòu)AnCpBm的三元共聚物，其中η和m為5-5000，優(yōu)選10-1000，更優(yōu)選10-500的整數(shù)。所述任何嵌段本身可以是共聚物，即其包含所需的親水性或疏水性的不同單體單元。優(yōu)選地是嵌段本身是均聚性的。任何嵌段，特別是較親水的嵌段可帶有電荷。電荷的數(shù)量和類型可以取決于環(huán)境的PH。本發(fā)明考慮在所述任何嵌段上的正和/或負(fù)電荷的任何組合。鑒于藥物遞送的試劑的適用性，優(yōu)選地是聚合嵌段由藥學(xué)可接受的聚合物構(gòu)成。 其實(shí)例是如US 2005/0048110中公開(kāi)的聚合物囊泡。優(yōu)選地可在嵌段共聚物如嵌段三元共聚物的基礎(chǔ)上產(chǎn)生聚合物囊泡樣的結(jié)構(gòu)，所述嵌段共聚物固有地具有形成包封空腔的殼結(jié)構(gòu)的性質(zhì)。在與根據(jù)本發(fā)明的造影劑的聯(lián)用下，通過(guò)加入各種理想的單元可有利地利用所述殼的聚合物性質(zhì)。由此，例如為了達(dá)到造影增強(qiáng)性的提高，通過(guò)加入磁鐵單元可使聚合物本身成為順磁性，所述聚合物單元富集有金屬、金屬合金或金屬氧化物或它們的組合。該方法的一個(gè)實(shí)例是通過(guò)將鐵或含氧化鐵的脂質(zhì)加入脂質(zhì)體或聚合物囊泡結(jié)構(gòu)中進(jìn)行富集， 或應(yīng)用鐵或含鐵氧化物的共聚物。關(guān)于金屬聚合物的一般性參考文獻(xiàn)可源自D.Wohrle， A. D. Pomogailo"Metal Complexes and Metals in Macromoleculesliley-VCH :Weinheim， 200 禾口 R.D.Archer “Inorganic and Organometallic Polymers，，Wiley-VCH :New York， 2001。優(yōu)選地，金屬聚合物可包含一種類型或不同類型的具有高磁矩的磁性單元。所述磁性單元可以是所使用的脂質(zhì)或聚合物主鏈的一部分，或者它可以通過(guò)連接聚合物鏈和包封金屬的配體而與聚合物鏈連接。聚合物囊泡還可以是長(zhǎng)期循環(huán)的，這是由于它們不易被巨噬細(xì)胞攝取。該性質(zhì)可通過(guò)相應(yīng)的涂層和/或表面改性進(jìn)行強(qiáng)化或改性。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物囊泡可以是半滲透性的。在此使用的術(shù)語(yǔ)“半滲透性”是指殼結(jié)構(gòu)選擇性地滲透、部分或差異化地滲透的性質(zhì)。其表示基本上封閉的結(jié)構(gòu)，其含義為它是不完全開(kāi)放的壁，并且優(yōu)選是大部分封閉的壁(在該情況下是封閉空腔的殼)，所述結(jié)構(gòu)允許特定的分子或離子通過(guò)擴(kuò)散通過(guò)該結(jié)構(gòu)。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的聚合物囊泡還是可生物降解和/或?qū)Νh(huán)境敏感的。該性質(zhì)可通過(guò)共聚嵌段的化學(xué)結(jié)構(gòu)控制或影響。與所述在聚合物囊泡的情境下相似的改性也可以在脂質(zhì)體、膠束或納米膠囊或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它合適的殼結(jié)構(gòu)的情景下進(jìn)行。殼結(jié)構(gòu)，特別是聚合物囊泡及其制備的其它細(xì)節(jié)可源自Antonietti等人，2003， Adv. Mater. ，15，No. 16 ■ Soo 等)κ, 2004, J. Pol. Sci. ，Part B =Polymer Physics, Vol. 42, 923-938。在本發(fā)明的一個(gè)特定的實(shí)施方案中，根據(jù)所述殼結(jié)構(gòu)或組合物的理想尺寸、靶向類型、疏水性程度、PH、離子濃度等可合適地混合結(jié)構(gòu)類型和/或構(gòu)建嵌段或脂質(zhì)體、膠束、 聚合物囊泡和/或納米膠囊。在本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的殼結(jié)構(gòu)如脂質(zhì)體、膠束、聚合物囊泡或納米膠囊可包含環(huán)境敏感性材料。在此使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)境敏感性材料”是指殼結(jié)構(gòu)材料總體或其中包括的構(gòu)建嵌段，其可受外部的影響或刺激作用。所述作用可以是如殼結(jié)構(gòu)完整性的變化，特別是殼結(jié)構(gòu)的崩解或殼結(jié)構(gòu)的部分破裂。這類外部影響或刺激可包括溫度的變化(特別是施熱)、壓力變化、PH、離子濃度、流體運(yùn)動(dòng)、射頻輻射的使用、聚焦超聲輻射的使用、磁場(chǎng)變化、電場(chǎng)變化、射頻輻射、去穩(wěn)定化分子的存在等。這類刺激的典型實(shí)例是在腫瘤細(xì)胞中通常下降的PH。通過(guò)高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)、高強(qiáng)度射頻(RF)輻射或快速變換的磁場(chǎng)產(chǎn)生特別優(yōu)選的刺激。這些刺激可產(chǎn)生溫度變化、壓力變化或溫度和壓力的變化。此外，環(huán)境敏感性可以是由于殼結(jié)構(gòu)的可生物分解或降解的性質(zhì)。由此，進(jìn)行受控或預(yù)見(jiàn)的殼結(jié)構(gòu)生物分解或生物降解時(shí)，所述結(jié)構(gòu)的完整性可降低或破壞，導(dǎo)致上述藥物分子的釋放。特別優(yōu)選的是在殼結(jié)構(gòu)中使用熱敏性或壓敏性材料。在此使用的術(shù)語(yǔ)“熱敏性材料”是指其中的殼結(jié)構(gòu)的物理或化學(xué)狀態(tài)取決于其溫度的材料。通常，熱敏性材料可包封感興趣的分子如藥物，并且在正常體溫(如約37°C)下完好，但可在任何其它的受試體可耐受的非體溫下被破壞、打開(kāi)或崩解。藥物的熱引發(fā)釋放(即殼結(jié)構(gòu)的打開(kāi)或崩解)可優(yōu)選發(fā)生在 40°C、41°C、42°C、43 V、44°C、45 V、46°C、47 V、48°C 或 50 V，優(yōu)選在約 42 V。熱敏性材料包括熱敏性微顆粒和熱敏性納米顆粒、熱敏性聚合物囊泡、熱敏性脂質(zhì)體或熱敏性納米膠囊等。熱敏性脂質(zhì)體可由MPPC、DPPC、DPPE-PEG2000或Liss Rhod PE或它們的任意組合組成。特別優(yōu)選地是10 (MPPC) 85 (DPPC) 5 (DPPE-PEG2000)的比例。進(jìn)一步優(yōu)選地是 10 (MPPC) 84. 9 (DPPC) 5 (DPPE-PEG2000) 0. 1 (LissRhod PE)的比例。提高熱敏性材料溫度以促進(jìn)熱敏性材料破裂、打開(kāi)或崩解所需的熱量可適合組織類型、器官、表面和靶體區(qū)域之間的距離等?？梢员绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何生理學(xué)可接受的方式施加熱量，優(yōu)選通過(guò)使用能夠引起高度局部高溫的聚焦能量源。該能量可通過(guò)如微波、超聲、磁感應(yīng)、紅外或光能提供。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“壓敏性材料”是指其中的殼結(jié)構(gòu)的物理或化學(xué)狀態(tài)取決于材料上的壓力的材料。通常，壓敏性材料可包封感興趣的分子如藥物，并且在常壓下完好，但可在任何其它壓力下被破壞、打開(kāi)或崩解。所述壓力可產(chǎn)生自殼結(jié)構(gòu)內(nèi)或外部。局部壓力的變化可與其它參數(shù)如溫度變化進(jìn)行組合而產(chǎn)生。