專利名稱:用于對氧化敏感的阿片類物質(zhì)的抗破壞劑型的制作方法
用于對氧化敏感的阿片類物質(zhì)的抗破壞劑型本發(fā)明涉及一藥品劑型,其含有一在儲(chǔ)存穩(wěn)定性上經(jīng)過改善的阿片類物質(zhì) (opioid) ο許多藥理活性的化合物具有被濫用的潛在可能,因此較有利的是以抗破壞 (tamper resistant)藥品劑型的形式提供。此類藥理活性的化合物顯著的范例有類鴉片的藥齊[J (opioid) ο正如我們所知濫用者將含有阿片類物質(zhì)的一般片劑壓碎以破壞延緩釋出的微膠囊,然后以經(jīng)口、鼻腔內(nèi)、直腸等途徑或以注射的方式攝取所產(chǎn)生的粉末。各種不同防止藥物濫用的概念已經(jīng)被發(fā)展出來。其中有一種概念是建立在藥品劑型的機(jī)械特性上,尤其是增加破裂強(qiáng)度(抗粉碎強(qiáng)度)。這種藥品劑型主要的優(yōu)點(diǎn)為,以一般常用的方法,諸如在研缽中研磨或是利用棒槌擊碎的方式將這種劑型粉碎、尤其是研成粉末,是不可行的,或至少實(shí)際上是受到阻礙的。這種藥品劑型在避免該劑型中所含有的藥理活性化合物被藥物濫用方面是有用的,因?yàn)檫@種劑型無法被一般的方法制成粉末,因此無法以粉末的形式例如通過鼻腔的途徑給予該藥物。這些藥品劑型的機(jī)械特性,尤其是高度的破裂強(qiáng)度賦予它們抗破壞(tamper resistant)的能力。關(guān)于這一類抗破壞的藥品劑型,可例如參考WO 2005/016313、WO 2005/016314、 WO 2005/063214、 WO 2005/102286、 WO 2006/002883、 WO 2006/002884、 WO 2006/002886、WO 2006/082097、WO 2006/082099 和 WO 2008/107149。在制造含有類鴉片藥物,諸如羥二氫嗎啡酮(oxymorphone)、氫嗎啡酮、羥氫可待酮(oxycodone)等的藥品劑型上存在一問題,即這種藥物對于氧化降解和分解的敏感性。由分子氧或由與這些對于氧化敏感的阿片類物質(zhì)非??拷幕衔锼a(chǎn)生的自由基 (radicals)或過氧化物可導(dǎo)致氧化作用的發(fā)生。藥用賦形劑,諸如聚乙二醇,可在例如這種藥品劑型制造的過程中造成或催化氧化降解作用。此外,分子氧可產(chǎn)生所述的自由基或過氧化物。通常,是在標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)存穩(wěn)定性的試驗(yàn)中,例如在加速儲(chǔ)存的條件下,如40°C /75%相對濕度,進(jìn)行分解作用的監(jiān)測。在這種條件之下,降解和分解作用比在周圍環(huán)境的條件下進(jìn)行的還要迅速。藥品核準(zhǔn)主管機(jī)關(guān),如歐盟人用藥品委員會(huì)(CHMP)和美國食品藥物管理局 (FDA),以及國際協(xié)調(diào)聯(lián)盟,如人用藥物注冊技術(shù)規(guī)范國際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH),已設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)存穩(wěn)定性的門坎,其必須被滿足,以取得藥品劑型的許可。當(dāng)在制造的過程中,諸如在熱熔擠出、薄膜涂覆以及類似的處理過程中,對于氧化敏感的阿片類物質(zhì)需要被暴露在高溫下時(shí),會(huì)產(chǎn)生具體問題。在這種條件之下,阿片類物質(zhì)甚至對于氧化作用更加敏感。例如,有數(shù)種已知用于制造破裂強(qiáng)度經(jīng)過增強(qiáng)的藥品劑型的方法要求將一含有活性成分的藥品組合物置于一特定的壓力下和一特定的高溫下一段特定的時(shí)間。取決于該藥品組合物的組成和它們的含量,溫度、壓力和時(shí)間可在某些界限內(nèi)做改變。然而,如果當(dāng)未滿足最低的要求時(shí),則所得到藥品劑型的破裂強(qiáng)度(breaking strength)會(huì)太低。因此,有些常見用于制造藥品劑型,尤其是用于制造破裂強(qiáng)度經(jīng)過增強(qiáng)的藥品劑型的方法需要比較嚴(yán)苛的制程條件,所以到目前為止都無法適用于對氧化敏感的類鴉片制劑上。