專利名稱：新的氮雜雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列可用于在哺乳動物中治療過度增殖性疾病、諸如癌癥的被取代的氨基氮雜雜環(huán)類化合物。本發(fā)明還包括所述化合物在哺乳動物、尤其是人中治療過度增殖性疾病的應(yīng)用，以及包含所述化合物的藥物組合物。相關(guān)技術(shù)概述蛋白激酶組成一大族擔(dān)負(fù)細(xì)胞內(nèi)多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程控制的結(jié)構(gòu)相關(guān)酶(Hardie， G.禾口 Hanks, S. (1995)The Protein Kinase Facts Book. I 禾口 II, Academic Press, San Diego, CA)。通過它們磷酸化的底物(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)，可將激酶分成多族。已確定序列基序一般對應(yīng)于這些激酶的各族(例如，HankS，S. K.， Hunter, Τ.，F(xiàn)ASEB J.，9 :576-596(1995) ；Knighton，等人，Science, 253 :407-414(1991)； Hiles 等人，Cell，70 :419-429 (1992) ;Kunz 等人，Cel 1，73 :585-596 (1993)； Garcia-Bustos,等人，EMBO J.，13 :2352-2361 (1994))。蛋白激酶可由其調(diào)節(jié)機(jī)制表征。這些機(jī)制包括例如自磷酸化作用、由其它激酶的轉(zhuǎn)磷酸作用、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用、蛋白質(zhì)-脂質(zhì)相互作用和蛋白質(zhì)-多核苷酸相互作用。單個蛋白激酶可由多于一種機(jī)制調(diào)節(jié)。通過將磷酸基團(tuán)加到靶蛋白，激酶可調(diào)節(jié)很多不同的細(xì)胞過程，包括但不限于增殖、分化、細(xì)胞凋亡、運動性、轉(zhuǎn)錄、翻譯及其他信號傳導(dǎo)過程。這些磷酸化事件充當(dāng)能夠調(diào)節(jié)或調(diào)整靶蛋白生物功能的分子通斷開關(guān)。靶蛋白的磷酸化響應(yīng)于多種胞外信號(激素、 神經(jīng)遞質(zhì)、生長和分化因子等)、細(xì)胞周期事件、環(huán)境或營養(yǎng)應(yīng)激等而發(fā)生。適合的蛋白激酶在信號傳導(dǎo)通路中起作用以活化或鈍化(直接或間接)例如代謝酶、調(diào)節(jié)蛋白、受體、細(xì)胞骨架蛋白、離子通道或泵或轉(zhuǎn)錄因子。由蛋白磷酸化控制缺陷導(dǎo)致的不受控的信號傳導(dǎo)涉及多種疾病，包括例如炎癥、癌癥、過敏/哮喘、免疫系統(tǒng)疾病和病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病癥及血管生成。人們早已了解，包含酶類磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K) ,PDKl和PKB等的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)增加多種細(xì)胞的抗細(xì)胞凋亡或存活響應(yīng)。有相當(dāng)多的數(shù)據(jù)表明，此通路是很多生長因子抑制細(xì)胞凋亡所使用的重要存活通路。酶PII由一系列生長和存活因子(例如EGF、 PDGF)并且通過產(chǎn)生多磷脂酰肌醇激活，并引發(fā)激活下游信號傳導(dǎo)事件，包括激酶PDKl和蛋白激酶B(PKB)(也稱為Akt)的活性。在宿主組織例如血管內(nèi)皮細(xì)胞及瘤形成中也是如此。蛋白激酶70S6K，70kDa核糖體蛋白激酶p70S6K(也稱為SK6、p70/p85S6激酶、 p70/p85核糖體S6激酶和pp70S6K)是蛋白激酶的AGC亞家族的成員。p70S6K是絲氨酸-蘇氨酸激酶，其是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT通路的組成部分。p70S6K為PII的下游部分，且通過響應(yīng)多種有絲分裂原、激素和生長因子在多個位點的磷酸化而被激活。由于雷帕霉素起到抑制P70S6K活性的作用，P70S6K活性也受包含mTOR的復(fù)合物(T0RC1)的控制。p70S6K通過PII下游靶點AKT和PKC ζ調(diào)節(jié)。Akt直接磷酸化并鈍化TSC2，由此激活 mTOR。此外，對于被渥曼青霉素抑制而不被雷帕霉素抑制的P70S6K的突變體等位基因的研究表明PII通路可以不依賴mTOR活性的調(diào)節(jié)而對P70S6K產(chǎn)生作用。酶p70S6K通過S6核糖體蛋白的磷酸化而調(diào)控蛋白合成。S6磷酸化與翻譯裝置的mRNA編碼組件的翻譯的增加相關(guān)，所述翻譯裝置包括核糖體蛋白和翻譯延伸因子(其表達(dá)增加對細(xì)胞生長和增殖是必不可少的)。這些mRNA在其5'轉(zhuǎn)錄起始端(稱為5' TOP) 包含寡嘧啶片段，已證明這對于其在翻譯水平的調(diào)節(jié)是重要的。除了參與翻譯之外，p70S6K激活還涉及細(xì)胞周期控制、神經(jīng)細(xì)胞分化、在腫瘤轉(zhuǎn)移中重要的細(xì)胞運動性和細(xì)胞響應(yīng)的調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答和組織修復(fù)。P70S6K抗體破壞了大鼠成纖維細(xì)胞進(jìn)入S期所驅(qū)動的促有絲分裂響應(yīng)，這就表明了 P70S6K功能在細(xì)胞周期中從Gl 期至S期的進(jìn)程中是必不可少的。此外，已經(jīng)確定在細(xì)胞周期的Gl期至S期雷帕霉素對細(xì)胞周期增殖的抑制是其抑制生成過度磷酸化的激活形式的P70S6K的結(jié)果。P70S6K在腫瘤細(xì)胞增殖和保護(hù)細(xì)胞免于細(xì)胞凋亡中的作用受到支持，這是基于其在腫瘤組織中參與生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、過表達(dá)和激活。例如，RNA印跡分析和蛋白質(zhì)印跡分析表明，PS6K基因的擴(kuò)增分別伴有mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)的相應(yīng)增加 (Cancer Res. (1999)59 :1408-11_PS6K在乳腺癌中定位于染色體區(qū)17q23及其擴(kuò)增的測定(Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer))。