例如，通過(guò)提高殼結(jié)構(gòu)上的局部溫度，還在殼結(jié)構(gòu)上構(gòu)成壓力，其可導(dǎo)致殼結(jié)構(gòu)的崩解或打開(kāi)。通過(guò)微波、超聲或磁感應(yīng)可提供壓力改變。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，上述的外部刺激如一個(gè)或多個(gè)參數(shù)如溫度、壓力、 PH、離子濃度、流體運(yùn)動(dòng)、磁場(chǎng)變化、電場(chǎng)變化、射頻輻射的使用、聚焦超聲輻射的使用、去穩(wěn)定化分子的存在等的變化能夠形成孔洞和/或分解所述殼結(jié)構(gòu)。在此使用的術(shù)語(yǔ)“形成孔洞”是指在殼結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生空腔，優(yōu)選具有允許藥物分子從空腔流向外部的尺寸。另外，通過(guò)這類孔洞，造影劑如根據(jù)本發(fā)明的磁性粒子的流出變?yōu)榭赡堋Ｋ隹锥纯梢允菚簳r(shí)性存在或永久性的，即孔洞可在刺激終止后閉合，或它可在刺激終止后保持開(kāi)放。在此使用的術(shù)語(yǔ) “分解殼結(jié)構(gòu)”是指殼結(jié)構(gòu)的完全崩解。殼結(jié)構(gòu)的崩解可導(dǎo)致空腔中包括的化合物釋放、以及包括在膜區(qū)域或殼結(jié)構(gòu)邊界本身的化合物如藥物分子的釋放。殼結(jié)構(gòu)的分解優(yōu)選是不可逆的，即殼結(jié)構(gòu)不可在刺激終止后重新形成或重新成形。在本發(fā)明的一個(gè)可選實(shí)施方案中， 殼結(jié)構(gòu)的分解可以是可逆的，例如如果包括能夠自組裝的構(gòu)成單元。還可將殼結(jié)構(gòu)的孔洞形成和分解進(jìn)行組合，例如通過(guò)一種類型的刺激可先形成孔洞，然后如通過(guò)施加不同類型的刺激，殼結(jié)構(gòu)可完全分解。可使用這類方法釋放兩種不同類型的藥物如包括在殼結(jié)構(gòu)的空腔中的一種和包括在膜或殼結(jié)構(gòu)本身的另一種藥物?？筛鶕?jù)起始時(shí)間分隔釋放過(guò)程，即可先引起孔洞形成，并然后如在數(shù)分鐘的特定時(shí)間段之后可引起殼結(jié)構(gòu)的分解。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，外部刺激是溫度提高、溫度降低、壓力提高或壓力降低。在此使用的術(shù)語(yǔ)“提高”是指默認(rèn)或正常的溫度或壓力增大l^d^d^d^j^、 6%、7%或更多。在此使用的術(shù)語(yǔ)“降低”是指默認(rèn)或正常的溫度或壓力減少l^d^d^i、 4%、5%或更多。術(shù)語(yǔ)“默認(rèn)或正常的溫度”是指在人類情況下如約37°C的通常體溫。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，通常體溫可在不同生物體如哺乳動(dòng)物中不同。術(shù)語(yǔ)“默認(rèn)或正常的壓力”是指通常的機(jī)體內(nèi)部壓力如血管或動(dòng)脈的壓力或器官或組織的壓力。在本發(fā)明的另一方面涉及組合物作為載體在藥物受控遞送中的應(yīng)用，所述組合物為(i)包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)的組合物，其中所述殼結(jié)構(gòu)包括藥物，并且其中所述組合物與至少一種造影劑締合，其中所述造影劑能夠被磁性粒子成像(MPI)檢測(cè)，并且其中所述殼結(jié)構(gòu)能夠在施加外部刺激時(shí)將其內(nèi)容物釋放至外部；或(ii)上述的組合物。在此所述的術(shù)語(yǔ)“受控的藥物遞送”是指優(yōu)選通過(guò)磁性粒子成像對(duì)根據(jù)本發(fā)明的組合物位置的識(shí)別和檢測(cè)、和/或根據(jù)本發(fā)明的組合物運(yùn)動(dòng)的檢測(cè)。在此所述的組合物即包括藥物如一種或多種上述藥物的殼結(jié)構(gòu)還可用于將所述藥物運(yùn)送和遞送至選擇位點(diǎn)。這類所選靶點(diǎn)或位點(diǎn)的運(yùn)送、分類和/或識(shí)別可受例如包括在殼結(jié)構(gòu)中的相互作用體分子如配體、抗體、抗原或通過(guò)初始點(diǎn)即在受控遞送開(kāi)始時(shí)組合物的位置等影響、控制和/或觸發(fā)。這類初始點(diǎn)的實(shí)例是人類或動(dòng)物體的所有主要攝入點(diǎn)，其通常用于藥物組合物的給藥，特別用于造影劑的應(yīng)用。優(yōu)選在心血管系統(tǒng)如在動(dòng)脈或靜脈或任何合適的血管中的初始點(diǎn)。還優(yōu)選動(dòng)物體或人體的器官或組織，如肝、肺、脾、心、腦、肌肉組織等中的初始點(diǎn)。還可運(yùn)送根據(jù)本發(fā)明的組合物，并在該運(yùn)送過(guò)程中從初始點(diǎn)至靶點(diǎn)監(jiān)測(cè)和控制該組合物，靶點(diǎn)可以鄰近初始點(diǎn)或與其具有一定距離，如在幾厘米、10Cm、50Cm、75Cm等，或甚至1米或大于1米。根據(jù)本發(fā)明的組合物還可遍及整個(gè)動(dòng)物體或人體或其部分，如10%、20%、30%、40%、50%、60%等?？杀O(jiān)測(cè)、追蹤這類運(yùn)送或遞送，并且通過(guò)能夠被磁性粒子成像(MPI)檢測(cè)的造影劑，優(yōu)選通過(guò)包括上述磁性粒子的造影劑來(lái)觀察并記錄遞送過(guò)程的狀態(tài)和速度。如通過(guò)零維MPI如MPS或通過(guò)經(jīng)典的三維MPI可檢測(cè)的MPI信號(hào)可被接收于MPI的成像體素或測(cè)試體積，并且由此能夠定量確定造影劑，并因此能夠定量確定與其締合的組合物或殼結(jié)構(gòu)。因此可將信號(hào)用作在成像體素中的總造影劑濃度的定量反映或測(cè)試。特別地，在此所述的“控制”是指在特定位點(diǎn)確定絕對(duì)的局部造影劑或磁性粒子濃度的可能性，即造影劑的定量確定，并由此確定組合物，并由此確定所述位點(diǎn)處的藥物濃度。根據(jù)方法的需要、使用設(shè)備的性能、醫(yī)學(xué)健康護(hù)理情況的時(shí)間、組合物和/或組合物粒徑和/或造影劑的特征和性質(zhì)和/或藥物的特征和性質(zhì)等，在任何合適的時(shí)間點(diǎn)可進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)。例如，可在每lms-60min之間，如每Ims、^ns、5ms、10ms、20ms、30ms、50ms、 100ms、200ms、500ms、700ms、Isec、5sec、IOsec、20sec、30sec、40sec、50sec、lmin、2min、 5min、7min、10min、15min、20min、30min等檢測(cè)信號(hào)。由此可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適裝置、工具或程序記錄并分析信號(hào)。根據(jù)信號(hào)質(zhì)量，MPI的接收參數(shù)可適合或變化以優(yōu)化或提高信號(hào)質(zhì)量。對(duì)于后續(xù)的將來(lái)應(yīng)用，由此得到的參數(shù)或信息還可用作改進(jìn)的初始信息。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，受控的遞送包括使用MPI和另外的磁共振成像(MRI)檢測(cè)或定位上述組合物。造影劑，特別是用于MPI的上述磁性粒子由此還可用于磁共振成像，磁共振成像通常基于本體水分子成像，所述水分子以非常高的濃度存在于所有組織中而遍布機(jī)體。在本發(fā)明的一個(gè)特定的實(shí)施方案中，通常適用于MRI的造影劑如化學(xué)位移造影劑如IipoCEST1H造影劑、釓或錳絡(luò)合造影劑、MRI鐵氧化物顆粒造影劑或優(yōu)選與化學(xué)位移造影劑聯(lián)用的19F示蹤劑可與可被MPI檢測(cè)的造影劑聯(lián)用。