尤其是藥用賦形劑,如聚氧化乙烯,在熱熔方式擠出的過程中所發(fā)生的鏈斷裂會(huì)有生成自由基的風(fēng)險(xiǎn),因此進(jìn)一步增加氧化的壓力。較低劑量的對氧化敏感的阿片類物質(zhì)常常比它們較高劑量時(shí)顯現(xiàn)更高百分比的氧化降解和分解作用。因此,就儲(chǔ)存穩(wěn)定性而言,含有較低劑量對氧化敏感的阿片類物質(zhì)的藥品劑型需要特別的關(guān)注。氧化作用機(jī)制和化學(xué)交互反應(yīng)對于由熱熔法所產(chǎn)生非晶型Δ9-四氫大麻酚 (tetrahydrocannabinol)(一種非阿片類物質(zhì))聚合物系統(tǒng)的穩(wěn)定性的作用在M. Munjal等人,J. Pharm. Sciences, 95 (11), 2006, 2473-85中有所敘述。此研究顯示該高度不穩(wěn)定的藥物具有復(fù)雜交互反應(yīng)的性質(zhì),包括藥物和賦形劑的互容性、抗氧化劑的使用、聚合物基質(zhì)中的交聯(lián)反應(yīng)、微環(huán)境的PH值和濕度的效應(yīng)等。K. C. Waterman 等人,Pharm. Develop. Tech. 7 (1),2002,1-32 評論了使藥品產(chǎn)生對氧化降解作用的穩(wěn)定作用。其中建議各種不同降低氧化作用的方法。作者的結(jié)論是最終每種藥物都會(huì)呈現(xiàn)出一獨(dú)特的情況。WO 2008/107149公開了破裂強(qiáng)度經(jīng)過增加的口服劑型,其可含有氧化還原的穩(wěn)定齊U,如絡(luò)合劑,例如EDTA。WO 2008/086804涉及控制釋出的組合物,其含有一基質(zhì)組合物,其包含a)聚合物或聚合物的混合物、b)活性藥物和任選地c) 一或數(shù)種制藥上可被接受的賦形劑,它們不會(huì)產(chǎn)生由酒精所誘發(fā)的劑量傾釋現(xiàn)象,而且在避免藥物濫用方面具有極好的特性。優(yōu)選的是, 該組合物可防止由粉碎、熔化和/或酒精萃取等方式將活性藥物從該組合物中分離和/或溶解出來,因此該組合物可防止藥物的濫用。檸檬酸可以增味劑的形式存在。實(shí)施例2涉及含有7個(gè)重量百分的檸檬酸的組合物。WO 2008/148798公開了用于長期效應(yīng)的分層式延長釋出組合物以及一種確保長期效應(yīng)的方式,例如每日一次給藥的方式為確保活性物質(zhì)通過腸胃道,即由胃至直腸,的最佳吸收。沒有通則性的概念可成功抑制藥品劑型中對氧化敏感藥物的氧化降解作用。與某一特殊藥物以及許多可能影響氧化作用過程的因素有關(guān)的復(fù)雜的個(gè)別氧化作用機(jī)制都需要在每種考慮特殊情況的特殊案例中做廣泛深入的研究。正如我們所知,當(dāng)它們被暴露在此類嚴(yán)苛的制程條件下時(shí),藥品劑型的其它成分也會(huì)顯現(xiàn)出穩(wěn)定性上的問題。例如,高分子量的聚氧乙烯在熱熔擠出時(shí)傾向于產(chǎn)生降解反應(yīng)。然而,聚合物的降解反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生不受控制的釋出曲線圖,尤其是當(dāng)活性成分被埋置在由聚氧乙烯組成的基質(zhì)中時(shí),且此可能是活性成分遭受到自由基氧化降解作用的另外一個(gè)原因。當(dāng)加入適當(dāng)?shù)馁x形劑以穩(wěn)定高分子量的聚氧乙烯時(shí),如α-生育酚,則應(yīng)該考慮到,所述的賦形劑可能會(huì)對于該藥品劑型的其它成分,例如藥理活性化合物,的穩(wěn)定性產(chǎn)生不良的作用。本發(fā)明的目的為提供一含有阿片類物質(zhì),尤其是對氧化敏感的阿片類物質(zhì)的抗破壞(tamper-resistant)藥品劑型,它們比先前技術(shù)的藥品劑型具有更多的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的藥品劑型具有經(jīng)過改善的儲(chǔ)存穩(wěn)定性,所以這種劑型可含有甚至較低劑量的對氧化敏感的阿片類物質(zhì)。此外,應(yīng)該可以利用一般常用的方法在一般常用的條件下,如高溫和高壓下(例如在熱熔擠出法的熱成型過程中)制備該藥品劑型。本發(fā)明的目的已由本專利的權(quán)利要求中的主題內(nèi)容所完成。