專利名稱：包含活性劑-磷酸鈣顆粒復合物的皮膚遞送組合物及其使用方法
包含活性劑-磷酸鈣顆粒復合物的皮膚遞送組合物及其使
用方法相關申請的交叉引用根據(jù)35U. S.C. § 119(e)，本申請要求2009年5月6日提交的序列號為61/176，057 的美國臨時專利申請?zhí)峤蝗盏膬?yōu)先權；該申請的內(nèi)容以引用的方式并入本文。
背景技術：
已經(jīng)并且還在持繼地開發(fā)多種不同的活性劑以用于治療多種不同的癥狀，包括疾病及非疾病癥狀。對于這種應用來說，必須將有效量的活性劑遞送給有需要的受試者。已開發(fā)了多種不同的遞送制劑及遞送途徑，其中這種途徑可根據(jù)活性劑的性質(zhì)而有所變化。通常情況下，微創(chuàng)遞送途徑得到更好的認可，因此是更理想的。受到極大關注的一類遞送途徑是皮膚遞送，因為其具有最小的創(chuàng)傷性。在皮膚遞送中，將活性劑組合物被施用于皮膚部位，從而將活性劑遞送給受試者。目前應用的或處于評估階段的許多皮膚遞送技術并不完全令人滿意。例如，某些皮膚遞送技術會破壞角質(zhì)層 (Sc)的完整性和/或依賴于滲透促進劑的存在，而滲透促進劑會造成不期望的損傷和/或刺激。此外，某些皮膚遞送技術可能是基于聚合物和/或脂質(zhì)體的技術，這兩種技術都沒有真正地經(jīng)由&遞送。此外，這些技術不能應用于大分子量生物活性物質(zhì)等。就此而言，仍然需要開發(fā)新的皮膚遞送技術以克服目前皮膚遞送方法所具有的一種或多種缺點。

發(fā)明內(nèi)容
提供皮膚遞送組合物。所述皮膚遞送組合物的方面包括存在活性劑-磷酸鈣顆粒復合物，其中這些復合物包括與一種或多種活性劑結(jié)合的均勻剛性球形納米多孔磷酸鈣顆粒。還提供在活性劑遞送應用中使用所述組合物的方法。


圖IA至2B提供可應用于本發(fā)明遞送組合物中的均勻剛性球形納米多孔磷酸鈣顆粒的掃描電子顯微鏡圖像。圖3提供可應用于本發(fā)明遞送組合物中的均勻剛性球形納米多孔磷酸鈣顆粒的粒徑分布的圖示。圖4顯示附著于磷酸鈣顆粒的活性劑的視覺圖像。圖5A和5B顯示對前臂施用10%磷酸鈣顆粒漿料后的膠帶剝離圖像。圖5A顯示磷酸鈣顆粒滲透到角質(zhì)層的第一層。圖5B顯示磷酸鈣顆粒滲透到角質(zhì)層的第三層。圖6是施用磷酸鈣顆粒之前的小鼠皮膚圖像。上角質(zhì)層中沒有明顯的Ca++。圖7A顯示上角質(zhì)層中的鈣顆粒以及下角質(zhì)層中的較小顆粒。圖7B顯示球形鈣顆粒的完整性損失。圖8是顯示局部施用后在整個角質(zhì)層當中CTC熒光物質(zhì)的滲透的照片。
圖9顯示進行和不進行磷酸鈣顆粒膠帶剝離時的STAY-C50的結(jié)果。圖10的表格顯示通過膠帶剝離測定的帶有和不帶有磷酸鈣顆粒的溶菌酶的數(shù)量和百分比。圖11顯示帶有和不帶有磷酸鈣顆粒的單磷酸核黃素活性劑的Franz cell透皮遞送。
具體實施例方式本發(fā)明提供皮膚遞送組合物。所述皮膚遞送組合物的方面包括存在活性劑-磷酸鈣顆粒復合物，其中這些復合物包括與一種或多種活性劑結(jié)合的均勻剛性球形納米多孔磷酸鈣顆粒。還提供在活性劑遞送應用中使用所述組合物的方法。在進一步描述本發(fā)明之前要理解的是，本發(fā)明并不局限于所述的具體實施方案， 因為這種具體實施方案是可以變化的。還要理解的是，本文中所使用的術語的目的僅是為了描述具體的實施方案，而非旨在具有限制的意義，因為本發(fā)明的范圍僅由所附權利要求書來限定。當提供數(shù)值范圍時，要理解的是，介于該范圍的上、下限之間的各中間值(除上下文另有明確的規(guī)定外，計算到下限單位的十分之一)以及在該所述范圍內(nèi)的任何其它提及的值或中間值均包括在本發(fā)明之內(nèi)。這些較小范圍的上、下限可獨立地包括在該較小范圍內(nèi)，并且也包括在本發(fā)明之內(nèi)，不算所述范圍當中任何明確排除的限值。當所述范圍包括一個或兩個限值時，排除這些所包括的限值中的任一者或兩者的范圍也包括在本發(fā)明中。本文中給出的某些范圍在數(shù)值前面帶有術語“約”。術語“約”在本文中用于對其后的確切數(shù)字以及對接近或近似于該術語后面的數(shù)字的數(shù)字提供文字支持。在確定一數(shù)字是否接近或近似于具體列舉的數(shù)字時，接近或近似的未列舉數(shù)字在其出現(xiàn)的上下文中可以是基本上等同于所具體列舉數(shù)字的數(shù)字?？梢园此信e事件的任何邏輯上可行的順序以及所列舉的事件順序?qū)嵤┍疚闹兴信e的方法。除另有定義外，本文中所使用的所有科技術語均具有與本發(fā)明所屬領域的普通技術人員的通常理解相同的含義。雖然在本發(fā)明的實施或測試中也可以使用與本文中所述類似或等同的任何方法及物質(zhì)，但現(xiàn)在要描述優(yōu)選的方法及物質(zhì)。本文中提到的所有出版物均以引用的方式并入本文，以公開和描述與引用的出版物有關的方法和/或物質(zhì)。提供本文中所討論的出版物僅是針對本申請的提交日之前的公開內(nèi)容。本文中的任何上述內(nèi)容均不應被解釋為由于在先發(fā)明的原因而承認本發(fā)明沒有理由早于此類出版物。此外，所提供的出版日期可能不同于實際出版日期，而實際出版日期可能需要獨立地進行確認。必須注意的是，除上下文另有明確規(guī)定外，用在本文及所附權利要求書中的單數(shù)形式“一”、“一個”及“所述”包括復數(shù)的指代物。進一步指出的是，權利要求可撰寫成不包括任何可選的要素。就此而論，這種陳述旨在用作就權利要求要素的陳述使用諸如“僅”、 “只”等排他性用語或采用“負面”限制的先行基礎。在進一步描述本發(fā)明的各方面中，更詳細地描述了根據(jù)某些實施方案的活性劑-磷酸鈣顆粒，然后描述了包括所述活性劑-磷酸鈣顆粒的遞送組合物的實施方案，以及