這些造影劑中的一種或多種可包含在上述組合物或殼結(jié)構(gòu)中。本發(fā)明還考慮將上述組合物與包含MRI造影劑的組合物聯(lián)用，所述MRI造影劑還可包含一種或多種上述的藥物。如果將這些組合物聯(lián)用，它們應(yīng)優(yōu)選在生物體中具有相同的初始點(diǎn)。在又一個(gè)實(shí)施方案中，這些組合物還具有相同或相似的尺寸和/或相同或相似的組成，即由相同的殼結(jié)構(gòu)構(gòu)成嵌段，如脂質(zhì)、磷脂、共聚物和/ 或相同或相似的質(zhì)量等組成，由此在生物體系中，通常在動(dòng)物體或人體中產(chǎn)生相似或相同的分布模式。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，上述包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)的組合物在受控的藥物遞送中的應(yīng)用還包括通過(guò)施加外部刺激將所述殼結(jié)構(gòu)的內(nèi)容物釋放。由此，對(duì)包含根據(jù)本發(fā)明的藥物的組合物的運(yùn)送或分布和/或定位的檢測(cè)之后，一旦已達(dá)到預(yù)設(shè)的選擇目標(biāo)區(qū)域或位點(diǎn)，或可選地，在經(jīng)過(guò)預(yù)設(shè)的時(shí)間量之后，可引發(fā)所述藥物釋放入環(huán)境?？蛇x地或另外地，基于在殼結(jié)構(gòu)空腔中造影劑的存在，造影劑與殼結(jié)構(gòu)本身結(jié)合或造影劑與從殼結(jié)構(gòu)中釋放的藥物結(jié)合，通過(guò)MPI可觀察或控制釋放過(guò)程本身。根據(jù)造影劑精確的定位和結(jié)合方式，可檢測(cè)在所選位點(diǎn)處或相鄰處的藥物分子的分布、造影劑本身的分布或釋放后殼結(jié)構(gòu)殘余物的分布。特別優(yōu)選地是上述的MPI和MRI的組合，其中在引發(fā)從組合物中釋放時(shí)可優(yōu)選使用MPI以測(cè)定在特定位點(diǎn)處的絕對(duì)局部粒子濃度，并且其中MRI可優(yōu)選使用以對(duì)這類藥物釋放事件進(jìn)行可視化。使用僅一種能夠被MPI和MRI檢測(cè)的造影劑可實(shí)施該方法，所述造影劑是如包含不同粒徑或不同磁矩或再磁化時(shí)間的造影劑如Resovist，或通過(guò)將上述的常規(guī)MPI造影劑與常規(guī)MRI造影劑聯(lián)用。在藥物釋放之前、期間或之后，通過(guò)MPI和/或MRI 檢測(cè)得到的數(shù)據(jù)和信息還可用作控制釋放本身的反饋信息，如為了增強(qiáng)釋放刺激，為了減慢或停止釋放的刺激等。由此，如果所得的MPI并且特別是MRI數(shù)據(jù)顯示出慢速或不完全的藥物釋放，則可改變所施加的刺激，即提高時(shí)間或強(qiáng)度或重復(fù)一次或多次。或者，通過(guò)停止刺激，釋放過(guò)程可在如藥物釋放約10 %、20 %、30 %、40 %、50 %、60 %、70 %或80 %之后停止，停止刺激可優(yōu)選地造成孔洞的閉合或殼結(jié)構(gòu)的重組織。這樣部分釋放的組合物還可運(yùn)送和分布，其可被MPI控制和檢測(cè)。隨后，例如在不同的所選位置或位點(diǎn)處，可繼續(xù)進(jìn)行釋放過(guò)程，這再次造成殼結(jié)構(gòu)所有或諸如約10 %、20 %、30 %、40 %、50 %、60 %、70 %等部分的載藥釋放。這類部分釋放可重復(fù)一次或多次，例如2、3、4、5或至多10次。外部刺激可以是上述的刺激，如包括溫度的變化(特別是施熱)、壓力變化、pH、離子濃度、流體運(yùn)動(dòng)、射頻輻射的使用、聚焦超聲輻射的使用、磁場(chǎng)變化、電場(chǎng)變化、射頻輻射的使用、去穩(wěn)定化分子的存在等。用于從殼結(jié)構(gòu)的內(nèi)容物釋放的一個(gè)優(yōu)選的外部刺激是上述的溫度提高、溫度降低、壓力提高和/或壓力降低的刺激。可以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何生理學(xué)可接受的方式施加刺激，優(yōu)選通過(guò)使用能夠引起高度局部高溫的聚焦能量源?？梢员绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適的技術(shù)提供壓力刺激，例如通過(guò)微波、超聲或磁感應(yīng)等。 通過(guò)高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)、高強(qiáng)度射頻(RF)或快速變換磁場(chǎng)產(chǎn)生特別優(yōu)選的刺激。這些刺激可產(chǎn)生溫度變化、壓力變化或溫度和壓力變化。在本發(fā)明的又一方面涉及用于控制藥物遞送過(guò)程的數(shù)據(jù)采集方法，所述藥物遞送過(guò)程包括在釋放所述殼結(jié)構(gòu)的內(nèi)容物的外部刺激的施用之前、期間和/或之后，通過(guò)MPI 對(duì)組合物進(jìn)行檢測(cè)或定位，所述組合物為(i)包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)的組合物，其中所述殼結(jié)構(gòu)包括藥物，并且其中所述組合物與至少一種造影劑締合，其中所述造影劑能夠被MPI 檢測(cè)，并且其中所述殼結(jié)構(gòu)能夠在施加外部刺激時(shí)將其內(nèi)容物釋放至外部；或(ii)上述的組合物。在此使用的術(shù)語(yǔ)“用于控制藥物遞送過(guò)程的數(shù)據(jù)采集方法”是指優(yōu)選通過(guò)磁性粒子成像，對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的組合物的位置和位點(diǎn)和/或根據(jù)本發(fā)明的組合物運(yùn)動(dòng)的信息積累?？杀O(jiān)測(cè)、追蹤遍及整個(gè)動(dòng)物體或人體或其諸如10%、20%、30%、40%、50%、60%等部分的根據(jù)本發(fā)明的組合物，并且根據(jù)能夠被磁性粒子成像(MPI)檢測(cè)的造影劑，優(yōu)選包括上述磁性粒子的造影劑可觀察并記錄運(yùn)送過(guò)程的狀態(tài)和速度。如通過(guò)零維MPI如MPS或通過(guò)經(jīng)典的三維MPI可檢測(cè)的MPI信號(hào)可被接收于MPI的成像體素或測(cè)試體積，并且由此能夠定量確定造影劑，并因此能夠定量確定與其締合的組合物或殼結(jié)構(gòu)。因此可將信號(hào)用作在成像體素中的總造影劑濃度的定量反映或測(cè)試。特別地，在此所述的“控制”是指在特定位點(diǎn)確定絕對(duì)的局部造影劑或磁性粒子濃度的可能性，即造影劑的定量確定，并由此確定組合物，并由此確定所述位點(diǎn)處，優(yōu)選生物系統(tǒng)如動(dòng)物體或人體的藥物濃度。在此使用的術(shù)語(yǔ)“藥物遞送過(guò)程”是指以下步驟或作用的順序中的至少一個(gè)步驟，其包括將根據(jù)本發(fā)明的組合物引入生物系統(tǒng)如動(dòng)物體或人體，將所述組合物分布或運(yùn)送入所述生物系統(tǒng)，并且到達(dá)預(yù)設(shè)的所述生物系統(tǒng)或機(jī)體的區(qū)域、器官、細(xì)胞層、結(jié)構(gòu)等。特別地，可在施加外部刺激之前，即如上所述地直至到達(dá)所選位點(diǎn)處和/或在施加外部刺激期間和/或在施加外部刺激之后監(jiān)測(cè)組合物位置和在所述組合物中的造影劑濃度。還可使用MPI監(jiān)測(cè)、記錄、分析和操控這些步驟中的每一個(gè)步驟。由此得到的信息可用于決定藥物釋放或用于診斷目的。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，可得到在生物系統(tǒng)中所有組合物的全部或特定的百分比如20^30^^60^^80%的位置和分布。