染色體17q23在以下腫瘤和癌癥中擴(kuò)增高達(dá)20%的原發(fā)性乳腺腫瘤、87%含有 BRCA2突變的乳腺腫瘤和50%含有BRCAl突變的腫瘤以及其它癌癥類型，例如胰腺癌、膀腕癌禾口成神經(jīng)細(xì)胞瘤(參見 M. Barlund, 0. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter，0·-P. KalIioniemi 和 Kallioniemi A. , Cancer Res.，2000，60 :5340-5346)。研究表明，17q23在乳腺癌中的擴(kuò)增包括PAT1、RAD51C、PS6K和SIGMA1B基因(Cancer Res. (2000) :60, H 5371-5375 頁)。p70S6K基因已被鑒定為這些部位的擴(kuò)增和過表達(dá)的靶點，并且觀察到擴(kuò)增和預(yù)后不良之間在統(tǒng)計上顯著相關(guān)。在用上游激酶mTOR的抑制劑CCI-779 (雷帕霉素酯)治療的腎癌患者中，觀察到 P70S6K激活的臨床抑制。據(jù)報道，疾病進(jìn)程和P70S6K活性抑制之間有顯著的線性相關(guān)性。在響應(yīng)能量應(yīng)激時腫瘤抑制因子LKBl激活A(yù)MPK，AMPK磷酸化TSC1/2復(fù)合物，并使得其鈍化mT0R/p70S6K通路。LKBl中的突變引起波伊茨-耶格綜合征(Peutz-Jeghers syndrome PJS)，患有PJS的患者發(fā)展為的癌癥可能性是一般人群的15倍。此外，1/3的肺腺癌潛伏有未激活的LKBl突變。p70S6K涉及代謝疾病和障礙。據(jù)報道，缺乏p70S6K避免患年齡和飲食誘發(fā)的肥胖癥并同時提高胰島素敏感性?；谶@些發(fā)現(xiàn)，支持了 P70S6K在諸如肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、胰島素抵抗、高血糖、高氨基酸血癥和高脂血癥等代謝疾病和障礙中的作用。在WO 03/064397,WO 04/092154,WO 05/054237,WO 05/056014,WO 05/033086,WO 05/117909,WO 05/039506,WO 06/120573,WO 06/13682UW0 06/071819,WO 06/127587,WO 06/131835和WO 08/140947中公開了被描述為適于抑制p70S6K的化合物。發(fā)明描述本發(fā)明的目的是提供新的P70S6K抑制劑，其用于治療過度增殖性疾病、尤其是與 P70S6K活動過度相關(guān)的那些疾病以及由PUK信號通路調(diào)節(jié)的疾病，諸如哺乳動物中的癌癥，在所述化合物的活性以及溶解度、代謝清除率和生物利用度特性方面其具有優(yōu)良的藥理學(xué)性質(zhì)。因此，本發(fā)明提供了新的、被取代的氮雜雜環(huán)類化合物及其可藥用鹽、溶劑化物或前藥，其是P70S6K抑制劑且可用于治療以上提及的疾病。所述化合物為式(I)化合物，及其可藥用鹽、溶劑化物或前藥
權(quán)利要求
1.式(I)化合物，及其可藥用鹽、溶劑化物或前藥
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，及其可藥用鹽、溶劑化物或前藥，其為式(II)、(III)、 (IV)或(V)
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物及其可藥用鹽、溶劑化物或前藥，其中沒有更詳細(xì)指定的基團(tuán)具有如權(quán)利要求1所述的式(I)所指的含義，但是其中 在亞式A中 T、Q 是 S， R5是H或甲基， 在亞式B中 1\0是0，R5是H或甲基， 在亞式C中 X, Y, Z ^ CH, 在亞式D中 X, Y, Z ^ CH, T、Q 是 S， R5是H或甲基， 在亞式E中 Y、Z 是 CH， X是N， T、Q 是 S， R5是H或甲基， 在亞式F中 X, Y, Z ^ CH, T、Q 是 S， R5是H或甲基，R3是H、羥甲基、氨基甲基、疊氮基甲基或氰基甲基，在亞式G中X, Y, Z ^ CH,T、Q 是 S，R5是H或甲基，R4是苯基或芐基，其可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是芐基氨基-甲基，其中所述苯環(huán)可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲?；被?_芐基、(苯甲?；被?_芐基、(氯-氮雜苯甲?；被?_芐基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、芐氧基-甲基、苯基氨基-甲基、異丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺?；?苯基)-甲基、環(huán)己烯基-甲基、苯甲?；被?甲基、1-羥基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺?；被?甲基， 在亞式H中 Y、Z 是 CH， X是N，R5是H或甲基，R4是苯基或芐基，其可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是芐基氨基-甲基，其中所述苯環(huán)可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲?；被?_芐基、(苯甲?；被?_芐基、(氯-氮雜苯甲?；被?-芐基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、芐氧基-甲基、苯基氨基-甲基、異丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺?；?苯基)-甲基、環(huán)己烯基-甲基、苯甲?；被?甲基、1-羥基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺?；被?甲基， 在亞式J中 Y、Z 是 CH， X是N， T、Q 是 S， R5是H或甲基，R4是苯基或芐基，其可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是芐基氨基-甲基，其中所述苯環(huán)可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲?；被?_芐基、(苯甲?；被?_芐基、(氯-氮雜苯甲?；被?