專利名稱：用作激酶調(diào)節(jié)劑的煙酰胺化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明一般地涉及用作激酶調(diào)節(jié)劑(包括布魯頓酪氨酸激酶(Bruton'styrosine kinase) (Btk)的調(diào)節(jié))的煙酰胺化合物。本申請?zhí)峁┝四承燉０坊衔锖拖嚓P化合物、 包含所述化合物的組合物和它們的使用方法。本發(fā)明進一步涉及用于治療與激酶調(diào)節(jié)相關的病癥的含有至少一種本發(fā)明化合物的藥物組合物和抑制哺乳動物中的激酶(包括Btk) 活性的方法。
背景技術：
蛋白激酶，人類酶中的最大家族，包括遠遠超過500種蛋白質(zhì)。布魯頓酪氨酸激酶 (Btk)是酪氨酸激酶中Tec家族的成員，并且是早期B細胞發(fā)育以及成熟B細胞活化、信號傳導和存活的調(diào)節(jié)劑。B細胞通過B細胞受體(BCR)的信號傳導導致寬范圍的生物結果，而這些結果取決于B細胞的發(fā)育階段。BCR信號的大小和持續(xù)時間必須受到精確的調(diào)節(jié)。異常的BCR介導的信號傳導可引起錯誤調(diào)節(jié)的(disregulatecOB細胞活化和/或病原性自身抗體的形成， 這導致多種自身免疫性和/或炎性疾病。人類中Btk的突變導致與X相聯(lián)的無γ球蛋白血癥(X-Iinkedagammaglobulinaemia(XLA))。這種疾病與受損的B細胞成熟、減少的免疫球蛋白產(chǎn)生、缺乏免疫力的T細胞依賴性免疫應答(compromisedT-cell-independent immune response)和BCR刺激時持續(xù)鈣信號的顯著衰減相關。已經(jīng)在缺乏Btk的小鼠模型中建立了有關Btk在變應性障礙和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病中的作用的證據(jù)。例如，已經(jīng)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的標準鼠類臨床前模型中顯示出Btk的缺乏導致疾病進展的顯著改善。此外，缺乏Btk的小鼠也對發(fā)展成膠原誘發(fā)的關節(jié)炎具有抵抗力，并且較不易患上葡萄球菌誘發(fā)的關節(jié)炎。大量證據(jù)支持了 B細胞和體液免疫系統(tǒng)在自身免疫性和/或炎性疾病的發(fā)病中的作用?；诘鞍踪|(zhì)的療法(諸如Ritaxan)發(fā)展成用于減少B細胞，這代表了治療多種自身免疫性和/或炎性疾病的重要途徑。由于Btk在B細胞活化中的作用，Btk的抑制劑可用作B細胞介導的病原活性(諸如產(chǎn)生自身抗體)的抑制劑。Btk也在肥大細胞和單核細胞中表達，并且已顯示對于這些細胞的機能是重要的。 例如，小鼠中的Btk缺乏與受損的IgE介導的肥大細胞活化(TNF-α和其它炎性細胞因子釋放的顯著減少)相關，并且人類中的Btk缺乏與大大降低的由活化的單核細胞引起的 TNF-α產(chǎn)生相關。由此，對Btk活性的抑制可用于治療變應性障礙和/或自身免疫性和/或炎性疾病，這些疾病包括但不限于SLE、類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性血管炎(multiple vasculitide), 特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenicpurpura(ITP))、重癥肌無力、變應性鼻炎、多發(fā)性硬化(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性腎炎(membranous nephritis), 