由此得到的信息可提供組合物從上述常規(guī)初始點(diǎn)出發(fā)的運(yùn)動(dòng)和分布的“照片”。或者，可將所述信息用于確定是否組合物或相關(guān)的藥物已系統(tǒng)性地分布或用于檢測(cè)原料的比例，即在初始點(diǎn)處的組合物已達(dá)到所選位置如特定的器官或組織。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，用于藥物遞送過(guò)程控制的數(shù)據(jù)采集方法可包括通過(guò)MPI和MRI對(duì)上述組合物的檢測(cè)或定位。如上已描述了 MPI和MRI的聯(lián)用以及相應(yīng)的應(yīng)用和優(yōu)點(diǎn)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，用于藥物遞送過(guò)程控制的數(shù)據(jù)采集方法包括另外的步驟，其通過(guò)施加外部刺激釋放殼結(jié)構(gòu)的內(nèi)容物。在上述的組合物的檢測(cè)和定位過(guò)程中， 可使用所得數(shù)據(jù)調(diào)節(jié)內(nèi)容物特別是上述藥物的釋放，即在到達(dá)靶點(diǎn)或所選位點(diǎn)時(shí)可引起釋放。此外，可進(jìn)行對(duì)釋放過(guò)程本身的檢測(cè)以及組合物(即如上所述的本發(fā)明應(yīng)用的情境下的所述殼結(jié)構(gòu))行蹤的監(jiān)測(cè)。施用的刺激可優(yōu)選是上述的溫度提高、溫度降低、壓力提高或壓力降低的刺激。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案涉及用于治療和/或診斷優(yōu)選動(dòng)物體或人體的病理學(xué)狀況或患病的器官或組織的方法，其包括受控的藥物遞送過(guò)程，所述過(guò)程包括在施加外部刺激和通過(guò)施加外部刺激使放所述殼結(jié)構(gòu)的內(nèi)容物之前、期間和/或之后，通過(guò)MPI對(duì)組合物進(jìn)行檢測(cè)或定位，所述組合物為(i)包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)的組合物，其中所述殼結(jié)構(gòu)包括藥物，并且其中所述組合物與至少一種造影劑締合，其中所述造影劑能夠被MPI檢測(cè)， 并且其中所述殼結(jié)構(gòu)能夠在施加外部刺激時(shí)將其內(nèi)容物釋放至外部；或(ii)上述的組合物，所述外部刺激優(yōu)選是在所選目標(biāo)或位置處的溫度提高、溫度降低、壓力提高或壓力降低的刺激。所述方法包括將上述組合物引至合適的位點(diǎn)(例如進(jìn)入血管)，監(jiān)測(cè)組合物的運(yùn)動(dòng)和在第二位點(diǎn)的載藥釋放，優(yōu)選是伴隨監(jiān)測(cè)釋放行為的釋放?？蛇x地，所述方法可僅包括監(jiān)測(cè)組合物的運(yùn)動(dòng)和在第二位點(diǎn)的載藥釋放的步驟。可選地，所述方法可僅包括將上述的組合物引至合適的位點(diǎn)(如引入血管)和在第二位點(diǎn)處釋放載藥。本發(fā)明的又一方面涉及用于治療病理學(xué)狀況的組合物，所述組合物為包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)的組合物，其中所述殼結(jié)構(gòu)包括藥物，并且其中所述組合物與至少一種造影劑締合，其中所述造影劑能夠被MPI檢測(cè)，并且其中所述殼結(jié)構(gòu)能夠在施加外部刺激時(shí)將其內(nèi)容物釋放至外部；或上述的組合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及用于診斷病理學(xué)狀況的組合物，所述組合物為包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)的組合物，其中所述殼結(jié)構(gòu)包括藥物，并且其中所述組合物與至少一種造影劑締合，其中所述造影劑能夠被MPI檢測(cè)，并且其中所述殼結(jié)構(gòu)能夠在施加外部刺激時(shí)將其內(nèi)容物釋放至外部；或上述的組合物。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案涉及制備用于治療病理學(xué)狀況的藥學(xué)組合物的方法，所述藥學(xué)組合物為包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)的藥學(xué)組合物，其中所述殼結(jié)構(gòu)包括藥物，并且其中所述組合物與至少一種造影劑締合，其中所述造影劑能夠被MPI檢測(cè)，并且其中所述殼結(jié)構(gòu)能夠在施加外部刺激時(shí)將其內(nèi)容物釋放至外部；或上述的藥學(xué)組合物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備用于診斷病理學(xué)狀況的診斷組合物的方
22法，所述診斷組合物為包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)的診斷組合物，其中所述殼結(jié)構(gòu)包括藥物， 并且其中所述組合物與至少一種造影劑締合，其中所述造影劑能夠被MPI檢測(cè)，并且其中所述殼結(jié)構(gòu)能夠在施加外部刺激時(shí)將其內(nèi)容物釋放至外部；或上述的診斷組合物。在此使用的術(shù)語(yǔ)“病理學(xué)狀況”是指任何類型的疾病、紊亂、組織或器官失調(diào)等，其可被上述組合物靶定。例如，如果患病區(qū)域或失調(diào)區(qū)域與心血管系統(tǒng)相連，特別是如果心血管系統(tǒng)允許根據(jù)本發(fā)明的組合物或殼結(jié)構(gòu)通過(guò)，則可靶定病理學(xué)狀況。常規(guī)實(shí)例是如果組合物引入血管可達(dá)到的所有疾病?？蛇x地，如果患病區(qū)域或失調(diào)區(qū)域與淋巴系統(tǒng)連接，特別是如果心血管系統(tǒng)允許根據(jù)本發(fā)明的組合物或殼結(jié)構(gòu)通過(guò)，則可靶定病理學(xué)狀況。在另一個(gè)可選方案中，如果患病區(qū)域或失調(diào)區(qū)域與腦脊髓液相連，特別是如果腦脊髓液允許根據(jù)本發(fā)明的組合物或殼結(jié)構(gòu)通過(guò)，則可靶定病理學(xué)狀況。可使用根據(jù)本發(fā)明的組合物治療的病理學(xué)狀況包括但不限于免疫系統(tǒng)缺陷或紊舌L如免疫細(xì)胞的增殖、分化或調(diào)節(jié)(趨化)。還包括造血細(xì)胞的缺陷或紊亂。免疫性缺陷綜合癥的實(shí)例包括但不限于血液蛋白紊亂(如無(wú)丙種球蛋白血征、異常丙種球蛋白血征)、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張征、常見(jiàn)的各種免疫性缺陷、Digeorge綜合癥(Digeorge Syndrome)、HIV感染、HTLV-BLV感染、白細(xì)胞粘附缺陷綜合癥、淋巴細(xì)胞減少征、吞噬細(xì)胞殺菌性失調(diào)、重度聯(lián)合免疫性缺陷(SCIDs)、威斯科特-奧爾德里奇紊亂(Wiskott-Aldrich Disorder)、貧血、血小板減少征或血紅蛋白尿。還包括凝血紊亂(如纖維蛋白原缺乏征、因子缺乏征)或血小板紊亂(如血小板減少征)、心臟病(梗塞)或中風(fēng)或梗塞前癥狀。還包括心血管疾病、紊亂和狀況和/或心血管異常如動(dòng)脈動(dòng)脈瘺、動(dòng)靜脈瘺、腦動(dòng)靜脈畸形、先天性心臟缺損、肺動(dòng)脈閉鎖和彎刀綜合癥(Scimitar Syndrome)。