專利名稱：密封材料、其制造和施加其方法
密封材料、其制造和施加其方法發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及粘合劑、密封材料和施加它們的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及可以用于生產(chǎn)粘合劑或密封材料的材料和方法。本發(fā)明的方法可以任選地被用于生產(chǎn)粘合-屏障 (adhesion-barrier)0
發(fā)明背景
與外科手術(shù)相關(guān)的常見的困難是廣泛出血或者其它體液和氣體的漏出，例如，由不完全的組織重附著產(chǎn)生。外科用粘合劑可以用于幫助重附著組織以及幫助密封組織損傷，且因此控制不期望的漏出的范圍。例如，組織粘合劑可以用于作為密封材料以使失血最小，通過施加它們到損傷的血管上。
但是，多種目前可用的外科用粘合劑和密封材料仍然具有嚴重的缺點。
使用的一些合成粘合劑具有低生物相容性、對于濕表面的低粘合和潛在的毒性， 而其它具有低機械強度、具有低膨脹傾向，以及是昂貴的。
生物粘合劑諸如血纖維粘合劑(fibrin adhesives)顯示不佳的機械組織結(jié)合性能，它們對于濕表面的粘合是有限的，并且它們是潛在免疫原性的，因為它們是基于蛋白質(zhì)。
與外科手術(shù)相關(guān)的另一個共同的并發(fā)癥是術(shù)后粘合，S卩，在鄰近組織的層之間或者組織、或者組織和內(nèi)部器官之間的不想要的組織生長。粘合通常由愈合過程誘發(fā)，且當出現(xiàn)時，可能引起多種術(shù)后并發(fā)癥，包括患者的疼痛、功能性阻塞，和有時難于再次手術(shù)。
為了解決這些問題，已經(jīng)使用物理屏障將受創(chuàng)傷的組織與周圍器官分隔開。各種天然和合成聚合物膜、隔膜和非織布已經(jīng)發(fā)展作為非吸收或可吸收的物理屏障材料。這些屏障被報道在減少術(shù)后粘合是有效的，但是它們有局限，包括由于它們?nèi)嵝缘娜狈Φ碾y于處理、與施加組織的松散接觸、以及由于它們片樣形式的需要縫合固定。
諸如碳水化合物的材料，特別是藻酸鹽類，可以形成層和膜，它們可以有用的作為生物相容的基質(zhì)，例如用于作為手術(shù)設(shè)備。但是，這些膠料不認為具有粘合性質(zhì)，且通常外用作為傷口敷料或內(nèi)用作為粘合屏障。
例如，SCIMED LIFE SYSTEMS, INC. [US]的US6638917描述插入到體內(nèi)以減少粘合的設(shè)備，其具有粘合屏障，該設(shè)備包括離子交聯(lián)的海藻酸鹽。
根據(jù)US6638917的一些設(shè)備被描述另外具有增強填料，它們加入到外交聯(lián)到身體的藻酸鹽。因此，同時增加設(shè)備的機械強度。這些設(shè)備需要縫合，其對于組織可能是損害的。
ADVANCED MEDICAL S0LUTI0NS[G^&PCT/GB1997/001244涉及含有用水凝膠前體材料的水溶液浸漬的粘附的纖維狀結(jié)構(gòu)的水凝膠產(chǎn)品，所述纖維結(jié)合陽離子，所述陽離子能夠交聯(lián)所述前體材料以形成作為水凝膠產(chǎn)品的纖維增強的水凝膠。
類似地，F(xiàn)irst Water Ltd. [GB]的EP1607412描述水凝膠/纖維復(fù)合材料，其包括用含有至少一種可聚合和任選地也可交聯(lián)的單體的前體溶液浸漬的纖維狀材料的纖維， 使得纖維的至少部分溶脹發(fā)生；和聚合，和任選地也交聯(lián)，至少一種單體，在浸漬后，交聯(lián)劑不唯一地被纖維狀材料的陽離子釋放所引發(fā)。
PCT/GB1997/001244和EP1607412都描述了以水凝膠形式的傷口敷料，其是非粘附的，并且期望用于外用以支持傷口愈合。
LECTEC CORPORATION'S]的US 5，804，213涉及預(yù)先包裝的傷口敷料，所述傷口敷料包括干燥微粒固體，所述固體在液體中分散和然后施加到傷口，固體形成凝膠。在施加之前完成實際的分散作用。
KOKEN KK[JP]的JP 2145505描述施加到皮膚的可去除的薄板疊(sheet pack), 其包括載體，例如，無紡布，可交聯(lián)凝膠(藻酸和水溶性聚合物諸如聚乙烯吡咯烷酮)，和交聯(lián)劑，例如氯化鈣。
因此，以上引用的文獻指碳水化合物膠料，其包括固體載體和具有非原位產(chǎn)生的交聯(lián)層，需要應(yīng)用方法諸如縫合以在原位連接膠料，或在皮膚上外用。
一些水溶性碳水化合物膠料被描述為具有不佳的粘合性能。
例如，LGHOUSEHOLD&HEALTH CARE LTD. [KR]的 W007/066837 描述由水溶性制劑在原位制備粘合的牙齒美白膜，所述水溶性制劑包括，例如藻酸鹽和鈣離子源，通過原位膠凝，它們在一起形成口腔中牙齒的表面上的水不溶性膜。但是，為了提高對牙齒的粘合性， 與作用劑中的一種一起需要包括另外的化合物。實際上，其說明常規(guī)的藻酸鹽系統(tǒng)的缺點是不佳的粘合性。