_芐基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、芐氧基-甲基、苯基氨基-甲基、異丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺?；?苯基)-甲基、環(huán)己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羥基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺?；被?甲基， 在亞式K中 Y、Z 是 CH， X是N， 1\0是0， R5是H或甲基，R4是苯基或芐基，其可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是芐基氨基-甲基，其中所述苯環(huán)可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲?；被?_芐基、(苯甲?；被?_芐基、(氯-氮雜苯甲酰基氨基)_芐基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、芐氧基-甲基、苯基氨基-甲基、異丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)-甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺?；?苯基)_甲基、環(huán)己烯基-甲基、苯甲?；被?甲基、1-羥基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺酰基氨基-甲基， 在亞式L中 X, Y, Z ^ CH, T、Q 是 S，R5是H或甲基，R4是苯基或芐基，其可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是芐基氨基-甲基，其中所述苯環(huán)可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲?；被?_芐基、(苯甲?；被?_芐基、(氯-氮雜苯甲?；被?_芐基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、芐氧基-甲基、苯基氨基-甲基、異丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺?；?苯基)-甲基、環(huán)己烯基-甲基、苯甲?；被?甲基、1-羥基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺?；被?甲基， 在亞式M中 X、Y、Z 是 CH, T、Q 是 S， R5 是 H，R4是苯基或芐基，其可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是芐基氨基-甲基，其中所述苯環(huán)可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲?；被?_芐基、(苯甲酰基氨基)_芐基、(氯-氮雜苯甲?；被?_芐基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、芐氧基-甲基、苯基氨基-甲基、異丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺?；?苯基)-甲基、環(huán)己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羥基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺?；鶜浠?甲基， 在亞式N中 X、Y、Z 是 CH, T、Q 是 S， R5是H或甲基，R3是H、羥甲基、氨基甲基、疊氮基甲基或氰基甲基，R4是苯基或芐基，其可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是芐基氨基-甲基，其中所述苯環(huán)可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲?；被?_芐基、(苯甲?；被?_芐基、(氯-氮雜苯甲?；被?_芐基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、芐氧基-甲基、苯基氨基-甲基、異丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺?；?苯基)-甲基、環(huán)己烯基-甲基、苯甲?；被?甲基、1-羥基-1-苯基-甲基、(呋喃基甲基硫基)-甲基或苯磺?；被?甲基， 在亞式0中 Y、Z 是 CH， X是N，R5是H或甲基，R3是H、羥甲基、氨基甲基、疊氮基甲基或氰基甲基，R4是苯基或芐基，其可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是芐基氨基-甲基，其中所述苯環(huán)可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲?；被?_芐基、(苯甲酰基氨基)_芐基、(氯-氮雜苯甲?；被?_芐基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、芐氧基-甲基、苯基氨基-甲基、異丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺?；?苯基)-甲基、環(huán)己烯基-甲基、苯甲?；被?甲基、1-羥基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺?；被?甲基， 在亞式P中 Y、Z 是 CH， X是N， T、Q 是 S， R5是H或甲基，R3是H、羥甲基、氨基甲基、疊氮基甲基或氰基甲基，R4是苯基或芐基，其可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是芐基氨基-甲基，其中所述苯環(huán)可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲?；被?_芐基、(苯甲?；被?_芐基、(氯-氮雜苯甲?；被?_芐基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、芐氧基-甲基、苯基氨基-甲基、異丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺?；?苯基)-甲基、環(huán)己烯基-甲基、苯甲?；被?甲基、1-羥基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺?；被?