本發(fā)明涉及一熱成型的藥品劑型,其具有至少300牛頓的破裂強(qiáng)度且包含-阿片類物質(zhì)(A),-游離型的、在生理上可被接受的酸(B),其含量從0.001至5. 0個(gè)重量百分,是以該藥品劑型的總重量為依據(jù),和-聚亞烷基氧化物(C),其所具有的重均分子量Mw至少為200,000克/摩爾。在本發(fā)明意外發(fā)現(xiàn)有某些嗎啡喃(morphinan)的衍生物,如羥二氫嗎啡酮,在制造和儲(chǔ)存對應(yīng)的劑型時(shí)會(huì)被氧化降解成氮氧化物(N-oxide)(例如羥二氫嗎啡酮-氮氧化物,氮氧化物一般常被認(rèn)為具有毒性且可能具有致癌性),而且發(fā)現(xiàn)所述的氮氧化物和其它分解產(chǎn)物的形成可由以根據(jù)本發(fā)明藥品劑型存在適當(dāng)含量的酸(B)所抑制。雖然不想受到任何理論的束縛,然而酸(B)的穩(wěn)定性作用可能與對氧化敏感的阿片類物質(zhì)的PKa值有關(guān)。羥二氫嗎啡酮的PKa值為8. 3。一般常見含羥二氫嗎啡酮的制劑, 它們是因破裂強(qiáng)度經(jīng)過增加而具有抗破壞性,但它們并未顯現(xiàn)出所想要的架儲(chǔ)期,當(dāng)它們被分散在水中時(shí),產(chǎn)生大約7. 5的pH值。在這種條件之下,相當(dāng)高含量的羥二氫嗎啡酮是以游離堿的形式存在(即未被質(zhì)子化),其可能比(被質(zhì)子化)的鹽類對氧化作用更具敏感性。此概念進(jìn)一步被無酸(B)時(shí),該劑型傾向于呈現(xiàn)淡黃色或米色,而有酸(B)的存在則產(chǎn)生比較白,例如無色片劑的事實(shí)所支持。因此,酸⑶的存在可能會(huì)降低該劑型內(nèi)的PH值, 因而改善藥物對氧化降解作用的抗拒能力。在本發(fā)明意外發(fā)現(xiàn)一般常被使用于改善藥物抗拒氧化降解作用的藥用賦形劑,尤其是某些抗氧化劑,例如α -生育酚,可能不利于生產(chǎn)且會(huì)使藥物抗拒氧化降解作用的能力變差而不會(huì)使其改善。此外,有實(shí)驗(yàn)證明令人意外地,酸(B)也能夠穩(wěn)定高分子量聚亞烷基氧化物使其對抗降解,例如重均分子量Mw為至少200,000克/摩爾的聚烯化氧(C)。根據(jù)本發(fā)明的藥品劑型優(yōu)選由擠出的方式熱成型,雖然還可使用其它熱成型的方法制造根據(jù)本發(fā)明的藥品劑型,諸如在高溫下的加壓模塑法或在第一步驟中加熱由一般常用的壓縮法所制成的片劑,然后在第二步驟中將溫度加熱至超過片劑中所含有聚合物的軟化溫度以上以形成堅(jiān)硬的片劑。關(guān)于此方面,熱成型的意思是指將物質(zhì)在加熱之后成型或模制。在優(yōu)選的實(shí)施方案中,該藥品劑型由熱熔擠出法予以熱成型。優(yōu)選的是,該藥品劑型是單片整體式的物質(zhì)。該藥品劑型優(yōu)選由熱熔擠出法所制備。熔融擠出的線形物優(yōu)選被切割成許多單片整體的小片段,它們接著優(yōu)選被塑造成片劑。 關(guān)于這一方面,該術(shù)語“片劑”優(yōu)選不被理解為由粉末或顆粒通過壓縮制成的劑型,而是被理解為經(jīng)過成形的擠出物。根據(jù)本發(fā)明的藥品劑型含有阿片類物質(zhì)(A)作為組成分(A),優(yōu)選為對氧化敏感的阿片類物質(zhì)(A),最優(yōu)選為羥二氫嗎啡酮或羥氫可待酮。為了具體說明的目的,阿片類物質(zhì)(A)術(shù)語也包括它們的游離堿或在生理上可被接受的鹽類。依據(jù)ATC索引,阿片類物質(zhì)可被分成天然的鴉片生物堿、苯基哌啶衍生物、二苯基丙胺衍生物、苯并嗎啡烷(benzomorphan)衍生物、奧列巴因(oripavine)衍生物、嗎啡喃衍生物和其它等。天然鴉片生物堿的范例有嗎啡(morphine)、鴉片(opium)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、煙堿酉先嗎啡(nicomorphine)、輕氧可待酮(oxycodone)、二氧可待因(dihydrocodeine)、二乙酰嗎啡(diamorphine)、阿片全堿(papaveretum)和可待因 (codeine)。其它的阿片類物質(zhì)(A)例如還有乙基嗎啡、氫可待因酮(hydrocodone)、羥二氫嗎啡酮和它們生理上可被接受的衍生物或化合物,優(yōu)選為它們的鹽類和溶劑化物,優(yōu)選的是它們的鹽酸鹽,生理上可被接受的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和外消旋異構(gòu)體和它們生理上可被接受的衍生物,優(yōu)選為醚類、酯類或酰胺類等。