類似地，SAMYANG CORPORATION[KR]的US 6，193，994描述在原位制備的牙齒膠料，其說明實現(xiàn)藥物在牙周袋中延長時間的保持。膠料據(jù)說通過以下進行制備制備含有藥物的微球和水溶性聚合物諸如多糖的混合物，使得該混合物成為膜或條的形式，或/和用陽離子水溶液諸如鈣或鋇涂布該膜或條。
但是，膠料的壽命由于聚合物與陽離子的絡(luò)合，降低了水中膠料的溶解性，并降低了膠料的膨脹的速率。
這些膠料，雖然可能適合于諸如牙齒處理的應(yīng)用，但是缺乏機械強度和粘合性，典型地在外科手術(shù)期間在患者內(nèi)需要在膠料中使用諸如鍵接用于粘合到組織。
本發(fā)明的一個目的是提供簡單、非毒性、堅固、強粘合和經(jīng)濟的組織粘合劑，例如適合于支撐內(nèi)外科手術(shù)切口閉合。
本發(fā)明的另一個目的是提供物理屏障，該屏障粘合到組織，優(yōu)選地堅固地和有效地粘合到組織，由此減少或消除縫合固定的需求，同時還提供與鄰近的器官和組織的期望的分離。
例如，在那些外科學(xué)中，其中組織粘合用于作為密封材料以使漏出最小，如果所述密封材料也可以起到作為組織粘合屏障的作用，其將是有利的。
本發(fā)明的另一個目的提供在需要組織修補、組織縫合或者其它處理的部位中施加粘合劑的方法。施加的材料和方法可以包括使用除了膠之外的另外材料。
發(fā)明概述
根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供多成分粘合劑，所述粘合劑包括
a)未固化預(yù)凝膠，其包括至少一種水可混溶的可交聯(lián)的聚合物，所述聚合物選自含有天然存在形式的碳水化合物、合成制備形式的碳水化合物和多糖的鹽的組的至少一種；
b)生物相容的固體載體，其包括至少一種交聯(lián)劑或其水溶鹽，
其中在將固體載體加入未固化的預(yù)凝膠后，施加到第一表面的未固化預(yù)凝膠能夠固化和增加對于表面的粘合。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供多成分粘合劑，所述粘合劑包括
a)未固化預(yù)凝膠，其包括
至少一種水可混溶的可交聯(lián)的聚合物，其選自天然存在形式的碳水化合物、合成制備形式的碳水化合物和多糖鹽的至少一種，以及至少一種交聯(lián)劑的水不溶鹽
b)膠料，其含有至少一種能夠引發(fā)交聯(lián)劑的鹽溶解進入預(yù)凝膠中的引發(fā)化合物，
其中在加入含有引發(fā)化合物的膠料進入未固化預(yù)凝膠后，施加到第一表面的未固化的預(yù)凝膠能夠固化和增加對于第一表面的粘合。
在一些實施方式中，其中所述固體載體包括交聯(lián)劑的鹽，未固化預(yù)凝膠進一步包括能夠溶解所述鹽的水性液體。
一些實施方式，其中未固化預(yù)凝膠和/或膠料包括至少一種引發(fā)化合物，進一步包括在加入含有引發(fā)化合物的膠料到未固化的預(yù)凝膠后，能夠溶解交聯(lián)劑的鹽的水性液體。
在實施方式中，其中固體載體包括交聯(lián)劑的鹽，并且預(yù)凝膠和固體載體是干燥的， 當加入能夠溶解所述鹽的水性液體到固體載體和/或未固化預(yù)凝膠后，固化發(fā)生，在加入固體載體到未固化的預(yù)凝膠之后。
一些實施方式，其中預(yù)凝膠和含有至少一種引發(fā)劑的膠料都是干燥的，具有對第一表面的固化和粘合，當加入能夠溶劑所述鹽的水性液體到未固化預(yù)凝膠和/或膠料后， 所述未固化預(yù)凝膠和/或膠料含有至少一種引發(fā)化合物。
優(yōu)選地，多成分粘合劑進一步包括生物相容的固體載體。
最優(yōu)選地，生物相容的固體載體是生物可吸附的。
固體載體選自合適材料的組的一種或多種，例如聚(α -己酸內(nèi)酯) (PCL)，聚(乙醇酸交酯)(PGA)，聚(交酯)(PLA)，和聚乙交酯-丙交酯(PLGA) (poly (glycolide-co-lactide)，以及氧化再生纖維素，和親水性水溶性聚合物，其選自含有以下的組的一種或多種；
海藻酸鹽，聚乙二醇，聚乙烯醇，葡聚糖和果膠。
固體載體可以包括篩目，其可以包括纖維狀結(jié)構(gòu)。
多成分粘合劑可以進一步包含不溶懸浮的固體，例如以含有纖維的顆粒的形式。
至少一種交聯(lián)劑可以包括多價帶電材料，其由含有聚電解質(zhì)、有機鹽和無機鹽的組的一種或多種溶解制成，優(yōu)選為二價離子的鹽。
一些實施方式進一步包括一種或多種治療材料，所述治療材料選自含有以下的一個或多個的組藥物，治療蛋白質(zhì)，生長因子，和激素。
具體地，一些實施方式進一步包括選自含有以下的組的治療材料抗癌藥物，和抗心律不齊藥物。
弓丨發(fā)化合物優(yōu)選地選自含有D-葡萄糖酸-內(nèi)酯(D-gluco-d-lactone)(OTL)和醋酸的組。