炎性腸病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性甲狀腺炎、冷凝集素和溫凝集素疾病(cold and warmagglutinin disease)、埃文其jf綜合征(Evan，s syndrome)、溶血性尿毒癥綜合征(hemolytic uremic syndrome)/血栓性血小板減少性紫癜(thromboticthrombocytopenic purpura) (HUS/TTP)、結節(jié)病(sarcoidosis)、斯耶格倫綜合征(Sjogren，s syndrome)、外周神經(jīng)病(例如格-巴綜合征(Guillain-Barresyndrome))、尋常型天皰瘡(pemphigus vulgaris)禾口哮喘。此外，已報道Btk在某些B細胞癌癥中對控制B細胞存活起作用。例如，已顯示 Btk對于BCR-Abl陽性B細胞急性成淋巴細胞性白血病細胞的存活是重要的。由此，對Btk 活性的抑制可用于治療B細胞淋巴瘤和白血病?？紤]到預期受益于涉及對蛋白激酶進行調(diào)節(jié)的治療的多種病癥，非常明顯的是， 調(diào)節(jié)蛋白激酶諸如Btk的新化合物和使用這些化合物的方法可將實質(zhì)上的治療益處提供給眾多的患者。對蛋白激酶的抑制劑進行了廣泛的探尋，以及一些出版物報告了有效調(diào)節(jié)蛋白激酶的化合物。例如，專利公開 WO 2005/047290, WO 2005/014599、WO 2005/005429、 WO 2006/099075和WO 2006/053121披露了某些據(jù)說抑制蛋白激酶活性(包括Btk活性)的咪唑并吡嗪化合物。專利公開W02008/033858披露了用各種Btk結合化合物抑制 Btk活性的方法。美國公開2006/0084650披露，稠合雜環(huán)化合物(例如咪唑并嘧啶和吡咯并三嗪)可用作蛋白激酶抑制劑。另外，某些咪唑并噠嗪和咪唑并三嗪化合物披露于 W02007/038314 (2007 年 4 月 5 日公布)和 WO 2008/0045536 (2008 年 2 月 21 日公布)，這兩篇專利均受讓于本發(fā)明受讓人。本發(fā)明涉及一類煙酰胺化合物，發(fā)現(xiàn)這類煙酰胺化合物是蛋白激酶(特別是Btk) 的有效抑制劑。提供了可用作藥物的這些化合物，所述化合物具有理想的穩(wěn)定性、生物利用度、治療指數(shù)和毒性值，這些性質(zhì)對于它們的藥物能力是重要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一方面提供式(I)的煙酰胺化合物或其立體異構體或藥用鹽，
R5
Tjl
v^NH 〇
JH I H 3
G人八彳 (I)其中X和Y中的一個為N，以及X禾Π Y中的另一個為( ；G 為i) -NRb (CRbRb),(苯基)；或者ii)選自1至2個環(huán)的碳環(huán)基、1至2個環(huán)的芳基、1至2個環(huán)的雜環(huán)基和1至2個環(huán)的雜芳基的環(huán)狀基團，所述基團各自取代有0至3個& ；隊為H 或-ORa;
18
R2 為 H、-OCH3> 鹵素、-CH3> -CF3> -OCF3 或-CN ；R3 為 H 或-CH3;R6 為 H、烷氧基、鹵素、-CH3、-CF3> -OCF3 或-CN ；R4 和 Ii5 中的一個為 H、鹵素、_CH3、-CF3> _CN、-NH2、_0H、烷氧基、-0CF3、-NRdRd, -NRbS (0) 2 (烷基)、-NRbS (0) 2 (芳基)、-NRbC (0)(苯基)、-NRbC (0) NRb (苯基)、-S (0) 2 ((V4 烷基)、-NRbS (0) 2 (雜環(huán)基)、-NRbS (0) 2 (C1^4 鹵代烷基)、-NRbS (0) 2 (氟苯基)、-NRbS (0) 2 (聯(lián)苯基)、-NRbS (0) 2 (雜芳基)、-NRbS (0) 2 (芐基)、-N (S (0) 2 (C1^4 鹵代烷基))2、吡咯烷-2，5- 二酮基、-NRbC (0) 0 (烷基)或-L-C (0) -A ；以及R4和&中的另一個為a) H、鹵素、-CN或烷氧基；b)-L-A ；或者c) -L-C (0) -A ；其中L為化學鍵或-(CR。