4制備和使用所述復合物和包括所述復合物的遞送組合物的方法。遞送組合物如上文所概述，提供了活性劑遞送組合物。本發(fā)明的活性劑遞送組合物包括存在于遞送載體中的活性劑-磷酸鈣顆粒復合物?，F(xiàn)在更詳細地獨立論述遞送組合物的活性劑-磷酸鈣顆粒復合物遞送載體組分?；钚詣?磷酸鈣顆粒復合物存在于本發(fā)明的遞送組合物中的活性劑-磷酸鈣顆粒復合物包括與一種或多種活性劑結(jié)合的均勻剛性球形納米多孔磷酸鈣顆粒。當顆粒與一種或多種活性劑結(jié)合時，一種或多種活性劑以某種方式結(jié)合于所述顆粒?；钚詣┛山?jīng)由許多不同的結(jié)合形式結(jié)合于所述顆粒，這些形式包括但不限于離子鍵合、共價鍵合、范德華相互作用、氫鍵相互作用、正相及逆相分配相互作用等。就此而言，可以將所述顆粒描述成負載有一定量的一種或多種活性劑?！柏撦d”是指顆粒包括一定量的一種或多種活性劑(換言之，一定量的單一活性劑或者兩種或更多種不同的活性劑)，所述活性劑結(jié)合于所述顆粒。由于活性劑結(jié)合于所述顆粒，所以當所述顆粒存在于遞送組合物當中時，活性劑不會以任何顯著的量從顆粒中解離。 因為基本上沒有活性劑從顆粒中解離出來，所以按活性劑的初始結(jié)合量的重量計，任何確實解離的量為30%或更少，如20%或更少，例如為10%或更少，包括5%或更少。結(jié)合于顆粒的活性劑組分(由一種或多種不同的活性劑組成)的量可有所不同，這取決于組成活性劑結(jié)合顆粒的具體活性劑情況，在某些實施方案中該量為0. 01mg/g至1000mg/g，如0. Img/ g至750mg/g，包括lmg/g至300mg/g活性劑/克顆粒?；钚詣┡c磷酸鈣顆?？赡娴亟Y(jié)合?！翱赡娴亟Y(jié)合”是指在遞送給受試者之后，例如， 對皮膚位置施用包括所述復合物的遞送組合物之后，活性劑被從磷酸鈣顆粒中釋放出來。 如下文更詳細的論述，復合物的磷酸鈣顆粒在酸性條件下，例如在PH值為5或更小，例如pH 值為4. 9或更小、pH值為4. 7或更小、pH值為4. 5或更小、pH值為4. 3或更小的條件下降解。當顆粒降解時，它們釋放出其活性劑“有效載荷(payload)”。角質(zhì)層(SC)是皮膚的最外層，由大約20層細胞組成，厚度大約10 μ m。SC的pH值視其深度而有所不同。其最外層的PH值從4. 3到7.0不等，這取決于取樣的位置或個體的性別。此pH值在粒層(SG)附近提高到7.0左右。如下所示，這一提高在貼近SG的SC的最后幾層中最為顯著。就此而言， 隨著本發(fā)明的復合物滲入SC，它們會降解并同時釋放與其結(jié)合的任何活性劑。釋放出的活性劑盡管曾經(jīng)與復合物中的磷酸鈣顆粒結(jié)合，但還保持了其所需的活性。因此，活性劑同磷酸鈣顆粒的結(jié)合及釋放對活性劑產(chǎn)生的破壞基本上很小(如果有的話)。就此而言，活性劑的活性沒有減小到不利地影響其效用的程度，其中例如按活性測定方法進行測定(例如在下文的實驗部分中所述)，由給定的活性劑可能發(fā)生的同磷酸鈣顆粒的結(jié)合所引起的任何活性減小為10%或更小，如5%或更小，包括或更小。在一些實施方案中，復合物中活性劑與磷酸鈣顆粒的結(jié)合保留了活性劑的一種或多種有利的特征，如穩(wěn)定性。換言之，與沒有磷酸鈣顆粒的對照相比，復合物使活性劑穩(wěn)定化。均勻剛性球形納米多孔磷酸鈣顆?；钚詣?磷酸鈣顆粒復合物的磷酸鈣顆粒為均勻剛性球形納米多孔磷酸鈣顆粒。 “均勻”是指顆粒的形狀基本上不變，從而顆粒具有基本上相同的球形形狀?！皠傂浴笔侵割w粒很硬，從而它們不易彎曲。術語“球形”在常規(guī)意義上用來表示圓體，其表面的所有點基本上與中心等距。所關注的磷酸鈣顆粒的中值粒徑為20 μ m或更小，如10 μ m或更小，包括 5 μ m或更小，其中在一些情況下，中值粒徑為4 μ m或更小，如3 μ m或更小，包括2 μ m或更小。在給定的磷酸鈣顆粒組合物中可存在粒徑分布，其中在一些情況下，大多數(shù)(如60% 或更多、75%或更多、90%或更多、95%或更多)的顆粒的直徑范圍在0. 01 μ m至20 μ m，如 0. 1“111至1(^111，包括0. 14 111至2 4 111。在一些情況下，平均粒徑為2 μ m或更小的顆粒的比例按數(shù)目計為50%或更多，如70%或更多，包括90%或更多。所述顆粒是納米多孔的。“納米多孔”是指顆粒的孔隙率為30%或更大，如40%或更大，包括50%或更大，其中按ASTM D 4284-88"Standard Test Method for Determining Pore Volume Distribution of Catalysts by Mercury Intrusion Porosimetry，，中所述， 采用壓汞儀(mercury intrusion porosimeter)孔隙率測定方案進行測量，孔隙率的范圍可以是30%至85%，如40%至70%，包括45%至55%。還通過“孔容(ml/g)，，來描述孔隙率，在這種情況下許多為0. lml/g至2. 0ml/go在一些情況下，顆粒具有這樣的孔隙度，使得采用按ASTM D3663-03催化劑及催化劑載體表面積標準測試法中所述的BET氣體吸附表面積測定方案進行測量時，其內(nèi)表面積范圍是10m2/g至150m2/g，如20m2/g至100m2/g，包括 30m2/g至80m2/g?？讖娇捎兴煌?，在某些情況下其范圍在2nm至lOOnm，如5nm至80nm， 包括IOnm至60nm。此外，顆粒的振實密度范圍可以是0. 2g/cm3至0. 5g/cm3，如0. 25g/cm3 至0. 45g/cm3,包括0. 3g/cm3至0. 4g/cm3。振實密度的測量可采用標準ASTM WK13023-通過恒定體積測量方法測定金屬粉末的振實密度的新方法。在一些情況下，顆粒是化學純的。化學純是指顆粒由基本上一種類型的磷酸鈣礦物組成。在一些情況下，磷酸鈣顆粒由分子式Caltl(PO4)6(OH)2描述。在一些情況下，顆粒為陶瓷顆粒。陶瓷是指采用包括使顆粒經(jīng)受高溫條件的步驟的方法生產(chǎn)的，其中這種條件如下所示。高溫的范圍可以是200°C至1000°C，如300°C 至900°C，包括300°C至800°C。在一些實施方案中，顆粒的壓縮破裂強度范圍在20ΜΙ^至 200MPa,如50MPa至150MPa，包括75MPa至90MPa，這是采用島津MCT-W500微壓縮測試機顆粒強度測量方案測定的，顆粒經(jīng)400°C至900°C溫度下的燒結(jié)，如歐洲專利EP1840661中所述。在一些實施方案中，所述顆粒是可生物降解的，這是指顆粒在生理條件下隨著時間的推移而以某種方式(例如，溶解)降解。由于這些實施方案的顆粒在生理條件下可生物降解，因此它們在PH值為5或更低，如4. 5或更低，包括4. 3或更低的條件下至少以可檢測的速率開始溶解。就此而言，顆粒在PH值為5或更低的酸性環(huán)境下，例如施用于皮膚時， 顯示出溶解性。磷酸鈣顆粒是無毒的(例如，經(jīng)US-FDA 21 CFR Part 58確定)、非致突變的(例如，經(jīng)致突變性埃姆斯測試確定)和非刺激性的(例如，經(jīng)皮膚敏感性RIPT (人類)確定)。雖然遞送組合物的均勻剛性球形納米多孔磷酸鈣顆粒的各種不同參數(shù)(包括如上所述在內(nèi))可以變化，但在一些實施方案中，遞送組合物中所使用的顆粒是具有2μπι平均直徑的化學純顆粒?？梢圆捎萌魏芜m宜的方案來制備本發(fā)明遞送組合物的均勻剛性球形納米多孔磷酸鈣顆粒。所關注的制造方案的例子包括但不限于美國專利4，781，904、5，039，408、5，082，566和5，158，756中所描述的那些，上述內(nèi)容以引用的方式并入本文。