先天性心臟缺損包括主動(dòng)脈縮窄、三房心、冠狀血管畸形、十字交叉心、右位心、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、埃布斯坦氏異常(Ebstein' s anomaly)、艾森門(mén)格氏復(fù)癥(Eisenmenger complex)、左心發(fā)育不全綜合癥、左位心、法樂(lè)氏四聯(lián)癥(tetralogy of fallot)、大血管錯(cuò)位、右心室雙出口、三尖瓣閉鎖、永存性動(dòng)脈干、以及心間隔缺損如主動(dòng)脈肺動(dòng)脈間隔缺損、心內(nèi)膜墊缺損、魯藤巴赫氏綜合癥(Lutembacher' s Syndrome)、法樂(lè)氏三聯(lián)癥(trilogy of i^allot)、心室間隔缺損。心血管疾病、紊亂和/或者狀況還包括心臟病如心律失常、類癌心臟病、高心輸出量、低心輸出量、心臟壓塞、心內(nèi)膜炎(包括細(xì)菌性)、心動(dòng)脈瘤、心搏停止、充血性心力衰竭、充血性心肌病、陣發(fā)性呼吸困難、心臟水腫、心臟肥大、充血性心肌病、左心室肥大、右心室肥大、后梗死心臟破裂、心室間隔破裂、心臟瓣膜疾病、心肌癥、心肌缺血、心包積液、心包炎(包括縮窄性和結(jié)核性)、心包積氣、心包膜切除后綜合癥、肺心病、風(fēng)濕性心臟病、心室功能障礙、充血、心血管妊娠并發(fā)癥、彎刀綜合癥Gcimitar Syndrome)、心血管梅毒和心血管結(jié)核病。心律失常包括竇性心律失常、心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、心搏徐緩、期外收縮、 亞當(dāng)斯-斯托克斯綜合癥(Adams-Mokes Syndrome)、束支性傳導(dǎo)阻滯、竇房阻滯、長(zhǎng)QT綜合癥、并行收縮、羅崗雷三氏綜合癥(Lown-Ganong-Levine Syndrome)、Mahaim型預(yù)激綜合癥(Mahaimtype pre—excitation syndrome)、W—P—W 綜合癥(ffolff-Parkinson-ffhite syndrome)、病態(tài)竇房結(jié)綜合癥、心動(dòng)過(guò)速和心室纖顫。心動(dòng)過(guò)速包括陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速、室上性心動(dòng)過(guò)速、加速性心室自主節(jié)律、房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速、心房異位性心動(dòng)過(guò)速、異位交界性心動(dòng)過(guò)速、竇房結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速、竇性心動(dòng)過(guò)速、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速和室性心動(dòng)過(guò)速。心瓣膜疾病包括主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、主動(dòng)脈瓣狹窄、心雜音、主動(dòng)脈瓣脫垂、二尖瓣脫垂、肺動(dòng)脈閉鎖、肺瓣膜關(guān)閉不全、肺瓣膜狹窄、三尖瓣閉鎖、三尖瓣關(guān)閉不全和三尖瓣狹窄。心肌癥包括酒精性心肌病、充血性心肌病、肥大型心肌病、主動(dòng)脈瓣狹窄、肺動(dòng)脈瓣狹窄、限制性心肌病、Chagas心肌癥(Chagas cardiomyopathy)、心內(nèi)膜纖維彈性組織增生、心肌內(nèi)膜纖維變性、卡恩斯綜合癥(Kearns Syndrome)、心肌再灌注損傷和心肌炎。心肌缺血包括冠心病如心絞痛、冠狀動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈(粥樣)硬化、冠狀動(dòng)脈血栓癥、冠狀動(dòng)脈痙攣、心肌梗塞和心肌頓抑。心血管疾病還包括血管疾病如動(dòng)脈瘤、血管發(fā)育異常、血管瘤病、桿菌性血管瘤病、希-林二氏病(Hippel-Lindau Disease)、克-特-韋三氏綜合癥 (Klippel-Trenaunay-ffeber Syndrome)、斯特奇—韋·{白綜合癥(Sturge-ffeber Syndrome) > 急性血管神經(jīng)性水腫、主動(dòng)脈疾病、高安氏動(dòng)脈炎(Takayasu' s Arteritis)、主動(dòng)脈炎、勒里施氏綜合癥(Leriche' s Syndrome)、動(dòng)脈閉塞性疾病、動(dòng)脈炎、動(dòng)脈內(nèi)膜炎、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、腦血管疾病、紊亂和/或癥狀、糖尿病血管病變、糖尿病視網(wǎng)膜病、血管阻塞、血栓形成、紅斑性肢痛癥、痔疾、肝靜脈梗阻癥、高血壓、低血壓、局部缺血、外周血管疾病、靜脈炎、肺靜脈閉塞性疾病、雷諾氏病(Raynaud' s disease)、CREST綜合癥、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、 彎刀綜合癥(kimitar syndrome)、上腔靜脈綜合癥、毛細(xì)血管擴(kuò)張、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張、遺傳性出血性毛細(xì)管擴(kuò)張、靜脈節(jié)瘤、靜脈曲張、靜脈曲張性潰瘍、脈管炎和靜脈功能不全。動(dòng)脈瘤包括夾層動(dòng)脈瘤、假動(dòng)脈瘤、感染性動(dòng)脈瘤、破裂性動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈瘤、腦動(dòng)脈瘤、 冠狀動(dòng)脈瘤、心動(dòng)脈瘤和髂動(dòng)脈瘤。動(dòng)脈阻塞性疾病包括動(dòng)脈硬化、間歇性跛行、頸動(dòng)脈狹窄、纖維肌肉發(fā)育異常、腸系膜血管閉塞、Moyamoya病(Moyamoya disease)、腎動(dòng)脈梗阻、 視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻斷和血栓閉塞性脈管炎。腦血管疾病、紊亂和/或癥狀包括頸動(dòng)脈疾病、大腦淀粉樣血管病、腦動(dòng)脈瘤、腦缺氧、腦動(dòng)脈硬化、腦動(dòng)靜脈畸形、腦動(dòng)脈疾病、腦栓塞和腦血栓形成、頸動(dòng)脈血栓形成、靜脈竇血栓、瓦倫伯格氏綜合癥(Wallenberg' s syndrome), 腦出血、腦梗塞、硬腦膜下血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦梗塞、腦局部缺血(包括暫時(shí)性的)、 鎖骨下動(dòng)脈竊血綜合癥、腦室周圍白質(zhì)軟化、血管性頭痛、集束性頭痛、偏頭痛和脊椎基底動(dòng)脈機(jī)能不全。栓塞包括氣泡栓塞、羊水栓塞、膽固醇栓塞、藍(lán)趾綜合癥、脂肪栓塞、肺栓塞和血栓栓塞。血栓形成包括冠狀動(dòng)脈血栓形成、肝靜脈血栓形成、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、頸動(dòng)脈血栓形成、靜脈竇血栓、瓦倫伯格氏綜合癥(Wallenberg' s syndrome)和血栓性靜脈炎。 缺血包括腦缺血、缺血性結(jié)腸炎、肌腔隙綜合癥、脛前肌綜合癥、心肌缺血、再灌注損傷和周圍肢體缺血。脈管炎包括主動(dòng)脈炎、動(dòng)脈炎、貝切特氏綜合癥(Behcet' s Syndrome), Churg-Mrauss綜合癥(Churg-Mrauss Syndrome)、皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合癥、血栓閉塞性血管炎、高敏感性脈管炎、許蘭-亨諾氏紫癜(khoenlein-Henoch purpura)、變應(yīng)性皮膚血管炎和韋格納(氏)肉芽腫病(Wegener' s granulomatosis)。 