甲基， 在亞式Q中 Y、Z 是 CH， X是N， 1\0是0， R5是H或甲基，R3是H、羥甲基、氨基甲基、疊氮基甲基或氰基甲基，R4是苯基或芐基，其可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是芐基氨基-甲基，其中所述苯環(huán)可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲?；被?_芐基、(苯甲?；被?_芐基、(氯-氮雜苯甲?；被?_芐基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、芐氧基-甲基、苯基氨基-甲基、異丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺?；?苯基)-甲基、環(huán)己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羥基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺?；被?甲基， 在亞式R中 X、Y、Z 是 CH, T、Q 是 S， R5是H或甲基，R3是H、羥甲基、氨基甲基、疊氮基甲基或氰基甲基，R4是苯基或芐基，其可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是芐基氨基-甲基，其中所述苯環(huán)可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲?；被?_芐基、(苯甲酰基氨基)_芐基、(氯-氮雜苯甲?；被?_芐基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、芐氧基-甲基、苯基氨基-甲基、異丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺?；?苯基)-甲基、環(huán)己烯基-甲基、苯甲?；被?甲基、1-羥基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺?；被?甲基， 在亞式S中 X、Y、Z 是 CH, T、Q 是 S， R5 是 H，R3是H、羥甲基、氨基甲基、疊氮基甲基或氰基甲基，R4是苯基或芐基，其可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是芐基氨基-甲基，其中所述苯環(huán)可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲?；被?_芐基、(苯甲?；被?_芐基、(氯-氮雜苯甲酰基氨基)_芐基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、芐氧基-甲基、苯基氨基-甲基、異丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺?；?苯基)-甲基、環(huán)己烯基-甲基、苯甲?；被?甲基、1-羥基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺?；被?甲基，在亞式T中 X, Y, Z ^ CH, T、Q 是 S， R5 是 H，R3是羥甲基、氨基甲基、疊氮基甲基或氰基甲基，R4是苯基或芐基，其可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F單、二或三取代， 在亞式U中 X, Y, Z ^ CH, T、Q 是 S， R5 是 H， R3 是 H，R4是芐基氨基-甲基，其中所述苯環(huán)可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F單、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲?；被?_芐基、(苯甲?；被?_芐基、(氯-氮雜苯甲?；被?_芐基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、芐氧基-甲基、苯基氨基-甲基、異丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺?；?苯基)-甲基、環(huán)己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羥基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺?；被?甲基， 在亞式V中 X、Y、Z 是 CH, T、Q 是 S， R5 是 H，R3和R4與它們所連接的C原子一起形成哌啶基、苯基、吡咯烷基、四氫呋喃基，其各自可以是未被取代的或者互相獨立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F單、二或三取代， 在亞式W中 X、Z 是 CH， Y 是 CR2， R2是甲基， T、Q 是 S， R5 是 H， R3 是 H，且其余取代基具有上述式(I)的所指的含義。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物及其可藥用鹽、溶劑化物或前藥，其中所述化合物是選自3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-呋喃-2-甲酸3-氯-芐基酰胺，3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (3-氟-苯基)-乙基]-酰胺，3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苯乙基-酰胺，3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (3-氯-苯基)-乙基]-酰胺，3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (4-溴-苯基)_乙基]-酰胺，3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸O-鄰甲苯基-乙基)-酰胺，3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)_噻吩-2-甲酸芐基氨基-乙基)_酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-芐基氨基-乙基)-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸哌啶_3_基酰胺， 5-甲基-3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-氯-芐基酰胺， 3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸吡咯烷-3-基酰胺， 3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-環(huán)己-1-烯基-乙基)-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (4-氨磺?