在所關注的一個方案中，所述顆粒的制造方式是，噴霧干燥包括納米磷酸鈣(例如，羥磷灰石)晶體(所述晶體可在2nm至IOOnm的范圍)的漿料以產(chǎn)生均勻球形的納米多孔磷酸鈣顆粒。然后將所得到的顆粒燒結(jié)一段時間，所述時間足以得到機械及化學穩(wěn)定的剛性球。在此步驟中，燒結(jié)溫度可以是200°C至IOOOMn 300°C至900°C，包括300°C至800°C，燒結(jié)時間為1小時至10小時，如2小時至8小時，包括3小時至6小時。序列號為61/108，805的美國臨時申請中提供了有關均勻剛性球形納米多孔磷酸鈣顆粒的制造方法的更多細節(jié)，該申請的內(nèi)容以引用的方式并入本文?；钚詣┤缟衔母攀?，本發(fā)明的復合物包括結(jié)合于均勻剛性球形納米多孔磷酸鈣顆粒的活性劑組分(由單一類型的活性劑或者兩種或更多種不同類型的活性劑制成)。術語“活性齊U”是指在與活生物體，例如哺乳動物，如人接觸時產(chǎn)生生理效果，例如有益或有用效果的化合物或化合物的混合物。活性劑可區(qū)別于遞送組合物的其它組分，如載體、稀釋劑、潤滑齊U、粘結(jié)劑、著色劑等。活性劑可以是能夠調(diào)節(jié)活受試者中的生物學過程的任何分子以及其結(jié)合部分或片斷。在某些實施方案中，活性劑可以是用于診斷、治療或預防疾病或作為藥物、化妝品或藥用化妝品的組分的物質(zhì)?；钚詣┦桥c活受試者中的標靶相互作用或者影響或以其它方式調(diào)整活受試者中的標靶的化合物。所述標靶可以為許多不同類型的天然結(jié)構(gòu)，其中所關注的標靶包括細胞內(nèi)標靶和細胞外標靶?；钚詣┛梢园ㄒ环N或多種官能團，所述官能團提供與預定標靶的結(jié)構(gòu)相互作用。所關注的官能團包括但不限于參與氫鍵、疏水-疏水相互作用、靜電相互作用的基團。所關注的具體基團包括但不限于胺、酰胺、巰基、羰基、羥基、羧基等。所關注的活性劑可包括用一個或多個上述官能團取代的環(huán)碳或雜環(huán)結(jié)構(gòu)和/或芳香或聚芳香結(jié)構(gòu)。作為活性劑的部分還關注的有見于生物分子當中的結(jié)構(gòu)，包括肽、糖類、脂肪酸、類固醇、嘌呤、嘧唆、它們的衍生物、結(jié)構(gòu)類似物或組合?？梢院Y選這種化合物以識別所關注那些，其中各種不同的篩選方案是本領域中已知的?；钚詣┛裳苌蕴烊换蚝铣傻幕衔?，所述天然或合成化合物可得自廣泛的來源，包括合成或天然化合物庫。例如，許多方法可用于隨機及定向合成廣泛種類的有機化合物及生物分子，包括制備隨機化寡核苷酸和寡肽?；蛘?，細菌、真菌、植物及動物提取物形式的天然化合物庫可供使用或易于產(chǎn)生。另外，天然或以合成方式產(chǎn)生的庫及化合物易于通過常規(guī)的化學、物理及生物化學方法進行改性，并可用于產(chǎn)生組合庫?？梢詫σ阎乃幚碓噭┻M行定向或隨機的化學改性，如?；?、烷化、酯化、酰胺化等，以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)類似物。就此而言，活性劑可得自天然或合成分子庫，包括通過組合方法所產(chǎn)生的化合物庫，即化合物多樣性組合庫。當?shù)米赃@種庫時，所使用的活性劑將會在適當?shù)幕钚院Y選分析中顯示出一些理想的活性。組合庫以及產(chǎn)生和篩選這種庫的方法是本領域中已知的， 并且在以下專利中有所描述5, 741，713,5, 734，018,5, 731，423,5, 721，099,5, 708，153、 5，698，673,5，688，997,5，688，696,5，684，711,5，641，862,5，639，603,5，593，853, 5，574，656,5，571，698,5，565，324,5，549，974,5，545，568,5，541，061,5，525，735, 5，463，564,5, 440，016,5, 438，119,5, 223，409，上述專利內(nèi)容以引用的方式并入本文。所關注的活性劑包括小、中等及大分子活性劑。小分子活性劑是分子量范圍在18至2500道爾頓，如1000至1500道爾頓，包括250至1000道爾頓的活性劑。中等分子活性劑是分子量范圍在2500至10，000道爾頓，如4，000至8，000道爾頓，包括5000至7000道爾頓的活性劑。大分子活性劑是分子量為10，000道爾頓或更大，如100，000道爾頓或更大的活性劑，其中在某些情況下這些大分子活性劑的范圍在1百萬至3千萬道爾頓，如5百萬至2千萬道爾頓，包括1千萬至1千5百萬道爾頓。在某些實施方案中，活性劑以其鹽的形式存在，以使它們攜帶的電荷允許它們以所需的方式結(jié)合于遞送組合物的均勻剛性球形納米多孔磷酸鈣顆粒。所關注的活性劑包括但不限于序列號為61/176,057的美國申請的附錄A中所列的活性劑；上述申請的內(nèi)容以引用的方式并入本文。所關注的廣泛種類的活性劑包括但不限于心血管藥物；疼痛緩解劑，例如止痛齊U、麻醉劑、抗炎藥等；神經(jīng)作用劑；化療(例如抗腫瘤)劑；等等。所關注的活性劑包括但不限于抗生素，如氨基糖苷類，例如丁胺卡那霉素(amikacin)、阿泊拉霉素 (apramycin)、阿貝卡星(arbekacin)、班貝霉素(bambermycins)、丁苷菌素(butirosin)、 地貝卡星(dibekacin)、雙氫鏈霉素(dihydrostr 印 tomycin)、福提霉素(fortimicin)、 慶大毒素(gentamicin)、異巾白米星(isepamicin)、卡那毒素(kaniamycin)、小諾毒素 (micronomcin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、巴龍霉素(paromycin)、 核糖霉素(ribostamycin)、西索米星(sisomicin)、大觀霉素(spectinomycin)、鏈霉素(streptomycin)、妥布霉素(tobramycin)、丙大觀霉素(trospectomycin)；酉先胺醇類 (amphenicols)，例如疊氮氯霉素(azidamfenicol)、氯霉素(chloramphenicol)、氟苯尼考(florfenicol)和塞馬非尼可(theimaphenicol)；安沙霉素類(msamycins)，例如利福酰胺(rifamide)、利福平(rifampin)、利福霉素(rifamycin)、利福噴汀(rifapentine)、 利福昔明(rifaximin)) ；b_內(nèi)酰胺類，例如碳頭孢烯類(carbac印hems)、碳青霉烯類 (carbapenems)、頭抱菌素類(cephalosporins)、頭霉素類(cehpamycins)、單菌霉素類(monobactams)、氧頭孢烯類(oxaphems)、青霉素類；林可酰胺類(Iincosamides)， 例如克林那霉素(clinamycin)、林可霉素(Iincomycin)；大環(huán)內(nèi)酯類，例如克拉霉素 (clarithromycin)、第理霉素(dirthromycin)、紅霉素(erythromycin)等；多肽類，例如雙霉素(amphomycin)、桿菌肽素(bacitracin)、卷曲霉素(capreomycin)等；四環(huán)素類，例如阿哌環(huán)素(apicycline)、氯四環(huán)素(chlortetracycline)、氯莫環(huán)素(clomocycline)、米諾環(huán)素(minocycline)等；合成抗菌劑，如2，4-二氨基嘧啶類、硝基呋喃類、喹諾酮類及其類似物、磺酰胺類、砜類；抗真菌劑，如多烯類，例如兩性霉素B、克念菌素(candicidin)、制皮菌素(dermostatin)、菲律賓菌素(filipin)、制霉色基素(fungichromin)、曲古霉素 (hachimycin)、哈霄素(hamycin)、光明霄素(Iucensomycin)、美中白曲星(mepartricin)、納他霉素(natamycin)、制霉菌素(nystatin)、培西洛星(pecilocin)、表霉素(perimycin)； 合成抗真菌藥物，如烯丙胺類，例如布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)、特比萘芬(terbinafine)；咪唑類，例如聯(lián)苯節(jié)唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、氯登妥因(chlordantoin)、氯米達唑(chlormidazole)等；硫代氨基甲酸酯類，例如托昔拉酯(tolcilate)；三唑類，例如氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、特康唑(terconazole))；驅(qū)腸蟲劑，如檳榔堿(arecoline)、綿馬素(aspidin)、綿馬酚(aspidinol)、雙氯酚(dichlorophen)、恩貝素(embelin)、苦辛(kosin)、萘、氯硝柳胺(niclosamide)、 石槽喊(pelletierine)、查納克林(quinacrine)、木香內(nèi)酉旨(alantolactone)、阿莫卡嚷 (amocarzine)、石肖硫氛胺(amoscanate)、馬區(qū)蟲回素(ascaridole)、節(jié)酷寧(bephenium)、雙硫氰苯(bitoscanate)、四氯化碳、香芹酚(carvacrol)、環(huán)苯達唑(cyclobendazole)、乙胺嗪 (diethylcarbamazine)等；抗瘧藥，如醋氨苯砜(acedapsone)、氨酚喹(amodiaquin)、蒿乙醚(arteether)、 蒿甲醚(artemether)、青蒿素(artemisinin)、青蒿琥酯(artesunate)、阿托伐醌 (atovaquone)、比比林(bebeerine)、小 || M (berberine)、# 芽菜(chirata)、M 月瓜、M 喹、氯丙胍(chlorproguanil)、金雞納皮(cinchona)、金雞納啶(cinchonidine)、金雞納寧(cinchonine)、環(huán)氯胍(cycloguanil)、龍膽苦甙(gentiopicrin)、鹵泛曲林 (halofantrine)、羥基氯喹、鹽酸甲氟喹(mefloquine hydrochloride)、3-甲基醋氨苯胂 (3—methylarsacetin)、中白馬喧(pamaquine)、甲氧胺喧(plasmocid)、首喧(primaquine) > 乙胺嘧啶(pyrimethamine)、奎納克林(quinacrine)、奎尼啶(quinidine)、奎寧、喹西特 (quinocide)、喹啉、砷酸氫二鈉；抗原生動物劑，如安可拉尼(acranil)、替硝唑(tinidazole)、異丙硝唑(ipronidazole)、乙睇胺(ethylstibamine)、戊烷脒(pentamidine)、乙酰胂胺(acetarsone)、醋胺硝唑(aminitrozole)、大茴香霉素(anisomycin)、硝呋太爾 (nifuratel)、替硝唑(tinidazole)、苯立達唑(benzidazole)、蘇拉明(suramin)；心臟保護劑，例如佐生(Zinecard)(右丙亞胺(dexrazoxane))；血液改良劑，包括抗凝血劑(例如，香豆定(Coumadin)(華法林鈉(warfarin sodium)、法安明 (fragmin)(達肝素鈉)、肝素、印諾希(innoh印)(亭扎肝素鈉(tinzaparin sodium))、 羅文諾司(Iovenox)(依諾肝素鈉(enoxaparin sodium))、歐干仁(orgaran)(達那肝素鈉(danaparoid鈉)))；抗血小板劑(例如，亞瓜司達(aggrasta)(鹽酸替羅非班(tirofiban hydrochloride)、亞仁諾司(aggrenox)(阿斯匹林/延釋雙嘧達莫 (dipyridamole))、亞桂林(agrylin)(鹽酸阿男|3格雷(anagrelide hydrochloride))、艾克群(ecotrin)(乙?；畻钏?、福蘭(folan)(依前列醇鈉^poprostenol sodium))、亥夫平(halfprin)(腸溶阿司匹林)、印特貴林(integrlilin)(依替巴肽(印tif ibatide))、 潘生丁(persantine)(雙嘧達莫(dipyridamole USP))、帕拉唯司(plavix)(硫酸氫氯吡格雷(clopidogrel bisulfate))、帕雷它(pletal)(西洛他唑(cilostazol))、瑞歐破(reopro)(阿昔單抗(abciximab))、抵克立得(ticlid)(鹽酸噻氯匹定(ticlopidine hydrochloride))、溶栓劑(愛克提畏斯(activase)(阿替普酶(alteplase))、瑞它飛 (Retavase)(瑞替普酶(ret印Iase))、鏈激酶(鏈球菌致活酶(streptokinase))；腎上腺素能阻斷劑，如可多華(Cardura)(甲磺酸多沙唑嗪(doxazosin mesylate)、臺苯齊林(dibenzyline)(鹽酸苯氧苯扎明(phenoxybenzamine hydrochloride))、高特靈 (hytrin)(鹽酸特拉唑嗪(terazosin hydrochloride)、脈寧平(minipress)(鹽酸哌唑嗪(prazosin hydrochloride))、米尼在(minizide)(哌唑嗪鹽酸 / 泊利噻嗪((prazosin hydrochloride/polythiazide))；腎上腺素興奮劑，如阿多克(aldoclor)(甲基多巴-氯噻嗪(methyldopa-chlorothiazide))、愛道美(aldomet)(甲基多巴(methyldopa)、鹽酸甲基多巴乙酯(methyldopate HCl))、aldoril (甲基多巴-氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide))、 楷它波伊(catapres)(鹽酸可樂定USP，可樂定(clonidine))、氯波伊(clorpres)(鹽酸可樂定和氯噻酮)、孔必波伊(combipres)(鹽酸可樂定/氯噻酮)、它尼司(tenex)(鹽酸胍法辛(guanfacine hydrochloride)) ；α/β腎上腺素能阻斷劑，如可瑞格(coreg)(卡維地洛(carvedilol))、諾莫代(normodyne)(鹽酸拉貝洛爾(labetalol hydrochloride))； 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，如亞求普利(accupril)(鹽酸奎那普利(quinapril hydrochloride))、亞司翁(aceon)(培哚普利特丁胺(perindopril erbumine))、亞它司 (altace)(雷米普利(ramipril))、卡托普利(captopril)、洛汀新(Iotensin)(鹽酸貝那普禾IJ (benaz印ril hydrochloride))、馬畏(mavik)(群多普利(trandolapril))、單普利(monopril)(福辛普利鈉片)、披瑞尼畏(prinivil)(賴諾普利(Iisinopril))、優(yōu)尼飛(univasc)(鹽酸莫西普利(moexipril hydrochloride))、畏首克(Vasotec)(依那普利拉(enalaprilat)、馬來酸依那普利)、瑞司崔(zestril)(賴諾普利(Iisinopril))； 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑與鈣通道阻斷劑，如雷司索(Iexxel)(馬來酸依那普利-非洛地平ER)、羅崔(Iotrel)(氨氯地平和鹽酸貝那普利)、它卡(tarka)(群多普利(trandolapril)/鹽酸維拉帕米ER)；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑與利尿劑，如亞求瑞替(accuretic)(鹽酸喹那普利(quinapril HCl)/氫氯噻嗪)、洛汀新(Iotensin) (鹽酸貝那普利和氫氯噻嗪USP)、佐得普利(prinizide)(賴諾普利(Iisinopril)-氫氯噻嗪)、優(yōu)你瑞替(imiretic)(鹽酸莫西普利(moexipril hydrochloride)/氫氯噻嗪)、 畏色瑞替(vasereticM馬來酸依那普利-氫氯噻嗪)、捷賜托利(zestoretic)(賴諾普利(Iisinopril)和氫氯噻嗪)；血管緊張素II受體拮抗劑，如阿他肯得(atacand)(坎地沙坦酉旨(candesartan cilexetil))、阿威普羅(avapro)(厄貝沙坦((irbesartan))、科素亞(cozaar)(氯沙坦鉀(losartan potassium))、代文(diovan)(繳沙坦(valsartan))、 美卡素(micardis)(替米沙坦(telmisartan))、太唯亭(teveten)(甲磺酸依普沙坦 (eprosartan mesylate))；血管緊張素II受體拮抗劑與利尿劑，如avalide (厄貝沙坦-氫氯噻嗪)、代文(纈沙坦和氫氯噻嗪)、海捷亞(hyzaar)(氯沙坦鉀-氫氯噻嗪)；抗心律不齊藥，如第I組(例如，麥可息提(mexitil)(鹽酸美西律，USP)、諾佩司(norpace)(磷酸丙口比胺(disopyramide phosphate))、坡坎必(procanbid)(鹽酸普魯卡因(procainamide hydrochloride))、查男β 谷(quinaglute)(葡萄糖酸查尼 (quinidine gluconate)) > 奎尼得(quinidex)(硫酸奎尼啶(quinidine sulfate))、奎尼啶(葡萄糖酸奎尼啶注射劑，USP)、來特莫爾(rythmol)(鹽酸普羅帕酮(propafenone hydrochloride))、淡波口(tambocor)(醋酸氟卡胺(flecainide acetate))、妥卡胺(tonocard)(鹽酸妥卡尼(tocainide HCl)))、第II組(例如，貝他佩司(betapace)(鹽酸索他洛爾(sotalol HCl))、背畏布落(brevibloc)(鹽酸艾司洛爾(esmolol hydrochloride))、心得安 (inderal) ( ik ^ /K (propranolol hydrochloride)) > M 德(sectral) ( ife M 醋丁洛爾(acebutolol hydrochloride)))、第III組(例如，貝他佩司(鹽酸索他洛爾 (sotalol HCl)) ^ ]" (cordarone) ( ifegl月安石典|| (amiodarone hydrochloride) )> Π Pf 得(corvert)(富馬酸伊布利特注射劑)、披色隆(pacerone)(鹽酸胺碘酮(amiodarone) HCl)、提克塞(tikosyn)(多非利特(dofetilide)))、第IV組(例如，克攔(calan)(鹽酸維拉中白米(verapamil hydrochloride)、合心爽(cardizem)(鹽酸地爾硫卓(diltiazem HCl))以及亞登卡(adenocard)(腺苷)、雷諾司卡(Ianoxicaps)(地高辛(digoxin))、拉諾辛(lanoxin)(地高辛))；降血脂酸類，包括膽汁酸螯合劑(例如，克雷司替(colestid) (微粉化鹽酸考來替泊(colestipol hydrochloride))、唯口(welchol)(鹽酸考來維侖(colesevelam hydrochloride)))、纖維酸衍生物(例如，阿托密(atromid)(安妥明 (clofibrate))、吉非貝齊(Iopid)(吉米吩扎(gemfibrozal)片，USP)、卓佳(tricor)(非諾貝特(fenofibrate)膠囊))、HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，貝伊可(baycol)(西立伐他汀鈉片)、來司可(lescol)(氟伐他汀鈉)、立普妥(阿托伐他汀鈣)、買唯可(mevacor) (洛伐他汀(lovastatin))、普拉固(pravachol)(普伐他汀鈉)、柔可(zocor)(辛伐他汀 (simvastatin)))、煙酸(例如，尼亞司本(Niaspan)(煙酸緩釋片))；β腎上腺素能阻斷劑，例如貝他佩司(betapace)(鹽酸索他洛爾(sotalol HCl))、布羅卡春(blocadren)(馬來酸噻嗎洛爾(timolol maleate))、背畏布落(鹽酸艾司洛爾)、卡挫(Cartrol)(鹽酸卡替洛爾(carteolol hydrochloride))、心得安(鹽酸普萘洛爾)、卡爾侖(kerlone)(鹽酸倍他洛爾(betaxolol hydrochloride))、納多洛爾(nadolol)、心施德(鹽酸醋丁洛爾)、天諾敏(tenormin)(阿替洛爾(atenolol))、美多心安(toprol)(琥珀酸美托洛爾(metoprolol succinate))、(zebeta)(富馬酸比索洛爾(bisoprolol fumarate)) ； β腎上腺素能阻斷劑與利尿劑，例如扣在(corzide)(納多洛爾(nadolol)和芐氟噻嗪(bendroflumethiazide) 片、印得艾(inderide)(鹽酸普萘洛爾和氫氯噻嗪)、田諾瑞替(tenoretic)(阿替洛爾和氯噻酮)、提莫來(timolide)(馬來酸噻嗎洛爾-氫氯噻嗪)、才可(ziac)(富馬酸比索洛爾和氫氯噻嗪)；鈣通道阻斷劑，例如拜新同(adalat)(硝苯地平)、克攔(鹽酸維拉帕米)、卡地尼(cardene)(鹽酸尼卡地平(nicardipine hydrochloride))、合心爽(鹽酸地爾硫卓)、 克維拉(covera)(鹽酸維拉帕米)、異搏停(isoptin)(鹽酸維拉帕米)、尼莫通(nimotop) (尼莫地平(nimodipine))、絡活喜(norvace)(苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate))、 波依定(plendil)(非洛地平(felodipine))、心痛定(Procardia)(硝苯地平)、蘇拉(sular)(尼索地平(nisoldipine))、替氮雜(tiazac)(鹽酸地爾硫卓(diltiazem hydrochloride))、伐斯可(vascor)(鹽酸節(jié)普地爾(bepridil hydrochloride))、維爾寧(verelan)(鹽酸維拉帕米(verapamil hydrochloride))；利尿劑，包括碳酸酐酶抑制劑(例如，氯苯磺胺(daranide)(雙氯非那胺(dichlorphenamide)))、組合利尿劑(例如，(例如，阿打它在(aldactazide)(螺內(nèi)酯(spironolactone)與氫氯噻嗪)、代在 (dyazide)(氨苯蝶啶(triamterene)和氫氯噻嗪)、梅司在(maxzide)(氨苯喋啶和氫氯噻嗪)、武都力(moduretic)(鹽酸阿米洛利(amiloride HCl)-氫氯噻嗪))、髓袢利尿劑 (得馬司(demadex)(托拉塞米 torsemide))、利尿酸(edecrin)(依他尼酸(ethacrynic acid)、依他尼酸鈉)、呋塞米(furosemide))、保鉀利尿劑(阿德通(aldactone)(螺內(nèi)酉旨(spironolactone))、代瑞寧(dyrenium)(氨苯蝶唆(triamterene))、米大摩 (midamor)(鹽酸阿米洛利(amiloride HCl))、噻嗪類(thiazides)及相關利尿劑(例如，丟卡定(diucardin)(氫氟甲噻(hydroflumethiazide))、代優(yōu)你(diuril)(氯噻嗪 (chlorothiazide)、氯噻嗪鈉)、伊都隆(enduron)(甲氯噻嗪(methyclothiazide))、二氫氯噻氫氯噻嗪)、吲達帕胺(indapamide)、微在(microzide)(氫氯噻嗪)麥扣司(mykrox) (美托拉宗(metolazone)片)、任內(nèi)西(renese)(泊利噻嗪(polythiazide))、泰利通
11(thalitone)(氯噻酮，USP)、乍落索林(zaroxolyn)(美托拉宗))；正性肌力藥，例如地吉克(digitek)(地高辛)、多別克(dobutrex)(多巴酚丁胺(dobutamine))、雷諾司卡 (Ianoxicaps)(地高辛)、雷諾新(Ianoxin)(地高辛)、披馬扣(primacor)(乳酸米利酮 (milrinone lactate))；活化酶(activase)(阿替普酶重組(alteplaserecombinant))；腎上腺素氯化物(腎上腺素注射劑，USP)；丹舍(demser)(甲基酪胺酸(metyrosine))、美加明(inversine)(梅坎米胺鹽酸鹽(mecamylamine HCl))、瑞歐破(reopro)(阿昔單抗)、瑞它飛(瑞替普酶)、鏈激酶(鏈球菌致活酶)、替酶(tnkase)(替奈普酶(tenect印lase))； 血管擴張劑，包括冠狀動脈血管擴張劑(例如，依姆多(單硝酸異山梨醇酯)、益辛保 (ismo)(單硝酸異山梨醇酯)、異帝(isordil) ( 二硝酸異山梨醇酯)、硝獨(nitrodur)(硝化甘油)、永保心靈(nitrolingual)(硝化甘油舌噴劑)、硝司代(nitrostat)(硝化甘油片，USP)、消心痛(sorbitrate) (二硝酸異山梨醇酯))、末梢血管擴張劑及組合(例如，克羅半(corlopam)(甲磺酸非諾多巴(fenoldopam mesylate))、佛蘭(fiolan)(依前列醇鈉)、 披馬扣(乳酸米利酮))、血管升壓藥，例如阿拉明(aramine)(重酒石酸間羥胺)、艾匹本 (epipen) (EpiPen 0. 3毫克品牌腎上腺素自動注射器、EpiPen Jr. 0. 15毫克品牌腎上腺素自動注射器)、波阿馬亭(proamatine)(鹽酸米多君(midodrine hydrochloride))；等等。精神藥理制劑，如(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，例如一般麻醉劑(巴比妥酸鹽類、 苯二氮卓類、類固醇類、環(huán)己酮衍生物及雜劑)、鎮(zhèn)靜催眠藥(苯二氮卓類、巴比妥酸鹽類、 哌啶二酮類及三酮類、喹唑啉衍生物、氨基甲酸酯類、醛類及衍生物、酰胺類、無環(huán)酰脲類、 苯并氮卓類及相關藥物、吩噻嗪類等)、中央隨意肌張力改良藥(抗驚厥藥，如乙內(nèi)酰脲類 (hydantoins)、巴比妥酸鹽類、噁唑烷二酮類、琥珀酰亞胺類、?