還包括自體免疫紊亂如愛(ài)迪生氏病、溶血性貧血、抗磷脂綜合癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚炎、過(guò)敏性腦脊髓炎、腎小球性腎炎、古德帕斯徹氏綜合癥 (Goodpasture ‘ s-Syndrome)、格氏病(Graves Disease)、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、神經(jīng)炎、眼炎、大皰性類天皰瘡、天皰瘡、多內(nèi)分泌腺疾病、紫癜、萊特爾氏病(Reiter' s Disease)、全身肌強(qiáng)直綜合癥(Stiff-Man Syndrome)、自我免疫性甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性肺部炎癥、格林-巴利綜合癥(Guillain-Barre Syndrome)、胰島素依賴型糖尿病或自身免疫性炎性眼病。還包括過(guò)敏反應(yīng)和癥狀，如哮喘(特別是過(guò)敏性哮喘)或其它呼吸困難；以及過(guò)度增生紊亂，包括瘤、癌或腫瘤，如局部位于腹部、骨、胸、消化系統(tǒng)、肝、胰腺、腹膜、內(nèi)分泌腺(腎上腺、甲狀旁腺、垂體、睪丸、卵巢、胸腺、甲狀腺)、眼、頭和頸、神經(jīng)(中樞和周圍)、淋巴系統(tǒng)、骨盆、皮膚、軟組織、脾、胸腹和泌尿生殖道的瘤、癌或腫瘤?？芍委煹倪^(guò)度增生性紊亂的其它實(shí)例是血丙種球蛋白過(guò)多、淋巴增生性紊亂、異常蛋白血癥、紫癜、肉狀瘤病、賽塞利綜合癥(Sezary Syndrome)、沃爾丹斯特倫氏巨球蛋白血癥 (ffaldenstron' s Macroglobulinermia) ^1 ^^ (Gaucher' s Disease) Λ ^ΜΜ 增多病和位于上述器官系統(tǒng)中的任何其它的過(guò)度增生性疾病。還包括神經(jīng)變性疾病情形、行為障礙或炎性癥狀，其包括但不限于與阿耳茨海默氏病(Alzheimer' s Disease)、帕金森氏癥(Parkinson ‘ s Disease)、享廷頓氏病 (Huntington' s Disease)、圖雷特綜合癥(Tourette Syndrome)、腦炎、脫髓鞘性病、末梢神經(jīng)病、創(chuàng)傷、先天畸形、脊髓損傷、缺血、動(dòng)脈瘤、出血、精神分裂癥、躁狂、癡呆、偏執(zhí)、強(qiáng)迫性神經(jīng)癥、抑郁癥、驚恐性障礙、學(xué)習(xí)障礙、ALS、精神病、自閉癥和行為改變，包括飲食、睡眠方式、平衡或感知上的紊亂。還包括因感染造成的病理學(xué)狀況。病毒是可造成疾病或癥狀的感染物的一個(gè)實(shí)例。病毒的實(shí)例包括但不限于以下的DNA和RNA病毒家族蟲(chóng)媒病毒(Arbovirus)、腺病 _禾4· (Adenoviridae)(Arenaviridae) >(Arterivirus)、
毒禾斗(Bimaviridae)、本揚(yáng)病毒禾斗(Bunyaviridae)、杯狀病毒禾斗(Caliciviridae)、環(huán)病毒禾斗(Circoviridae)、冠狀病毒禾斗(Coronaviridae)、黃病毒禾斗(Flaviviridae)、嗜月干病毒禾斗 (Hepadnaviridae)(肝炎)、皰疹病毒科(Herpesviridae)(如巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、 帶狀皰疹病毒)、單股反鏈病毒(Mononegavirus)(如副粘病毒科(Paramyxoviridae)、麻疹病毒禾斗(Morbillivirus)、彈狀病毒禾斗(Rhabdoviridae))、正粘病毒(Orthomyxoviridae) (如流感病毒)、乳多孔洞病毒科(Papovaviridae)、微小病毒科(Parvoviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、痘病毒科(Poxviridae)(如天花或牛痘)、呼吸弧病毒科 (Reoviridae)(如輪狀病毒)、逆轉(zhuǎn)錄病毒科(Retroviridae) (!111^-1、!111^-11、慢病毒)禾口披膜病毒(Togaviridae)(如風(fēng)疹病毒)。在這些族中的病毒可造成各種疾病或癥狀，其包括但不限于關(guān)節(jié)炎、毛細(xì)支氣管炎、腦炎、眼部感染(如結(jié)膜炎、角膜炎)、慢性疲勞綜合癥、 肝炎(甲型、乙型、丙型、戊型、慢性活動(dòng)性、丁型)、腦膜炎、機(jī)會(huì)性感染(如AIDS)、肺炎、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt' s Lymphoma)、水痘、出血熱、麻疹、腮腺炎、副流感、狂犬病、普通感冒、脊髓灰質(zhì)炎、白血病、風(fēng)疹、性傳播疾病、皮膚病(如卡波濟(jì)氏病(Kaposi' s)、疣)和病毒血癥。相似地，還包括因以下細(xì)菌或真菌物造成的感染，例如革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌族和真菌，包括放線菌目(Actinomycetales)(如棒狀桿菌屬(Corynebacterium)、 分支桿菌屬(Mycobacterium)、諾卡氏菌屬(Norcardia))、曲霉菌(Aspergillosis)、 芽孢桿菌科(Bacillaceae)(如炭疽桿菌(Anthrax)、梭菌(Clostridium))、擬桿菌禾斗(Bacteroidaceae)、 $ t 胃禾斗(Blastomycosis)、 ffi H 牛寺氏胃(Bordetella)、1 柔氏螺旋體(Borrelia)、布魯氏菌病(Brucellosis)、念珠菌病(Candidiasis)、彎曲菌 (Campylobacter)、抱子菌病(Coccidioidomycosis)、隱球菌病(Cryptococcosis)、皮膚真菌病(Dermatocycoses)、腸桿菌禾斗(Enterobacteriaceae)(克雷伯菌屬(Klebsiella)、沙門(mén)氏菌屬(Salmonella)、沙雷氏菌屬Gerratia)、耶爾森氏菌屬(Yersinia))、丹毒絲菌屬(Erysipelothrix) ^iiff ^M (Helicobacter)、￥ 1 木干胃 (Legionellosis) λ [iiifli^ 黃疸(Leptospirosis)、李其jf特桿菌(Listeria)、支原體目(Mycoplasmatales)、奈瑟氏球菌科(Neisseriaceae)(如不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter)、淋病(Gonorrhea)、腦膜炎球菌 (Menigococcal))、巴斯德氏菌科(Pasteurellacea)感染(如放線桿菌(Actinobacillus)、 嗜血桿菌(Heamophilus)、巴斯德氏菌(Pasteureila))、假單胞菌(Pseudomonas)、立克次氏體科(Rickettsiaceae)、衣原體科(Chlamydiaceae)、梅毒(Syphilis)和葡萄球菌 (Staphylococcal) 0這些細(xì)菌或真菌族可造成以下的疾病或癥狀，其包括但不限于菌血癥、心內(nèi)膜炎、眼部感染(結(jié)膜炎、結(jié)核病、葡萄膜炎)、齦炎、機(jī)會(huì)感染(如AIDS相關(guān)感染)、 甲溝炎、假體相關(guān)感染、萊特爾氏病、呼吸道感染如百日咳或膿胸、敗血癥、萊姆病、貓抓病、 痢疾、副傷寒、食物中毒、傷寒、肺炎、淋病、衣原體病、梅毒、白喉、麻風(fēng)、副結(jié)核、結(jié)核病、狼瘡、肉毒桿菌中毒、壞疽、破傷風(fēng)、膿皰疹、風(fēng)濕熱、猩紅熱、性傳播疾病、皮膚病(如窩織炎、 皮膚真菌病)、毒血癥、泌尿道感染或傷口感染。