R。) t_ ；以及A選自、、A2和A3,其中A1為烷基或環(huán)烷基，所述基團各自獨立取代有0-5個獨立選自以下的取代基-OH、= 0、烷基、-0H、烷氧基、-C (0)(烷基)、-C (0) ORd, -NRdRd> "C (0) NRdRd> "C (0) NRb (羥基烷基)、-C (0) NRb (雜環(huán)基)、-C (0) NRb (CRbRb) ,NRdRd 和 / 或-NRbC (0)(烷基)；A2為雜環(huán)基或雜芳基，其具有1至3個獨立選自N、0和/或S的雜原子，以及取代有0-5個獨立選自以下的取代基-OH、= 0、烷基、羥基烷基、環(huán)烷基、-C(O)(烷基)、_NRdRd、-C (0) NRdRd > "C (0) NRb (羥基烷基)、-C (0) NRb (環(huán)烷基)、-C (0) NRb (CRbRb) qNRdRd、-C (O)NRb (苯基)、-NRbC (0)(烷基)、-C (0)0(烷基)和 / 或-C (0) 0 (芐基)；A3 為-0H、烷氧基、-NRdRd, N-氧化-二 -(C1^2 烷基)氨基(di-(C1^alkyl) N-oxide)、-NRb (羥基烷基)、-NRb (環(huán)烷基)、-NRb (CRbRb) qNRdRd, -NRb (苯基)、-NRbC (0) (烷基)、-S(烷基)、_S(0)2(烷基)、_S(0)2(氟烷基)、-S(O)2NI^n -S(O)2(CRbRb) qNRdRd> -0 (CRbRb) qCRb (烷氧基)2、-O (CRbRb) qNRb (環(huán)烷基)、-O (CRbRb) qNRdRd> "NRbS (0) 2 (烷基)、-NRbS (0) 2 (芳基)、-NRbS (0) 2 (雜芳基)、-NRbC (0) NRbA2、-NRbC (0) A2、-NRbA2、-NRbC (0) (CRbR山A2 或-(KciyutlA2;Ra為H、烷基、羥基烷基或-(CH2)n苯基，其中所述苯基本身取代有0-4個& ；各個Rb獨立地為H和/或-CH3 ；各個Iic 獨立地為 H、-OH、-CH3> F 和 / 或-CH2OH ；各個&獨立地為H和/或烷基；各個& 獨立地為 H、Gj1、艮、-C (0) 、-C(O) (CRbRb) tQ2、-C (O)NR1A、-C (O)N ^U2、-NR bQ2、-NRbCRbRbQ2、-N (Q2) 2、- (CRbRb) tQ2,- (CRbRb) tNRbC (0) Q2、-C (0) NRb (CRbRb) tQ2、-NRbS (0) 2Q2、-NRbS (0) 2Q2、- (CRbRb) tNRbQ2和/或取代有0-3個Rg的5至6元雜環(huán)基；各個艮獨立地為Q2、= 0、= CRbRb, -OH、鹵素、_CN、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氨基烷基、苯基、苯氧基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-NRdRd、-C (0)(烷基)、-C (0) CRbRb (苯基)、-CRbRbC (0)(苯基)和/或-C (0) NRdRd ；和/或兩個艮與它們連接的碳原子一起形成5 至7元環(huán)烷基環(huán)或5至7元雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)基環(huán)取代有0-2個獨立選自以下的取代基-OH、烷基、環(huán)烷基、鹵素、氟烷基、=0、1至2個環(huán)的芳基和/或1至2個環(huán)的雜芳基；