對于一些實施方式，固化的預(yù)凝膠能夠成為對于第二表面的粘合屏障，其中所述第二表面選自組織表面、合成移植物表面和器官表面。
根據(jù)發(fā)明的另一方面，提供原位施加多成分粘合劑到對象的方法，所述方法包括施加未固化的預(yù)凝膠到對象內(nèi)的第一表面，所述預(yù)凝膠包括至少一種水可混溶的可交聯(lián)的聚合物，所述聚合物選自天然存在形式的碳水化合物、合成制備形式的碳水化合物和多糖的鹽；隨后使未固化的預(yù)凝膠與一種或多種交聯(lián)劑接觸；隨后使得施加的未固化預(yù)凝膠固化和增加對第一表面的粘合，其中交聯(lián)劑的來源選自含有以下的選項一種或多種A.固體載體，含有至少一種交聯(lián)劑或其水溶性鹽；B.交聯(lián)劑的水不溶性鹽，在未固化的預(yù)凝膠中，所述方法進一步包括將含有引發(fā)化合物的膠料加入到未固化預(yù)凝膠；C.交聯(lián)劑的溶液的噴顯劑(spray)或涂料(coating)，條件是固體載體包埋在未固化預(yù)凝膠中和/或放置在未固化預(yù)凝膠上，在使未固化預(yù)凝膠與一種或多種交聯(lián)劑接觸
> . 、r -在選項A中，其中交聯(lián)劑的來源包括交聯(lián)劑的鹽，所述方法可以進一步包括將能夠溶解所述鹽的水性液體加入到未固化預(yù)凝膠和/或固體載體。在選項B中，所述方法可以進一步包括加入能夠溶解所述鹽的水性液體，但是其中所述液體可以加入到含有引發(fā)化合物的未固化的預(yù)凝膠和/或膠料。在一些實施方式中，所述方法進一步包括選自含有以下的組的一種或多種的動作在未固化預(yù)凝膠中包埋生物相容的固體載體；將生物相容的固體載體放置在未固化的預(yù)凝膠上，和浸泡所述生物相容的固體載體與所述未固化預(yù)凝膠。所述第一表面例如可以是組裝表面、合成移植物表面、和/或器官表面。粘合劑的所述施加可以包括密封或封閉在第一表面中開口。在一些實施方式中，所述方法進一步包括密封移植物的端側(cè)吻合術(shù)的縫合線，例如，ePTFE移植物。根據(jù)本發(fā)明的還另一方面，提供多成分粘合劑的應(yīng)用，其中所述處理選自含有以下的組中的一個或多個移植物的端側(cè)吻合術(shù)，和密封或封閉在第一表面中開口，所述第一表面選自含有組織表面、合成移植物表面、和器官表面的組。在一些實施方式中，處理進一步包括用一種或多種治療材料處理對象，所述治療材料選自含有藥物、治療蛋白質(zhì)、生長因子、和激素的組的一種或多種，其中所述多成分粘合劑進一步包括一種或多種治療材料。例如，應(yīng)用可以是用于癌癥或心律不齊的治療。處理可以進一步包括產(chǎn)生對于第二表面的粘合屏障，其中所述第二表面選自組織表面、合成移植物表面和器官表面的組。應(yīng)該需要說明的是，在相同情況中在下文使用術(shù)語“粘合劑”和“膠”以描述能夠粘合到表面的材料。具體術(shù)語“密封材料”定義為能夠粘合到表面、同時阻止流體從表面漏出的材料。在本文中使用“粘合-屏障”描述能夠減少術(shù)后粘合的材料。而且，在本發(fā)明中描述的材料也可以用作為涂料，即，能夠粘合表面、同時在其上形成層的材料。術(shù)語“固化”定義為可交聯(lián)材料的交聯(lián)和固化的過程，在其期間中材料得到強度。術(shù)語“交聯(lián)”定義為形成連接一種聚合物到其它聚合物的鍵。鍵可以是共價鍵或物理鍵諸如離子鍵。聚合物可以是合成聚合物或天然聚合物、或其混合物。


為了更好理解本發(fā)明以及顯示其如何可以實現(xiàn)，完全作為舉例來說明的，現(xiàn)在對于附圖作出參照符號。對于現(xiàn)在詳細的附圖的特定參照符號，需要強調(diào)的是示出的細節(jié)是作為舉例來說明的和僅用于本發(fā)明的選擇的實施方式的說明性討論的目的，并且為了提供相信是最有用和容易地理解本發(fā)明的實施方式的原理和概念上方面的描述而提出。在這點上，不努力更詳細地顯示比需要根本理解實施方式的結(jié)構(gòu)細節(jié)；參照附圖的描述使得本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚在實踐中如何體現(xiàn)本發(fā)明的數(shù)種形式。在附圖中圖1 顯示S. R(密封比)，其在含有預(yù)凝膠和纖維素片的實施方式的幫助下由密封切口得到，所述纖維素片含有交聯(lián)劑，使用以下描述的流動系統(tǒng)評估；圖2 顯示S. R，其由縫合到血管的ePTFE片的密封縫合線得到，對于類似的實施方式，使用描述的流動系統(tǒng)評估，和圖3 顯示S. R，其由ePTFE移植物到體外牛主動脈的端側(cè)吻合術(shù)的密封縫合線得到，對于類似的實施方式，使用描述的流動系統(tǒng)評估。圖4描述時間與密封的圖，測定作為從去夾緊的時間(de-clamping)以分鐘的流血停止的時間，且循環(huán)恢復(fù)直到流血停止，由體內(nèi)密封兩個動脈切開術(shù)得到，所述動脈切開術(shù)通過兩個中斷的縫合，具有類似的實施方式和金標準處理；并且對于豬頸動脈和股動脈的ePTFE移植物的端側(cè)吻合術(shù)的實施方式和金標準處理。