還包括由以下造成的感染或疾病大腸桿菌(Escherichia coli)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、獎(jiǎng)腸球菌(Enterococcus faecalis)、月市炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、綠月農(nóng)假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、尿腸球菌(Enterococcus faecium、月市炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、頭葡萄球菌(Staphylococcus capitis)、奧克西托克雷白桿菌(Klebsiella oxytoca)、無(wú)乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、禾斗氏葡萄球菌(Staphylococcus cohnii)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、鮑氏不動(dòng)桿菌(Acinetobacter baumannii)、腸球菌屬(Enterococcus sp·)、普通變形菌(Proteus vulgaris)、粘質(zhì)沙雷菌(Serratia marcescens)、沃氏葡萄球菌(Staphylococcus warneri)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)、口因峽炎鏈球菌(Streptococcus anginosus)、緩癥鏈球菌(Streptococcus mitis)、耳葡萄球菌(Staphylococcus auricularis)、緩慢葡萄球菌(Staphylococcus lentus)、G 組溶血性鏈球菌 II (Streptococcus beta haem Group G)、F 組溶血性鏈球菌 II (Streptococcus beta haem Group F)、格式鏈球菌(Streptococcus gordonii)、 D 組鏈球菌(Streptococcus Group D、口月空鏈球菌(Streptococcus oralis)、畐Ij血鏈球 M (Streptococcus parasanguis)、唾^夜1連王求胃(Streptococcus salivarius、弗氏酸桿菌(Citrobacter freudii)、單核細(xì)胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)、滕黃微球菌(Micrococcus luteus)、瓊氏不動(dòng)桿菌(Acinetobacter junii)、錯(cuò)樣芽孢桿菌(Bacillus cereus)、獎(jiǎng)便擬桿菌(Bacteroides caccae)、單行擬桿菌(Bacteroides uniformis)、普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)、產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)、假白喉棒狀桿菌(Corynebacterium pseudodiphtheriticum)、棒狀桿菌屬(Corynebacterium sp·)、角軍服棒狀桿菌(Corynebacterium urealyticum)、具核梭桿菌 (Fusiobacterium nucleatum)、微球菌屬(Micrococcus sp.)、多殺巴斯德菌(Pasteurella multocida)、疫皰丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)、皮氏羅爾其Jf 頓菌(Ralstonia pickettii)、乙型副傷寒沙門(mén)菌(Salmonella ser. Paratyphi B)或小腸結(jié)腸炎耶爾森菌 (Yersinia enterocditi)。此外，可治療包括因寄生蟲(chóng)造成的感染、疾病或癥狀，其包括但不限于阿米巴病、巴貝西蟲(chóng)病、球蟲(chóng)病、隱孢子蟲(chóng)病、雙核阿米巴病、馬類錐蟲(chóng)病、體外寄生蟲(chóng)病、賈第鞭毛蟲(chóng)病、蠕蟲(chóng)病、利什曼病、泰勒爾梨漿蟲(chóng)病、弓形蟲(chóng)病和毛滴蟲(chóng)病。這些寄生蟲(chóng)可造成各種疾病或癥狀，其包括但不限于疥瘡、恙螨病、眼部感染、腸病(如痢疾、賈第鞭毛蟲(chóng)病)、肝病、肺病、機(jī)會(huì)感染(如AIDS相關(guān)的)、瘧疾、妊娠并發(fā)癥和弓形蟲(chóng)病。上述病理學(xué)狀況的治療可與其它治療方法如通過(guò)口腔、靜脈、鼻部等施用已知的藥物或藥學(xué)組合物(如已知對(duì)于治療相同疾病或相關(guān)的病理學(xué)狀況有效的藥物)的經(jīng)典治療方法聯(lián)用。例如，可使用常規(guī)的治療方法以系統(tǒng)性地治療疾病方面，而根據(jù)本發(fā)明的組合物同時(shí)或在相同的治療方案中用于局部性地治療病理學(xué)狀況。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物如上述藥學(xué)或診斷組合物或其中包括的藥物通過(guò)施加刺激導(dǎo)致所述藥物從所述組合物或殼結(jié)構(gòu)釋放至外部而給藥。所述刺激優(yōu)選地可以是外部刺激，更優(yōu)選地是升溫或降溫，或是增壓或降壓。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適的技術(shù)或設(shè)備如局部加熱系統(tǒng)、通過(guò)電場(chǎng)、通過(guò)磁場(chǎng)、通過(guò)聚焦超聲輻射和/或通過(guò)射頻輻射可進(jìn)行這類刺激。通過(guò)高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)、高強(qiáng)度射頻(RF)輻射或快速變換的磁場(chǎng)可產(chǎn)生特別優(yōu)選的刺激。這些刺激可導(dǎo)致產(chǎn)生溫度變化、壓力變化或溫度和壓力的變化。特別優(yōu)選地是如通過(guò)局部加熱系統(tǒng)使用熱刺激。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，熱刺激的施用還可與另外的基于局部高溫的治療方法及所得的治療效果聯(lián)用。在根據(jù)本發(fā)明組合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，如上述的藥學(xué)或診斷組合物可通過(guò)上述的MPI或MPI或MPI和MRI的組合檢測(cè)。由此，在治療之前、期間和/或之后可確定或檢測(cè)所述組合物的位置。此外，在給藥步驟之后可檢測(cè)組合物或殼結(jié)構(gòu)殘余物的行蹤。這類檢測(cè)可有利于生物動(dòng)態(tài)過(guò)程的測(cè)定、分泌速度、相應(yīng)的毒性參數(shù)的測(cè)定等。此外，如通過(guò)根據(jù)釋放程度的反饋回路，在釋放期間可控制和影響或操控給藥步驟即藥物的釋放。可如上所述地控制該方法本身。在本發(fā)明的另一個(gè)特定實(shí)施方案中，在燒蝕過(guò)程，如燒蝕特定的組織，優(yōu)選癌組織或器官部分中可使用本發(fā)明的組合物。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適的設(shè)備如通過(guò)高強(qiáng)度聚焦的超聲(HIFU)和/或MRI技術(shù)可進(jìn)行這類燒蝕。由此，本發(fā)明的組合物可靶向和/或定位在應(yīng)燒蝕的區(qū)域中。其后，所述組合物可包埋在經(jīng)燒蝕的組織上。在所述組合物中存在的造影劑還可保持在所述組合物中或如通過(guò)刺激或燒蝕過(guò)程本身而被釋放。由于造影劑的包埋，MPI可用于區(qū)別經(jīng)燒蝕的區(qū)域，即精確地確定經(jīng)燒蝕的區(qū)域。該信息可用于后續(xù)的診斷或治療步驟，如重復(fù)燒蝕過(guò)程。此外，根據(jù)燒蝕的目的，所述組合物可包含提供治療效果的藥物，如可定位并后續(xù)釋放化療劑或抗癌藥物。出于說(shuō)明的目的提供以下實(shí)施例和附圖。由此應(yīng)理解所述實(shí)施例和附圖并不意圖作為限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然能夠想到基于在此原理的其它修改。實(shí)施例實(shí)施例1-載DNA的熱敏性脂質(zhì)體的制備在常規(guī)的載DNA的熱敏性脂質(zhì)體的制備中，將6. 3mg (8. 5ymol)的DPPC、 0. 5mg(l. 0 μ mol)的 MPPC, 1. 4mg (0· 5 μ mol)的 DPPE-PEG2000 和 25 μ L在 CHCl3 中的 lmg/mL 的Liss Rhod PE溶液溶于CHCl3中而得到包含IOmM濃度的脂質(zhì)的CHCl3溶液。將DNA (鯡魚(yú)精，Sigma-Aldrich)溶于 HEPES 緩沖液(1；35福 NaCl, 20mM HEPES, pH 7.40)、Resovist儲(chǔ)備液或兩者的混合物。將0.3mL由此所得的水性溶液與CHCl3溶液混合而得到0.3 1 水/油(W/0)比例。按照下表1中所述變化水相的構(gòu)成。表1實(shí)施例1-3的組成。