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各個Gj1獨立地為a) H、-OH、-C (0) 0Rd、-C (0) NRb (苯基)、-C (0) NRb (燒基苯基)、-OC (0)(苯基)、-0(苯基)、苯基、-NRdRd、-NRb(嘧啶基)、-N(嘧啶基)2、羥基烷基、氨基烷基、-(CRbRb) ,C (0) 0 (烷基)、-(CRbRb) qNRbC (0) 0 (烷基)、吲哚基、咪唑烷酮基和/或吡咯烷酮基；b) -NRdC (0) -Q2 ；c)-NRbC(O) (CRbRb)t-Q2 ；
O
權利要求
1.具有式(I)的化合物或其立體異構體或藥用鹽
2.權利要求1的化合物或其立體異構體或藥用鹽，其中 G為i)-NRb(CRbRb)q (SS)；ii)1至2個環(huán)的雜芳基或1至2個環(huán)的雜環(huán)基，所述1至2個環(huán)的雜芳基或1至2 個環(huán)的雜環(huán)基取代有0-3個獨立選自以下的取代基烷基、苯基、-NRdRd、-NRdC(0)0(烷基)、_C(0)(烷基)、-C(0)(苯基)和/或-C(0)(芐基)；
3.權利要求2的化合物或其立體異構體或藥用鹽，其中Ra為H、C1^6烷基、羥基CV6烷基或-(CH2)n苯基，其中所述苯基本身取代有0-4個Rh ； R4 和 R5 中的一個為 H、鹵素、-CH3> -CF3> -CN、-NH2, -OH、C1^3 烷氧基、-OCF3> -C(O) NRb (C1^2 烷基)、-NRb (C1^2 烷基)、-NRbS (0) 2 (C1^2 烷基)、-NRbS (0) 2 (苯基)、-NRbC (0)(苯基)、吡咯烷-2，5- 二酮基、-NRbC (0) NRb (苯基)、-NRbS (0) 2 (吡咯烷基)、-S (0) 2 (C1^4 烷基)、-NRbS(O)2 ((V4 烷基)、-NRbS(O)2 (氟苯基)、-NRbS(O)2 (聯(lián)苯基)、-NRbS(0)2(萘基)、-NRbS (0) 2 (咪唑基)、-NRbS (0) 2 (氯噻吩基)、-NRbS (0) 2 (芐基)、-NRbS (0) 2 (吡啶基)、-NRbS (0) 2 (Ch 鹵代烷基)、-N (S (0) 2 (C 卜4 鹵代烷基))2 或-NRbC (0) 0 (C 卜4 烷基)； 以及禮和R5中的另一個為a)H、鹵素、-CN或CV6烷氧基；b)-L-A；或者c)-L-C(0)-A；其中L為化學鍵或-(CRcRc) t_ ；以及A選自Ap A2和A3，其中A1為Cp6烷基或C5_7環(huán)烷基，所述基團各自獨立取代有0-3個獨立選自以下的取代基-OH、-NH2,C1^3 烷氧基、-C (0) NH2、-C (0) (C1^6 烷基)、-C (0) ORb、-NH(C1^6 烷基)、-N(C1^6 烷基)2、-C (0) NRb ((V6 烷基)、-C (0) NRb (羥基 CV6 烷基)、-C (0) NRb (雜環(huán)基)、-NRbC (0) (C1^6 烷基)、-C (0) NRb (CRbRb) qNH (C1^6 烷基)和 / 或-C (0) NRb (CRbRb) qN (C1^6 烷基)2 ；A2為4至6元雜環(huán)基或5至6元雜芳基，所述4至6元雜環(huán)基或5至6元雜芳基具有1至 3個獨立選自N、0和/或S的雜原子，以及取代有O至4個獨立選自以下的取代基-OH、= 0、 CV6 烷基、羥基 CV4 烷基、C3_6 環(huán)烷基、-C (0) (C1^6 烷基)、-NH (C1^6 烷基)、-N ((V6 