具體實施例方式本發(fā)明的目的是提供生物可吸收的手術(shù)粘合劑的物質(zhì)的膠料和施加其的方法。手術(shù)粘合劑可以適用于內(nèi)用和能夠粘合到濕和干表面和組織。本發(fā)明的另一個目的提供產(chǎn)生組織粘合劑的方法，所述組織粘合劑粘合到表面， 并且也可以變?yōu)槎栊院蠊袒?，以減少或阻止不想要的粘合，諸如對于鄰近組織的術(shù)后粘合。根據(jù)一方面，提供原位施加多成分粘合劑到對象的方法，所述方法包括施加未固化預(yù)凝膠到對象內(nèi)的第一表面，所述預(yù)凝膠包括至少一種水可混溶的可交聯(lián)的聚合物；隨后使未固化的預(yù)凝膠與一種或多種交聯(lián)劑接觸；隨后，使施加的未固化的預(yù)凝膠固化，并且在固化期間變?yōu)閷τ诘谝槐砻娴脑鰪姷恼澈蟿＝宦?lián)劑的來源可以是固體載體，或者未固化的預(yù)凝膠自身，如以下描述。但是，需要強調(diào)的是，當未固化的預(yù)凝膠是交聯(lián)劑的源時，交聯(lián)劑必須以水不溶無活性形式結(jié)合，使得只要沒有無活性形式的反應(yīng)，其導(dǎo)致了交聯(lián)劑的釋放，膠保持未固化， 并且因此由于缺少粘結(jié)強度可能本質(zhì)上是未粘的。在一些實施方式中，包括引發(fā)化合物的膠料可以加入到未固化的預(yù)凝膠，術(shù)語“引發(fā)”指引發(fā)化合物從其不溶形式釋放交聯(lián)劑的能力，使得交聯(lián)劑引起未固化預(yù)凝膠固化，結(jié)果是得到粘結(jié)強度，由引發(fā)化合物加入產(chǎn)生的膠料堅固地粘合到第一表面。雖然在水可溶聚合物諸如藻酸鹽之上的噴涂交聯(lián)劑諸如鈣離子有必要使用相對低的離子濃度以阻止形成“皮”，導(dǎo)致長的固化時間，除非藻酸鹽層是非常薄，通過使用引發(fā)劑，得到相對均一的固化凝膠，其可能是相對堅固的。應(yīng)該意識到，固體載體優(yōu)選地與粘合劑相互結(jié)合，通過在固化聚合物之前將所述固體載體加入到水溶性聚合物，以提供粘合劑另外的機械強度。固體載體優(yōu)選地適合于植入，例如，在外科手術(shù)期間的對象中施加。在一些實施方式中，水溶性聚合物是多糖，其可以容易地在原位固化。例如，藻酸鹽(C6H8O6)是線性、水可溶的共聚物，其具有α-L-古羅糖醛酸(G)的均聚嵌段和其C-5差向異構(gòu)體β-D-甘露糖醛酸(M)殘基，以不同鏈區(qū)或嵌段共價連接在一起。單體可以在連續(xù)的G-殘基(G-嵌段)、連續(xù)的M-殘基(Μ-嵌段)、交替的M和G-殘基(MG-嵌段)、或者隨機組織的嵌段的均聚嵌段中出現(xiàn)。藻酸鹽的交聯(lián)(膠凝作用)基于它們對于某些多價陽離子的親和力和它們選擇性和合作地結(jié)合那些離子的它們能力，導(dǎo)致離子交聯(lián)的藻酸鹽凝膠形成的過程。使用的藻酸鹽類型的實例是 70%的G含量的ftOtanal LF 200S (FMC生物高分子)和 50%的G含量(FMC生物高分子)。根據(jù)一方面，提供特別適合于在對象中內(nèi)用的外科手術(shù)多成分粘合劑。粘合劑可以是生物可吸附的。根據(jù)一個實施方式，提供多成分粘合劑，其包括1.未固化的預(yù)凝膠，包括可交聯(lián)的多糖的溶液，諸如藻酸鹽。預(yù)凝膠可以是輕度交聯(lián)的，另外其仍然是流體且容易可處理到表面。2.結(jié)合交聯(lián)劑或該交聯(lián)劑的可溶鹽的固體載體。固體載體可以是篩目或者可以任選地為纖維狀結(jié)構(gòu)的片。例如，固體載體可以由氧化再生纖維素、干燥親水水溶聚合物諸如聚乙二醇、聚乙烯醇、藻酸鹽或葡聚糖制成；當結(jié)合交聯(lián)劑的固體載體與多糖接觸后，交聯(lián)劑能夠交聯(lián)多糖，因此提供固化凝膠。例如，交聯(lián)劑可以是鈣離子或另一種多價離子。交聯(lián)劑結(jié)合在固體載體內(nèi)，并且從其釋放到預(yù)凝膠。在固化過程期間，多糖粘合到表面。固體載體可以另外提供對凝膠的機械支撐，或者以其它方式增強其性質(zhì)。根據(jù)第二實施方式，雙成分粘合劑包括1.干燥未固化的預(yù)凝膠，包括可交聯(lián)的多糖諸如藻酸鹽的脫水溶液。2.交聯(lián)劑或交聯(lián)劑的合適鹽的固體載體。固體載體可以是篩目、或者可以任選地是纖維狀結(jié)構(gòu)的片。例如，固體載體可以由氧化再生纖維素、干燥親水水溶聚合物諸如聚乙二醇、聚乙烯醇、藻酸鹽或葡聚糖制成。在實施方式中，在其中固體載體結(jié)合水溶鹽形式的作用劑，固體載體自身典型地干燥提供——在該情況中，水溶液可以以期望的時間加入到固體載體?？蛇x地，水溶液可以加入到聚合物。