其它優(yōu)選的阿片類物質(zhì)(A)還包含有N-(l-甲基-2-哌啶基乙基)-Ν_(2-吡啶基)丙酰胺、(lR,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚、(1R,2R,4S)-2-( 二甲氨基)甲基-4-(對-氟芐氧基)-1-(間-甲氧基苯基)環(huán)己醇、(1R,2R) -3- (2- 二甲氨基甲基-環(huán)己基)苯酚、(lS,2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚、QR, 3R)-1-二甲氨基-3(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊-3-醇、(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)_環(huán)己烷-1,3- 二醇、優(yōu)選為外消旋異構(gòu)體,2-(4-異丁基-苯基)丙酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)苯酯、2-(6-甲氧基-萘-2-基)丙酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)苯酯、2-(4-異丁基-苯基)丙酸(3-(2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-烯基)_苯酯、2-(6-甲氧基-萘-2-基)丙酸3-(2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-烯基)-苯酯、(RR-SS) -2-乙酰氧基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2- 二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)苯酯、(RR-SS) -2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸3- (2- 二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)苯酯、(RR-SS) -4-氯-2-羥基-苯甲酸3- (2- 二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)苯酯、(RR-SS)-2-羥基-4-甲基-苯甲酸3-(2- 二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)苯酯、(RR-SS) -2-羥基-4-甲氧基-苯甲酸3- (2- 二甲氨基甲基羥基-環(huán)己基) 苯酯、(RR-SS)-2-羥基-5-硝基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)苯酯、 (RR-SS) -2’,4’- 二氟-3-羥基-聯(lián)苯基-4-甲酸3-(2- 二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基) 苯酯、1,1-(3- 二甲氨基-3-苯基五亞甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氫吡喃并[3,4_b]吲哚,尤其是其半檸檬酸鹽;1,1-[3_ 二甲氨基-3-(2-噻吩基)五亞甲基]-1,3,4,9-四氫吡喃并 [3,4-b]吲哚,尤其是其檸檬酸鹽;以及l(fā),l-[3-二甲氨基-3-(2-噻吩基)五亞甲基]-1, 3,4,9-四氫吡喃并[3,4-b]-6-氟-吲哚,尤其是其半檸檬酸鹽,以及相對應(yīng)的立體異構(gòu)化合物,它們各自相對應(yīng)的衍生物,生理上可被接受的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和外消旋異構(gòu)體和它們生理上可被接受的衍生物,例如醚類、酯類或酰胺類,和它們各自生理上可被接受的化合物,尤其是它們的鹽類和溶劑化物,例如鹽酸鹽。