烷基)2、-C (0) NRb (C1^6 烷基)、-C (0) NRb (羥基 C^6 烷基)、-C (0) NRb (C3_6 環(huán)烷基)、-C (0) NRb (CRbRb) qNH (C1^6 烷基)、-C(O)NRb(苯基)、-C(O)NRb(CRbRb)qN(C1^6 烷基)2、-C(O)NRbRb、-NRbC(O) (C1^6 烷基K-C(O)CKCV4烷基)和 / 或-C(0)0(芐基)；A3為-OH、-NH2、CV6烷氧基、-NH(C卜6烷基)、-N(C卜6烷基)2、N-氧化-二 - (C烷卜2基) 氨基、-NRb (羥基 Cp6 烷基)、-NRb (C3_7 環(huán)烷基)、-NRb (CRbRb) qNH (C1^6 烷基)、-NRb (CRbRb) qN (C !-6 烷基)2、-NRb (苯基)、-NRbC (0) ((V6 烷基)、-S (C1^6 烷基)、-S (0) 2 (C1^6 烷基)、-S (0) 2 (C1^4 氟烷基)、-S (0) 2NRdRd、-S (0) 2 (CRbRb) qN(C1^2 烷基)2、-0 (CRbRb) qCRb (C1^2 烷氧基)2、-0 (CRbRb) qNRb (C3_6 環(huán)烷基)、-0 (CRbRb) qN((V2 烷基)2、-NRbC (0) NRbA2、-NRbC (0) A2、-NRbA2、-NRbC (0) (CRbR山A2 或-O(CRcRc) ^A2; G為i)-NRb(CRbRb)q (SS)；ii)1至2個環(huán)的雜芳基或1至2個環(huán)的雜環(huán)基，所述1至2個環(huán)的雜芳基或1至2個環(huán)的雜環(huán)基取代有0-3個獨立選自以下的取代基-OH、= 0、CV6烷基、-CRbRbC(O) OH、-CRbRbC (0) 0 (Ch 烷基)、-CRbRbC (0) NH (苯基)、-CRbRbS (0) 2 (苯基)、苯基、-NRb (C1^6 烷基)、-N (C1^6 烷基)C (0) 0 ((V6 烷基)、-C (0) ((V4 烷基)、-C (0)(苯基)和 / 或-C (0)(芐基)；
4.權利要求3的化合物或其立體異構體或藥用鹽，&為H或CV2烷氧基；R4和&中的一個為H、鹵素、Cp2烷氧基、-C(O)NRb ((V2烷基)、-NRb ((V2烷基)、-NRbS (O)2 (C"烷基)、-NRbS (0)2(苯基)、-C (O)NH (C1^2 烷基)、-N(CH3)C(O)(苯基)、吡咯烷-2，5- 二酮基、-NRbC (0) NRb (苯基)、-CH2S (0) 2 (吡咯烷基)、-S (0) 2 (C1^2 烷基)、-NRbS(O)2 ((V2 烷基)、-NRbS(O)2 (氟苯基)、-NRbS(O)2 (聯(lián)苯基)、-NRbS(0)2(萘基)、-NRbS (0) 2 (咪唑基)、-NRbS (0) 2 (氯噻吩基)、-NRbS (0) 2 (芐基)、-NRbS (0) 2 (吡啶基)、-NRb (S (0) 2 ((V4 氯烷基)、-N (S (0) 2 (C1^4 氯烷基))2 或-NRbC (0) 0 (C1^4 烷基)；以及禮和&中的另一個為a)H、鹵素、-CN或CV2烷氧基；b)-L-A；或者c)-L-C(0)-A；其中L為化學鍵或-(CRcRc) t_ ；以及A選自Ap A2和A3，其中A1為Cy烷基或C5_7環(huán)烷基，所述基團各自獨立地取代有0-2個獨立選自以下的取代基-OH、-NH2、CV2 烷氧基、-C (0) (Ch 烷基)、-C (0) ORb、-NH (C1^4 烷基)、-N (C1^6 烷基)2、-C (0) NRb (C1^6 烷基)、-C (0) NRb (羥基 Cp6 烷基)、-C (0) NRb (雜環(huán)基)、-C (0) NRb (CRbRb) qNH (C1^6 