在任一情況中，水溶液能夠溶解鹽和溶解聚合物。當結(jié)合交聯(lián)劑的固體載體與多糖接觸后，交聯(lián)劑能夠交聯(lián)多糖，因此提供固化凝膠。例如，交聯(lián)劑可以是鈣離子或其它多價離子。交聯(lián)劑結(jié)合在固體載體內(nèi)，并且從其釋放到預(yù)凝膠。在固化過程期間，多糖固化和粘合到表面，增加粘合強度。固體載體可以另外提供對凝膠的機械支撐，或者以其它方式增強其性質(zhì)。根據(jù)第三個實施方式，提供粘合劑的制備的雙成分粘合劑，其包括有可交聯(lián)的多糖諸如藻酸鹽制成的預(yù)-凝膠，和以無活性形式提供的多價離子，S卩，其在施加之前基本上不能夠交聯(lián)多糖，和在與引發(fā)化合物接觸后被活化。在與引發(fā)化合物接觸后，交聯(lián)劑變?yōu)榛钚缘?，即，能夠交?lián)多糖， 因此提供固化凝膠。在固化過程期間，多糖增加對表面的粘合。任選地，著色劑或控制預(yù)凝膠的物理/化學(xué)性質(zhì)的其它成分(鹽、防腐劑等等)可以提供到粘合劑的任一成分。任選地，藥用物質(zhì)諸如藥物、抗氧化劑、生長因子、治療蛋白質(zhì)/多肽、或用于傷口愈合、抗癌、抗心律不齊或用于其它目的的其它治療分子結(jié)合在液體或固體載體內(nèi)，使得釋放到被治療的區(qū)域中。需要強調(diào)的是，固體載體優(yōu)選地為生物可吸附的。通過包埋、混合或均勻布置載體在表面上多糖的層的上面，表面諸如對象中的器官，它將出現(xiàn)，載體自身變?yōu)檫B接到預(yù)凝膠。一些實施方式適合于制造能夠被用作為密封材料的粘合劑，用于阻止流體從內(nèi)組織或器官以及從合成移植物/植入物漏出。上述的多成分粘合劑和其制成的粘合劑因此可以能夠被用于局部遞送藥物或其它治療物質(zhì)進入組織中。施加方法使用數(shù)種方法在在需要組織修復(fù)或組織密封的部位施加粘合劑。(1)液體預(yù)凝膠的層鋪展在表面上并且固體載體手工地或使用設(shè)計的涂布器進行包埋。使膠料固化。(2)干燥預(yù)凝膠層放置在表面上和固體載體手動地或使用設(shè)計的涂布器放置在其上面。使膠料固化。任選地，可以提供加入液體，諸如鹽水。(3)與固體載體結(jié)合前的干燥預(yù)凝膠放置在表面上。使膠料固化。任選地，可以提供加入液體，諸如鹽水。(4)干燥預(yù)凝膠放置在表面上。任選地，可以提供加入液體，諸如鹽水。(5)含有交聯(lián)劑的無活性形式——例如多價離子的不溶鹽(例如，CaCO3或 CaEGTA)——的液體預(yù)凝膠，與引發(fā)化合物諸如水解的D-葡萄糖酸-內(nèi)酯(OTL)混合，該混合物鋪展在表面上。膠料隨著時間硬化，由于多價鹽的緩慢溶解作用。(6)含有無活性形式交聯(lián)劑——例如，多價離子的不溶鹽(例如，CaCO3或 CaEGTA)——和引發(fā)化合物溶液(例如，緩慢水解的D-葡萄糖酸-內(nèi)酯(GDL))的干燥預(yù)凝膠放置在表面上。膠料隨著時間硬化，由于多價鹽的脫水和溶解作用。(7)選項(5)和(6)可以任選地與固體載體組合使用，諸如用于固體載體。在所有上述引用的實施例中，當預(yù)凝膠固化后，其喪失其粘合能力，因此作為可以阻止術(shù)后粘合的屏障。密封能力在體外使用脈動流系統(tǒng)評估密封能力。系統(tǒng)由計算機、控制器、泵、壓力傳感器和電磁閥組成。作為人動脈的模型，選擇豬主動脈。在系統(tǒng)中制作的試驗中，每個主動脈通過塑料連接器連接到系統(tǒng)。在大動脈中產(chǎn)生小孔以模擬漏出。不同的漏出通過用以下進行模擬簡單地用20mm 0. 5cc手術(shù)針(六孔)刺破主動脈，由普理靈線0-0，20mm 0. 5cc針，縫合之間2mm)以IOmm縫合的縫合對角線切口和最后為IOmm的未縫合切口。在密封材料施加之前和之后，表征每個漏出的流速。在從70/120mmHg到上至70/350mmHg的范圍，也測試不同壓力。為了得到準確的統(tǒng)計學(xué)，每個試驗重復(fù)六次或更多。實施例1上述密封材料的密封能力使用描述的流系統(tǒng)進行評估。用手術(shù)線和針縫合1. 5cm 切口，然后通過放置含有鈣的再生纖維素片施加藻酸鹽基溶液(25-45mg/ml)。測量在縫合
材料施加之前和之后通過縫合線的流速(分別是Qoiff終/邊密封比定義為密封比=，例