；ｋ孱?acylureides)、 環(huán)戊酰亞胺類、苯二氮卓類、仲醇和叔醇、二苯并氮卓衍生物、丙戊酸及衍生物、GABA類似物等)、止痛劑(嗎啡及衍生物、東罌粟堿衍生物、嗎啡喃衍生物、苯基哌啶類、2，6_甲烷-3-苯唑卡因衍生物、二苯基丙胺類及同配體、水楊酸鹽類、對氨基苯酚衍生物、5-吡唑啉酮衍生物、芳基乙酸衍生物、芬那酸鹽類(fenamates)及同配體等)和止吐藥(抗膽堿藥、抗組胺藥、抗多巴胺藥等)，⑵中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，例如興奮劑(呼吸興奮劑、驚厥興奮劑、精神運動興奮劑)、麻醉藥品拮抗劑(嗎啡衍生物、東罌粟堿衍生物、2，6甲烷-3-苯唑卡因衍生物、嗎啡喃衍生物)、促智藥，(3)精神藥理劑，例如抗焦慮鎮(zhèn)靜劑(苯二氮卓類、 丙二醇氨基甲酸酯類)抗精神病藥(吩噻嗪衍生物、硫代黃嘌呤衍生物、其它三環(huán)化合物、 苯丁酮衍生物及同配體、二苯基丁胺衍生物、取代的苯酰胺類、芳基哌嗪衍生物、吲哚衍生物等)、抗抑郁藥(三環(huán)類化合物、MAO抑制劑等)，(4)呼吸道藥物，例如中樞性鎮(zhèn)咳藥(鴉片生物堿類及其衍生物)；藥效劑，如(1)末梢神經(jīng)系統(tǒng)藥物，例如局部麻醉劑(酯衍生物、酰胺衍生物)， (2)作用于突觸或神經(jīng)效應器連接位置的藥物，例如膽堿能劑、膽堿能阻斷劑、神經(jīng)肌肉阻斷劑、腎上腺素能劑、抗腎上腺素能劑，( 平滑肌活性藥物，例如解攣藥(抗膽堿能藥、向肌肉性解攣藥)、血管擴張劑、平滑肌興奮劑，(4)組胺及抗組胺藥，例如組胺及其衍生物(倍他唑(betazole))、抗組胺藥(Hl-拮抗劑、H2-拮抗劑)、組胺代謝藥物，(5)心血管藥物，例如強心劑(植物提取物、丁烯羥酸內(nèi)酯類(butenolides)、戊二烯酸內(nèi)酯類 (pentadienolids)、來自格木屬種的生物堿類、離子載體、_腎上腺素能受體興奮劑等)、抗心律失常藥、抗高血壓藥、抗血脂劑(降固醇酸(clofibric acid)衍生物、煙堿酸衍生物、激素及類似物、抗生素、水楊酸及衍生物)、抗靜脈曲張藥、止血藥，(6)血液及造血系統(tǒng)藥， 例如抗貧血藥、凝血藥(止血藥、抗凝血劑、抗血栓劑、溶栓劑、血蛋白及其部分)(7)胃腸道藥物，例如消化劑(健胃藥、利膽劑)、抗?jié)兯帯⒅篂a劑，⑶局部作用藥物；化療藥物，如(1)抗感染劑，例如殺體外寄生蟲藥(氯化烴類、除蟲菊酯類、硫化化合物)、驅(qū)腸蟲劑、抗原蟲劑、抗瘧劑、抗阿米巴劑、抗利什曼蟲藥、抗滴蟲劑、抗錐體蟲劑(antitrypanosomal)、磺酰胺類、抗分支桿菌劑藥、抗病毒化療藥物等，和⑵細胞抑制劑，即抗腫瘤劑或細胞毒素藥物，如烷化劑，例如鹽酸氮芥(Mechlorethamine hydrochloride)(氮芥、二氯甲二乙胺(Mustargen)、HN2)、環(huán)磷酰胺(CytovaruEndoxana)、 異環(huán)磷酰胺(ifosfamide) (IFEX)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)(瘤可寧(Leukeran)), 美法侖(Melphalan)(苯丙氨酸芥末、L-沙可來新(sarcolysin)、馬法蘭(Alkeran)、 L-PAM)、白消安(Busulfan)(馬勒蘭(Myleran))、塞替派(Thiot印a)(三伸乙基塞替派(Triethylenethiophosphoramide))、卡莫司汀(Carmustine) ((BiCNU, BCNU)、洛莫司汀(Lomustine) (CeeNU、CCNU)、鏈佐星(Streptozocin)(鏈脲霉素(Zanosar))等；植物生物堿類，例如長春新堿(長春滅瘟堿(Oncovin))、長春堿(長春花堿(Velban)、硫酸長春堿(Velbe))、紫杉酚(Paclitaxel)(紫杉醇(Taxol))等；抗代謝藥物，例如甲氨蝶呤(Methotrexate) (MTX)、巰嘌呤(嘌呤硫醇(Purinethol，6-MP)、硫鳥嘌呤(6-TG)、氟尿嘧啶(5-FU)、阿糖胞苷(Cytosar-U、Ara-C)、阿扎胞苷(Azacitidine) (Mylosar、5_AZA) 等；抗生素，例如更生霉素(放線菌素D、Cosmegen)、阿霉素(Doxorubicin)(亞德里亞霉素(Adriamycin))、道諾霉素(Daunorubicin) (duanomycin, Cerubidine)、去甲氧正定霉素(Idarubicin)(去甲氧柔紅霉素(Idamycin))、爭光霉素(Bleomycin)(硫酸博來霉素 (Blenoxane))、普卡霉素(Picamycin)(光神霉素(Mithramycin)、光輝霉素(Mithracin))、 絲裂霉素(Mitomycin)(突變霉素(Mutamycin))等，及其它抗細胞增殖劑，例如羥基脲(羥脲(Hydrea))、甲基芐胼(Procarbazine) (Mutalane)、達卡巴嗪(Dacarbazine) (DTIC-Dome)、順氯氨鉬(Cisplatin)(順鉬(Platinol))卡鉬(Carboplatin)(鉬爾定 (Paraplatin))、天冬酰胺酶(左旋天冬酰胺酶(Elspar))依托泊苷(VePesid，VP-16-213、 安殺克寧(Amsarcrine) (AMSA, m-AMSA)、米托坦(Mitotane) (Lysodren)、米托蒽醌 (Mitoxantrone) (Novatrone)等。所關注的藥物化合物還列于以下文獻中Goodman & Gilman ‘ s，The Pharmacological Basis of Therapeutics (第 9 版)(Goodman 等人編輯)(McGraw-Hill) (1996)；禾口2001 Physician' s Desk Reference。活性劑的具體種類和例子包括但不限于見于下表中的活性劑治療劑種類藥理類別結(jié)構(gòu)例(不包括衍生物)
止痛劑阿片類止痛劑包括藥物，如嗎啡、度冷丁和丙氧芬
非阿片類止痛包括藥物，如水楊酸鈉、二氟尼柳、對氨基苯酚衍生物、 劑鄰氨基苯甲酸衍生物和苯基丙酸衍生物
麻醉劑
抗菌藥物 P-內(nèi)酰胺、頭孢菌素 P-內(nèi)酰胺、青
P-內(nèi)酰胺、其包括藥物，如洛拉卡比(Loracarbef) 它
大環(huán)內(nèi)酯類喹諾酮類磺酰胺類四環(huán)素類
抗菌藥物，其包括藥物，如甲氧芐啶、萬古霉素、林可霉素、克林霉它素、呋喃唑酮、呋喃妥因、利奈唑胺、桿菌肽素、氯霉