烷基)、-C (0) NRb (CRbRb) qN (C1^6 烷基)2 和 / 或-NRbC (0) (C1^6 烷基)；A2為4至6元雜環(huán)基或5至6元雜芳基，所述4至6元雜環(huán)基或5至6元雜芳基具有1至 3個獨立選自N、0和/或S的雜原子，以及取代有0至4個獨立選自以下的取代基-OH、= 0、CV4 烷基、羥基 CV4 烷基、C3_5 環(huán)烷基、-C (0) (C1^4 烷基)、-NH (C1^4 烷基)、-N ((V4 烷基)2、-C (0) NRb (C1^4 烷基)、-C (0) NRb (羥基 Cp4 烷基)、-C (0) NRb (C3_4 環(huán)烷基)、-C (0) NRb (CRbRb) qNH (C1^4 烷基)、-C(O)NRb(苯基)、-C(O)NRb(CRbRb)qN(C1^4 烷基)2、-C(O)NRbRb、-NRbC(O) (C1^4 烷基K-C(O)CKCV4烷基)和 / 或-C(0)0(芐基)；A3 為-OH、-NH2、CV4 烷氧基、-NH (C1^6 烷基)、-N (C1^6 烷基)2、N-氧化-二- (C1^2 烷基) 氨基、-NRb (羥基 C1^ 烷基)、-NRb (C3_6 環(huán)烷基)、-NRb (CRbRb) qNH (C1^4 烷基)、-NRb (CRbRb) qN (C1^4 烷基)2、_NRb (苯基)、-NRbC (0) ((V4 烷基)、-NRbC (0) (C1^4 烷基)、-S (C1^4 烷基)、-S (0) 2 (C1^4 烷基)、-S (0) 2 ((V3 氟烷基)、-S (0) 2NRdRd, -S (0) 2 (CRb) qN(C1^2 烷基)2、-O (CRbRb) qCRb (C1^2 烷氧基)2、-0 (CRbRb) qNRx (C3_6 環(huán)烷基)、-0 (CRbRb) qN(C1^2 烷基)2、-NRbC (0) NRbA2> "NRbC (0) A2、-NRbA2、-NRbC (0) (CRbRb) ,A2 或-0 (CRcRc) ,A2 ； G為U-NRb(CRbRb)q (苯基)；ii)1至2個環(huán)的雜芳基或1至2個環(huán)的雜環(huán)基，所述基團取代有0-3個獨立選自以下的取代基-OH、= 0、Ch 烷基、-CRbRbC (0) OH、-CRbRbC (0) 0 (C1^4 烷基)、-CRbRbC (0) NH(苯基)、-CRbRbS(0)2(苯基)、苯基、-NRb((V6 烷基)、-N((V6 烷基)C(0)0(C1^6 烷基)、-C(0) (C1^4 烷基)、-C(O)(苯基)和/或-C(O)(芐基)；
5.權利要求4的化合物或其立體異構體或藥用鹽，其中R1 為 H;& 為 H、F 或 Br ；R6為CV2烷氧基，R5為H，以及R4為H ；或者R6為H，&為鹵素，以及R4為5至6元雜環(huán)基，所述5至6元雜環(huán)基具有1至3個獨立選自N、0和/或S的雜原子，以及取代有0-2個獨立選自以下的取代基=Ch烷基、羥基CV4 烷基和/或-C(O) (Cy烷基)；或者R6 為 H，& 為 H、-OCH3> -NH (CH3)、-C (0) NHCH3> -N (CH3) C (0)(苯基)、吡咯烷 _2，5- 二酮基、-N (CH3) C (0) NH (苯基)、-CH2S (0) 2 (吡咯烷基)、-S (0) 2CH3、-NRbS (0) 2CH3、-NRbS (0) 2CH2CH3 、-NRbS (0) 2 (苯基)、-NRbS (0) 2 (氟苯基)、-NRbS (0) 2 (聯(lián)苯基)、-NRbS (0) 2 (萘基)、-NRbS (0) 2 (氯噻吩基)、-NRbS (0) 2 (咪唑基)、-NRbS (0) 2 (芐基)、-NRbS (0) 2 (吡啶基)、-NRb (S (0) 