如1的密封比表示完全密封。在圖1中，例如，可以看出，取得多至0.85的密封比。實施例2使用描述的流系統(tǒng)評估原位固化的藻酸鹽在氧化再生纖維素片幫助下的密封能力。用手術(shù)線和針縫合1.5cm切口，施加藻酸鹽溶液(35mg/ml)，和通過放置再生纖維素片進行固化，所述再生纖維素片用CaCl2溶液預(yù)浸泡和在其使用之前進行干燥。測量在膠施加之前和之后的通過縫合線的流速(分別是％和Qf)。如圖1中可以看出，得到0. 85的密封比。圖1描述通過用上述膠料的密封切口得到的S. R[n = 6]。實施例3使用上述流系統(tǒng)評估上述密封材料的密封能力。使用上述流系統(tǒng)評估6mm PTFE移植物。用手術(shù)線和針端側(cè)縫合6mm PTFE移植物至動脈中的IOmm孔縱向切口。施加藻酸鹽基溶液Q5-45mg/ml藻酸鹽)和通過放置含鈣再生纖維素片進行固化。測量在縫合材料施加之前和之后通過縫合線的流速(分別是％和。測量多至0.62的密封比。例如，如圖3中可以看出得到多至0.62密封比。圖2是使用膠料通過密封縫合ePTFE片得到的S. R[n = 6]。實施例4在氧化再生纖維片幫助下的藻酸鹽原位固化的密封能力使用上述流系統(tǒng)進行評估。用手術(shù)線盒針將6mm PTFE移植物縫合至動脈中IOmm縱向切口(端側(cè))。施加藻酸鹽溶液(35mg/ml)和通過放置再生纖維素片固化，所述纖維片用CaCl2 溶液預(yù)浸泡和在其使用之前干燥。測量測量在膠料施加之前和之后通過縫合線的流速(分別是％和。如圖3中可以看出得到0. 62密封比。圖3顯示通過用上述膠料的ePTFE移植物的縫合端側(cè)吻合術(shù)到體外牛動脈得到的 S. R [n = 6]。實施例5上述密封材料的密封能力在豬的頸動脈和股動脈上進行體內(nèi)評估。使用兩種手術(shù)步驟1) 8-lOmm動脈切開術(shù)，用兩個分開的縫合進行縫合2)用ePTFE移植物的端側(cè)吻合術(shù)，通過連續(xù)縫合連接到動脈。動物進行肝素化，和在施加縫合材料之前通過縫合的血流是強的。
兩個試驗在每個外科手術(shù)模型上進行。在所有四個試驗中，密封材料能夠?qū)崿F(xiàn) 100%密封，緊接著在恢復(fù)血流至血管之后。實施例6通過測試其密封豬頸動脈和股動脈的漏出的能力研究粘合劑的性能，所述粘合劑包括含有35-40mg/mL的藻酸鹽溶液的預(yù)凝膠和交聯(lián)劑的固體載體(氧化再生纖維素中的氯化鈣的溶液)。使用體內(nèi)兩個手術(shù)步驟8-10mm動脈切開術(shù)(動脈切口)，用兩個中斷的縫合進行縫合2~)用ePTFE移植物的端側(cè)吻合術(shù)，通過連續(xù)縫合連接到動脈。動物進行肝素化，和在施加縫合材料之前通過縫合的血流從中等到劇烈。粘合劑施加在上述步驟的任一個的縫合線上，并且使其固化。在所有的試驗中，在血管恢復(fù)血流后，在小于1分鐘粘合劑能夠?qū)崿F(xiàn)100%密封。體內(nèi)的密封能力在圖4中說明，在圖4中密封的時間測定為以分鐘從去夾緊的時間的出血停止的時間，且循環(huán)恢復(fù)直到流血停止，由體內(nèi)密封兩個動脈切開術(shù)得到，所述動脈切開術(shù)通過兩個中斷的縫合，用實施方式[n = 4]和金標準處理[n = 5]；并且對于豬頸動脈和股動脈的ePTFE移植物的端側(cè)吻合術(shù)的實施方式[n = 8]和金標準處理[n = 7]。實施例7測試實施例6中描述的粘合劑。在施加后，在幾周內(nèi)粘合劑在體組織中再吸收。如在施加后4周的測試的7只豬中證明，上述膠料從沒有到最小量在5個個體中發(fā)現(xiàn)，和上述膠料的中等殘留量在2個個體中觀察到。組織中上述膠料的存在不產(chǎn)生任何異常的組織反應(yīng)，并且不干擾組織和器官的正常功能。以上描述的實施例提供粘合劑的制備和粘合劑的制備的方法的多成分粘合劑的各種選擇的實施方式。需要說明的是，同樣落入本發(fā)明的范圍內(nèi)的進一步的實施方式是預(yù)期的。本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求限定，且包括本文上述描述的各種特征的組合和亞組合以及其變體和修改，當閱讀上述描述后，本領(lǐng)域技術(shù)人員將想到它們。在權(quán)利要求中，術(shù)語“包括(comprise) ”、和其變體諸如“包括(“comprises”， “comprising”)”等等表示列出的成分被包括，但是通常不排除其它成分。
權(quán)利要求
1.多成分粘合劑，包括a)未固化預(yù)凝膠，包括至少一種水可混溶的可交聯(lián)聚合物，所述聚合物選自含有天然存在形式的碳水化合物、合成制備形式的碳水化合物和多糖的鹽的組的至少一種；b)生物相容的固體載體，包括至少一種交聯(lián)劑或其水溶鹽，其中施加到第一表面的所述未固化預(yù)凝膠能夠固化和增加對所述表面的粘合，在加入所述固體載體至所述未固化預(yù)凝膠之后。