權(quán)利要求
1.包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)的組合物，其中所述殼結(jié)構(gòu)包括藥物，并且其中所述組合物與至少一種造影劑締合；其中所述殼結(jié)構(gòu)能夠在施加外部刺激時(shí)將其內(nèi)容物釋放至外部， 并且其中所述造影劑包括能夠被磁性粒子成像(MPI)檢測(cè)的磁性粒子，其中所述造影劑中包含的至少大于5% (w/w)的所述磁性粒子的磁矩為至少10_18m2A，其中所述磁性粒子優(yōu)選由Fe、Co、Ni、Zn或Mn或它們的合金或它們中任一種的氧化物組成，更優(yōu)選由Fe2O3或Fe3O4 組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中至少大于5%(w/w)的所述磁性粒子的再磁化時(shí)間少于10毫秒/粒子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述造影劑與所述殼結(jié)構(gòu)的外側(cè)或內(nèi)部締合，或與所述藥物締合，或包埋于所述殼結(jié)構(gòu)的空腔中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述殼結(jié)構(gòu)包括脂質(zhì)體、聚合物囊泡、納米膠囊或它們的任意混合物，優(yōu)選包含熱敏性或壓敏性材料。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述外部刺激能夠形成孔洞和/或分解所述殼結(jié)構(gòu)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述外部刺激是升溫、降溫、增壓和/或降壓。
7.組合物作為載體在藥物受控遞送中的應(yīng)用，所述組合物為(i)包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)的組合物，其中所述殼結(jié)構(gòu)包括藥物，并且其中所述組合物與至少一種造影劑締合，其中所述造影劑能夠被磁性粒子成像(MPI)檢測(cè)，并且其中所述殼結(jié)構(gòu)能夠在施加外部刺激時(shí)將其內(nèi)容物釋放至外部；或( )根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所述受控遞送包括使用MPI和任選存在的磁共振成像(MRI)進(jìn)行檢測(cè)或定位。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中所述受控遞送進(jìn)一步包括通過(guò)施加外部刺激釋放所述殼結(jié)構(gòu)的內(nèi)容物，所述外部刺激優(yōu)選是升溫、降溫、增壓和/或降壓的刺激。
10.用于控制藥物遞送過(guò)程的數(shù)據(jù)采集方法，所述方法包括在施加外部刺激釋放所述殼結(jié)構(gòu)的內(nèi)容物之前、期間和/或之后，通過(guò)MPI對(duì)組合物進(jìn)行檢測(cè)或定位，所述組合物為(i)包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)的組合物，其中所述殼結(jié)構(gòu)包括藥物，并且其中所述組合物與至少一種造影劑締合，其中所述造影劑能夠被MPI檢測(cè)，并且其中所述殼結(jié)構(gòu)能夠在施加外部刺激時(shí)將其內(nèi)容物釋放至外部；或( )根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的組合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述檢測(cè)或定位另外使用MRI。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的方法，其中所述方法包括通過(guò)施加外部刺激釋放所述殼結(jié)構(gòu)的內(nèi)容物的另一步驟，所述外部刺激優(yōu)選是升溫、降溫、增壓和/或降壓的刺激。
13.組合物，用于治療病理性癥狀，所述組合物為包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)的組合物，其中所述殼結(jié)構(gòu)包括藥物，并且其中所述組合物與至少一種造影劑締合，其中所述造影劑能夠被MPI檢測(cè)，并且其中所述殼結(jié)構(gòu)能夠在施加外部刺激時(shí)將其內(nèi)容物釋放至外部；或根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的組合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述藥物是通過(guò)施加刺激而被施用，其中所述刺激通過(guò)局部加熱系統(tǒng)、通過(guò)電場(chǎng)、通過(guò)磁場(chǎng)、通過(guò)聚焦超聲輻射和/或通過(guò)射頻輻射傳送，導(dǎo)致所述藥物從所述殼結(jié)構(gòu)釋放至外部。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的組合物，所述組合物能夠用MPI或可選地用MRI進(jìn)行檢測(cè)或定位。
全文摘要
本發(fā)明涉及組合物，其包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)，其中所述殼結(jié)構(gòu)包括藥物，并且其中所述組合物與至少一種造影劑締合；其中所述殼結(jié)構(gòu)能夠在施加外部刺激時(shí)將其內(nèi)容物釋放至外部，并且其中所述造影劑包括能夠被磁性粒子成像(MPI)檢測(cè)的磁性粒子，其中所述造影劑中包含的至少大于5％(w/w)的所述磁性粒子的磁矩為至少10-18m2A，其中所述磁性粒子優(yōu)選由Fe、Co、Ni、Zn或Mn或它們的合金或它們中任一種的氧化物組成。本發(fā)明還涉及這類組合物或包括形成空腔的殼結(jié)構(gòu)的組合物作為載體在藥物受控遞送中的應(yīng)用，其中所述殼結(jié)構(gòu)包括藥物，并且其中所述組合物與至少一種造影劑締合，其中所述造影劑能夠被MPI檢測(cè)，并且其中所述殼結(jié)構(gòu)能夠在施加外部刺激時(shí)將其內(nèi)容物釋放至外部；以及涉及用于藥物遞送過(guò)程控制的數(shù)據(jù)采集方法，所述方法包括通過(guò)MPI對(duì)所述組合物的檢測(cè)或定位。在另一方面，本發(fā)明涉及用于治療病理學(xué)狀況的組合物，其中所述治療包括通過(guò)施加刺激釋放所述藥物。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102470098SQ201080029950
公開(kāi)日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月1日
發(fā)明者B·施米特, D·布丁斯基, H·格呂爾, J·A·皮克馬特, S·朗戈埃斯 申請(qǐng)人:皇家飛利浦電子股份有限公司