2CH2CH2CH 2C1)、-N (S (0) 2CH2CH2CH2C1) 2 或-NRbC (0) 0 ( 丁基)，以及 R4 為a)H、鹵素或-CN;b)-L-A；或者c)-L-C(0)-A；其中L為化學鍵或-(CRcRc) t_ ；以及A選自V A2和A3 ；其中:A1為Cy烷基，所述Cy烷基取代有0-2個獨立選自以下的取代基-OH、-NH2、-OCH3、-C (0) OH、-NH (C1^2 烷基)和 / 或-N (C1^2 烷基)2 ；A2為4至6元雜環(huán)基或5至6元雜芳基，所述4至6元雜環(huán)基或5至6元雜芳基具有1 至3個獨立選自N、0和/或S的雜原子，以及取代有0至4個獨立選自以下的取代基-OH、 =ο、CV3烷基、羥基CV2烷基、c3_4環(huán)烷基、-C (0) ((V2烷基)、-C (ο) ο ((V4烷基)和/或-C (ο) 0(芐基)；A3 為-OH、-NH2、CV4 烷氧基、-OCH2CH(OCH2CH3) 2、-OCH2CH2NH(環(huán)丙基)、-OCH2CH2 (批咯烷基)、-OCH2CH2N(CH3) 2、N-氧化-二甲基氨基乙基、-NH(C1^烷基)、-N(C1^烷基)2、-NH(羥基 CV2 烷基)、-NH(C3_6 環(huán)烷基)、-NH(CH2) qNH(C1^4 烷基)、-NH(CH2) qN(C1^2 烷基)2、-NH(苯基)、-NHC (O) (C1^2 烷基)、-S ((V4 烷基)、-S (O) 2 (C1^4 烷基)、-S (O) 2 (C1^2 氟烷基)、-S (O) 2NRdRd, -S (O) 2 (CH2) qN (C1^2 烷基)2、-NHC (O) A2、-NHA2、-NHC (O) (CH2) qA2 或-O (CH2) A ；G為U-NRb(CRbRb)q (苯基)；ii) 1至2個環(huán)的雜芳基或1至2個環(huán)的雜環(huán)基，所述基團取代有0-3個獨立選自以下的取代基-OH、= O、Ch 烷基、-CH2C (O) OH、-CH2C (O) NH(苯基)、-CH2C (O) O (C1^2 烷基)、-CH2S (O) 2 (苯基)、苯基、-NRb ((V4 烷基)、-N (C1^4 烷基)C (O) O (C1^4 烷基)、-C (O) (C1^4 烷基)、-C(O)(苯基)和/或-C(O)(芐基)；
6.權利要求5的化合物或其立體異構體或藥用鹽，其中X為N；以及Y為C&。
7.權利要求6的化合物或其立體異構體或藥用鹽，其中 R6為-OCH3, R5為H，以及R4為H ；或者R6為H，&為F，以及R4為嗎啉基或N-甲基哌嗪基；或者R6 為 H，Ii5 為-OCH3,以及 R4 為 H、-OCH2CH (OCH2CH3) 2、-OCH2CH2N (CH3) 2、-OCH2CH2NH (環(huán)丙基)或-OCH2CH2 (吡咯烷基)；或者R6 為 H，& 為-NH (CH3)、-C (0) NHCH3、-N (CH3) C (0)(苯基)、吡咯烷-2，5- 二酮基、-N (CH3) C (0) NH (苯基)、-CH2S (0) 2 (吡咯烷基)、-S (0) 2CH3、-NRbS (0) 2CH3、-NRbS (0) 2CH2CH3、-NRbS (0) 2 (苯基)、-N (CH3) S (0) 2 (氟苯基)、-N (CH3) S (0) 2 (聯(lián)苯基)、-N (CH3) S (0) 2 (萘基)、-N (CH3) S (0) 2 (咪唑基)、-N (CH3) S (0) 2 (氯噻吩基)、-N (CH3) S (0) 2 (芐基)、-N (CH3) S (0) 2 (吡啶基)、-NH (S (0) 2CH2CH2CH2C1)、-N (S (0) 2CH2CH2CH2C1) 2 或-N (CH3) C (0) 0 (丁基)，以及 & 為 H 或-C (0) (嗎啉基)；或者&為扎&為扎以及R4為H、F、-CN、乙基、丁基、羥基乙基、二甲基氨基乙基、N-氧化-二甲基氨基乙基、-OCH3> -NHC(0)CH3> -NH2, _N(乙基)2、-C(0)CH3> _C(0)0H、-C(O) 0( 丁基)、-C(0)NH(環(huán)丙基)、-C(O)NH(丁基)、-C(O)NH(苯基)、-C(0)N(CH3)2、-C(O) N(乙基)2、-C(O)NHCH2CH2N(CH3)2^ -C(O)NH(羥基乙基)、-C(CH3)2CH20H、-C(CH3)2C(O)OCH2CH3^ -CH2CH2NH ( 丁基)、-CH2CH2 (氮雜環(huán)丁烷基)、-CH2CH2 (咪唑基)、-CH2CH2 (吡咯烷基)、-C (CH3) 2C (0) NH (氧雜環(huán)丁烷基)、-CH2CH (CH2OH) NHC (0)(吡咯烷基)、-CH2CH (CH2OH) NHC (0)(哌啶基)、-C (CH3) 2C (0) NHCH2CH2N (CH3) 2、-NHC (0) CH2 ( 口比口各燒基)、-C (CH3) 2C (0) NH (環(huán)丙基)、-C (CH3) 2C (0) NHCH2CH2OH, -S (0) 2N (CH3) 2、-C (CH3) 2C (0) OH、-S (0) 2CH3、-S (0) 2C F3、-S (0) 2CH2CH2N (CH2CH3) 2、吡咯烷基、噁唑基、四氫吡喃基、嗎啉基、4-羥基嗎啉基、嗎啉酮基、哌啶基、N-甲基哌啶基、N-(丁基-OC(O))哌啶基、1_(乙基-OC (0))-4-甲基哌啶基、1， 4- 二甲基哌啶基、N-乙?；哙夯⑦哙夯?、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-丙基哌嗪基、N-環(huán)丙基-哌嗪基、N-環(huán)丁基哌嗪基、N-(芐基-OC(O))哌嗪基、-C(O)(氮雜環(huán)丁烷基)、-C(O)(吡咯烷基)、-C(O)(嗎啉基)、-C(O)(哌啶基)、-C(O) (N-甲基哌嗪基)、-C(O) (N-羥基乙基哌嗪基)、-CH2 (嗎啉基)、-CH2 (噁唑烷酮基)、
8.權利要求4的化合物或其立體異構體或藥用鹽，其中X為( ;以及Y為N。
9.具有式(II)的權利要求8的化合物或其立體異構體或藥用鹽，
10.藥物組合物，其包含藥用載體和權利要求1-9中的任一項的化合物或其立體異構體或藥用鹽。
11.權利要求1-9中的任一項的化合物或其立體異構體或藥用鹽在制備用于治療或預防變應性障礙和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病的藥物中的用途。
12.權利要求1-9中的任一項的化合物或其立體異構體或藥用鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
13.權利要求1-9中的任一項的化合物或其立體異構體或藥用鹽，其用在治療變應性障礙和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病中的療法中。
14.權利要求1-9中的任一項的化合物或其立體異構體或藥用鹽，其用在治療癌癥中的療法中。
全文摘要
本發(fā)明披露了式(I)的煙酰胺化合物或其立體異構體或藥用鹽。還披露了在至少一種Btk相關病癥諸如炎性疾病的治療中使用所述化合物的方法，以及包含所述化合物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/438GK102458402SQ201080034642
公開日2012年5月16日 申請日期2010年6月10日 優(yōu)先權日2009年6月12日
發(fā)明者A.J.特本, G.V.德盧卡, 劉春健, 段敬武, 石清 申請人:百時美施貴寶公司