2.多成分粘合劑，包括a)未固化預(yù)凝膠，包括至少一種水可混溶的可交聯(lián)聚合物，其選自天然存在形式的碳水化合物、合成制備形式的碳水化合物和多糖的鹽的至少一種，以及至少一種交聯(lián)劑的水不溶鹽，b)膠料，包括至少一種能夠引發(fā)所述交聯(lián)劑的鹽溶解進入所述預(yù)凝膠的引發(fā)化合物， 其中施加到第一表面的所述未固化預(yù)凝膠能夠固化和增加對所述第一表面的粘合，在加入含有所述引發(fā)化合物的膠料至所述未固化預(yù)凝膠之后。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多成分粘合劑，其中固體載體包括所述交聯(lián)劑的鹽，所述未固化預(yù)凝膠進一步包括能夠溶解所述鹽的水性液體。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多成分粘合劑，其中含有至少一種引發(fā)化合物的所述預(yù)凝膠和/或膠料進一步包括能夠溶解所述交聯(lián)劑的鹽的水性液體，在加入含有所述引發(fā)化合物的所述膠料至所述未固化預(yù)凝膠后。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多成分粘合劑，其中固體載體包括所述交聯(lián)劑的鹽，且所述預(yù)凝膠和所述固體載體都是干燥的，其中當加入能夠溶解所述鹽的水性液體至所述固體載體和/或未固化預(yù)凝膠后，固化發(fā)生，在加入所述固體載體至所述未固化預(yù)凝膠后。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多成分粘合劑，其中所述預(yù)凝膠和含有至少一種引發(fā)化合物的所述膠料都是干燥的，其中在加入能夠溶解所述鹽的水性液體至含有至少一種引發(fā)化合物的未固化預(yù)凝膠和/或膠料后，固化和對所述第一表面的粘合出現(xiàn)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的多成分粘合劑，進一步包括生物相容的固體載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的多成分粘合劑，其中所述生物相容固體載體是生物可吸附的。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的多成分粘合劑，其中所述固體載體選自含有以下的組的一種或多種聚(α -己酸內(nèi)酯)(PCL)、聚(乙醇酸交酯)(PGA)、聚(交酯)(PLA)、和聚乙交酯-丙交酯(PLGA)、以及氧化再生纖維素、和親水性水溶性聚合物，所述親水性水溶性聚合物選自含有以下的組的一個或多個；海藻酸鹽、聚乙二醇、聚乙烯醇、葡聚糖和果膠。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的多成分粘合劑，其中所述固體載體包括篩目。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的多成分粘合劑，其中所述篩目包括纖維狀結(jié)構(gòu)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11任一所述的多成分粘合劑，其中所述預(yù)凝膠進一步包括不溶懸浮的固體。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的多成分粘合劑，其中所述懸浮的固體是以含有纖維的顆粒形式。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13任一所述的多成分粘合劑，其中所述至少一種交聯(lián)劑包括多價電荷材料，所述材料由含有聚電解質(zhì)、有機鹽和無機鹽的組的一種或多種溶解制成。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的多成分粘合劑，其中所述多價電荷材料是二價離子的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15任一所述的多成分粘合劑，進一步包括一種或多種治療材料， 所述治療材料選自含有藥物、治療蛋白質(zhì)、生長因子和激素的組的一種或多種。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的多成分粘合劑，其中所述治療材料選自含有抗癌藥和抗心律不齊藥物的組。
18.根據(jù)權(quán)利要求2、4或6任一所述的多成分粘合劑，其中所述引發(fā)化合物選自含有 D-葡萄糖酸-內(nèi)酯鹽和醋酸的組。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18任一所述的多成分粘合劑，其中所述固化預(yù)凝膠能夠是對第二表面的粘合屏障，其中所述第二表面選自組織表面、合成移植物表面和器官表面的組。