素、達托霉素、磷霉素、烏洛托品、甲硝唑、莫匹羅星、 利福昔明、大觀霉素抗驚厥藥鈣通道改性劑包括藥物，如硝苯地平
γ-氨基丁酸包括藥物，如氯硝西泮、地西泮和苯巴比妥 (GABA)賦活劑
谷氨酸減少劑鈉通道抑制劑抗癡呆藥膽堿酯酶抑制劑
谷氨酸途徑改進劑
抗癡呆藥，其包括藥物，如二氫麥角毒甲磺酸鹽它
抗抑郁藥單胺氧化酶(Α 型)抑制劑再攝取抑制劑
抗抑郁藥，其包括藥物，如安非他酮、馬普替林、米氮平、曲唑酮它
止吐藥
抗真菌藥包括藥物，如兩性霉素B和酮康唑
抗痛風藥
抗炎藥糖皮質(zhì)激素類類似/相關治療見腎上腺藥理學類非類固醇抗炎類似/相關治療見非阿片類止痛劑藥理學類藥(NSAID)
抗偏頭痛藥流產(chǎn)類似/相關治療見止痛劑治療類別
預防藥類似/相關治療見自主神經(jīng)系統(tǒng)作用劑和心血管藥物治療類別
抗分支桿菌抗結(jié)核藥包括藥物，如異煙胼、吡哆醇和環(huán)絲氨酸
藥
抗分支桿菌包括藥物，如氯苯吩嗪、氨苯砜、利福布丁藥，其它
抗腫瘤藥烷化劑包括藥物，如苯丁酸氮芥、塞替派、白消安、達卡巴嗪
和卡莫司汀
抗代謝藥物包括藥物，如甲氨蝶呤、阿糖胞苷和巰基嘌呤免疫調(diào)節(jié)劑和包括生物技術藥物，如各種單克隆抗體、細胞因子、干
疫苗擾素和白介素
分子靶抑制劑包括藥物，如疫苗、抗轉(zhuǎn)錄藥和基因治療劑
核甘類似物包括藥物，如dldC和AZT
保護劑包括生物技術藥物，如疫苗拓撲異構(gòu)酶抑制劑
抗腫瘤藥，其包括藥物，如卡鉑、順鉑和奧沙利鉑它
抗寄生蟲藥驅(qū)腸蟲劑包括藥物，如甲苯咪唑、噻吩嘧啶、硫雙二氯酚和巴龍
抗原生動物藥包括藥物，如氯奎、乙嘧啶、甲硝唑、呋喃唑酮、硫胂
密胺、蘇拉明和四環(huán)素
滅虱/滅疥癬包括藥物，如虱克羅米通、林丹苯甲酸芐酯和硫藥
抗帕金森藥兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶 (COMT)抑制劑
多巴胺激動劑包括藥物，如左旋多巴和芐甲炔胺抗帕金森藥，包括藥物，如苯托品、雙環(huán)哌丙醇、溴麥角環(huán)肽、苯海
其它拉明、普環(huán)啶、司立吉林、三己芬迪
抗精神病藥非吩噻嗪類包括藥物，如氯普硫蒽和氨砜噻噸
物
非吩噻嗪類/包括藥物，如氟哌啶醇、嗎茚酮和洛沙平非典型
吩噻嗪類包括藥物，如氟奮乃靜抗病毒藥物抗巨細胞病毒代理生物技術藥物，如疫苗 (CMV)劑
抗皰疹藥包括生物技術藥物，如疫苗和重組蛋白抗人類免疫缺陷病毒(HIV)藥，融合抑制劑抗HIV藥，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑抗HIV藥，核苷及核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑
抗HIV藥，蛋
1權利要求
1.一種包含均勻剛性球形納米多孔磷酸鈣磷酸鈣顆粒的組合物，其中所述顆粒具有2 微米或更小的平均粒徑，并且與活性劑復合。
2.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述顆粒的孔隙量在30%至85%的范圍。
3.根據(jù)權利要求2所述的組合物，其中所述顆粒的孔徑在2nm至IOOnm的范圍。
4.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中通過以下方式制得所述顆粒 制備磷酸鈣晶體的流體組合物；按足以產(chǎn)生前體顆粒的方式干燥所述流體組合物；以及按足以產(chǎn)生均勻剛性球形納米多孔磷酸鈣磷酸鈣顆粒的方式使所述前體顆粒經(jīng)受高溫和高壓。
5.根據(jù)權利要求4所述的組合物，其中所述干燥包括噴霧干燥。
6.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述組合物是局部制劑。
7.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中與所述顆粒復合的活性劑量的在每克顆粒 0. Olmg至300mg活性劑的范圍。
8.一種將活性劑遞送給受試者的方法，所述方法包括將包含以下組分的組合物施用給所述受試者的局部區(qū)域從而向受試者遞送所述活性劑均勻剛性球形納米多孔磷酸鈣磷酸鈣顆粒，其中所述顆粒具有2微米或更小的平均粒徑并與活性劑復合。
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中所述顆粒的孔隙量在30%至85%的范圍。
10.根據(jù)權利要求9所述的方法，其中所述顆粒的孔徑在2nm至IOOnm的范圍。
11.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中與所述顆粒復合的活性劑量在每克顆粒0.Olmg 至300mg活性劑的范圍。
12.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中所述局部位置為粘膜位置。
13.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中所述局部位置為角質(zhì)化皮膚表面。
14.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述方法是將所述活性劑至少遞送到所述受試者的角質(zhì)層中的方法。
15.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述方法是將所述活性劑遞送到所述受試者的深部角質(zhì)層里的方法。
16.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述方法是穿過角質(zhì)層遞送所述活性劑的方法。
17.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述方法是將所述活性劑遞送到所述受試者的真皮中的方法。
18.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述方法是對所述受試者全身性遞送所述活性劑的方法。
全文摘要
本發(fā)明提供皮膚遞送組合物。皮膚遞送組合物的方面包括存在活性劑-磷酸鈣顆粒復合物，其中這些復合物包括與一種或多種活性劑結(jié)合的均勻剛性球形納米多孔磷酸鈣顆粒。本發(fā)明還提供在活性劑遞送應用中使用所述組合物的方法。
文檔編號A61K9/14GK102458374SQ201080030456
公開日2012年5月16日 申請日期2010年5月6日 優(yōu)先權日2009年5月6日
發(fā)明者扎赫拉·曼蘇里 申請人:實驗室護膚股份有限公司