優(yōu)選的阿片類物質(zhì)(A)具有通式(I)的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.熱成型的藥品劑型,其所具有的破裂強(qiáng)度至少為300牛頓,且包含 -阿片類物質(zhì)(A),-游離型的、在生理上可被接受的酸(B),其含量為從0. 001至5. 0個(gè)重量百分,該重量百分以該藥品劑型的總重量為依據(jù),和-聚亞烷基氧化物(C),其所具有的重均分子量Mw至少為200,000克/摩爾。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥品劑型,其中該酸(B)為多元羧酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥品劑型,其中該多元羧酸是由下列的組中選出,該組由順丁烯二酸、反丁烯二酸、戊二酸、丙二酸和檸檬酸所組成。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥品劑型,其中該酸(B)的含量范圍是從0.005 至2. 5個(gè)重量百分,其是以該藥品劑型的總重量為依據(jù)的范圍。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥品劑型,其包含聚亞烷基二醇,其中該聚亞烷基氧化物與該聚亞烷基二醇的相對重量比范圍是4. 2士2 1的范圍。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥品劑型,其包含抗氧化劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥品劑型,其中該抗氧化劑是α-生育酚。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的藥品劑型,其中該抗氧化劑的含量范圍是0.001至5. 0 個(gè)重量百分,其是以該藥品劑型的總重量為依據(jù)的范圍。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥品劑型,其中在40°C和75%相對濕度下儲(chǔ)存4 周之后,阿片類物質(zhì)(A)的含量為其儲(chǔ)存前原始含量的至少98.0%。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥品劑型,其中該阿片類物質(zhì)(A)被埋置在包含聚亞烷基氧化物(C)的基質(zhì),所述的基質(zhì)控制阿片類物質(zhì)從該藥品劑型的釋出。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥品劑型,其中該阿片類物質(zhì)(A)是由下列的組所選出,該組由羥二氫嗎啡酮、羥氫可待酮、氫嗎啡酮和它們在生理上可被接受的鹽類所組成。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥品劑型,其中該聚亞烷基氧化物(C)與該阿片類物質(zhì)(A)的相對重量比至少為1 1。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥品劑型,其適合被用作每日一次或每日二次給藥。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥品劑型,其所具有的破裂強(qiáng)度至少為500牛頓。
15.包裝,其含有根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的藥品劑型和除氧劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一熱成型的藥品劑型,其具有至少300牛頓的破裂強(qiáng)度,所述的劑型包含-阿片類物質(zhì)(A),-游離型的、在生理上可被接受的酸(B),其含量從0.001至5.0個(gè)重量百分,是以該藥品劑型的總重量為依據(jù),和-聚亞烷基氧化物(C),其所具有的重均分子量Mw至少為200,000克/摩爾。
文檔編號(hào)A61K9/28GK102573806SQ201080032917
公開日2012年7月11日 申請日期2010年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月22日
發(fā)明者A·蓋斯勒, J·巴托洛莫斯, K·格里斯曼, U·伯特拉姆 申請人:格呂倫塔爾有限公司