20.原位施加多成分粘合劑到對象的方法，包括施加未固化預(yù)凝膠到所述對象內(nèi)的第一表面，所述預(yù)凝膠包括至少一種水可混溶的可交聯(lián)聚合物，所述聚合物選自天然存在形式的碳水化合物、合成制備形式的碳水化合物和多糖的鹽的至少一種；隨后使所述未固化預(yù)凝膠與一種或多種交聯(lián)劑接觸；隨后使施加的未固化預(yù)凝膠固化和增加對所述第一表面的粘合，其中所述交聯(lián)劑的來源選自含有以下的選項的一種或多種A.固體載體，含有至少一種交聯(lián)劑或其水溶性鹽；B.交聯(lián)劑的水不溶性鹽，在所述未固化的預(yù)凝膠中，所述方法進一步包括將含有引發(fā)化合物的膠料加至所述未固化預(yù)凝膠；C.交聯(lián)劑的溶液的噴顯劑或涂料，條件是固體載體包埋在所述未固化預(yù)凝膠中和/或放置在所述未固化預(yù)凝膠上，在使所述未固化預(yù)凝膠與所述一種或多種交聯(lián)劑接觸之前。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，選項A，其中所述交聯(lián)劑的來源包括所述交聯(lián)劑的鹽，所述方法進一步包括將能夠溶解所述鹽的水性液體加至所述未固化預(yù)凝膠和/或固體載體。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，選項B，所述方法進一步包括將能夠溶解所述鹽的水性液體加至含有所述引發(fā)化合物的所述未固化預(yù)凝膠和/或膠料。
23.根據(jù)權(quán)利要求20至22任一所述的方法，進一步包括選自含有以下的組的一種或多種的動作在所述未固化預(yù)凝膠中包埋生物相容的固體載體；將生所述物相容的固體載體放置在所述未固化的預(yù)凝膠上，和浸泡所述生物相容的固體載體與所述未固化預(yù)凝膠。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述生物相容固體載體是生物可吸附的。
25.根據(jù)權(quán)利要求20至對任一所述的方法，其中所述至少一種交聯(lián)劑包括多價電荷材料，所述材料由含有聚電解質(zhì)、有機鹽和無機鹽的組的一種或多種溶解制成。
26.根據(jù)權(quán)利要求20至25任一所述的方法，所述粘合劑進一步包包括一種或多種治療材料，所述治療材料選自含有藥物、治療蛋白質(zhì)、生長因子和激素的組的一種或多種。
27.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，選項B，其中所述引發(fā)化合物選自含有D-葡萄糖酸-內(nèi)酯鹽(OTL)和醋酸的組。
28.根據(jù)權(quán)利要求20至27任一所述的方法，其中所述未固化預(yù)凝膠能夠成為對第二表面的粘合屏障，其中所述第二表面選自組織表面、合成移植物表面和器官表面的組。
29.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述固體載體用所述交聯(lián)劑涂布。
30.根據(jù)權(quán)利要求20至四任一所述的方法，其中所述第一表面選自含有組織表面、合成移植物表面和器官表面的組。
31.根據(jù)權(quán)利要求20至30任一所述的方法，其中粘合劑的所述施加包括密封或封閉所述第一表面中開口。
32.根據(jù)權(quán)利要求20至31任一所述的方法，進一步包括密封移植物的端側(cè)吻合術(shù)的縫合線。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述移植物包括ePTFE。
34.權(quán)利要求1的多成分粘合劑的應(yīng)用，其中所述處理包括選自含有以下的組中的一個或多個移植物的端側(cè)吻合術(shù)，和密封或封閉在第一表面中開口，所述第一表面選自含有組織表面、合成移植物表面、和器官表面的組。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的應(yīng)用，所述處理進一步包括用一種或多種治療材料處理所述對象，所述治療材料選自含有藥物、治療蛋白質(zhì)、生長因子、和激素的組的一種或多種，其中所述多成分粘合劑進一步包括一種或多種治療材料。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的應(yīng)用，用于治療癌癥或心律不齊。
37.根據(jù)權(quán)利要求34至36任一所述的應(yīng)用，所述處理進一步包括產(chǎn)生對于第二表面的粘合屏障，其中所述第二表面選自組織表面、合成移植物表面和器官表面的組。
全文摘要
方法包括施加未固化預(yù)凝膠(UP)至表面；使UP與交聯(lián)劑接觸；使得施加的UP固化，增加對第一表面的粘合，作用劑的來源含有作用劑的固體載體，或UP中不溶作用劑鹽，其中引發(fā)化合物加至UP、或噴涂/涂布作用劑，與加入的固體載體。
文檔編號A61L24/00GK102497890SQ201080034216
公開日2012年6月13日 申請日期2010年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月1日
發(fā)明者奧哈德·基米哈, 毫沃澤尼特·布蘭科-佩萊德 申請人:特克尼雍技術(shù)研究與發(fā)展基金會有限公司