；?苯基)-乙基]-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (3-氯-苯基)-乙基]-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸噻吩-2-基-乙基)-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (3-氟-苯基)-乙基]-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(呋喃-2-基甲硫基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸O-鄰甲苯基-乙基)-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (4-溴-苯基)_乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-芐基氨基-乙基)-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-氯-芐基酰胺， 3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苯基氨基-乙基)-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺， 3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲氧基-苯基)_酰胺， 3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺， 3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-芐基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺， S-[3_(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)_酰胺]，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(噻吩_3_基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-( 二-呋喃-3-基甲基-氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(2-三氟甲氧基-芐基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-甲氧基-芐基氨基)-乙基]-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (3-三氟甲氧基-芐基氨基)-乙基]-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (4-三氟甲氧基-芐基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-三氟甲基-芐基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(呋喃_3_基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(1Η-吡咯_2_基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (3-甲基-芐基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氯-芐基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(2-氟-芐基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(1Η-吲哚-5-基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(2-甲氧基-芐基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-氟-芐基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氯-4-氟-芐基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-芐氧基-乙基)-酰胺， 3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苯甲?；被?乙基)-酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸(2-芐基氨基-乙基)-酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)_噻吩-3-甲酸((S)-2-羥基-1-苯基-乙基)_酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-疊氮基-1-苯基-乙基)_酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-1-苯基-乙基)-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-2-苯基-乙基)-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((S)-I-芐基-2-羥基-乙基)_酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-氨基-芐基酰胺， 3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-氯-3-三氟甲基-芐基氨基)_乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-甲氧基芐基酰胺， 3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸4-氯-3-三氟甲基-芐基酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-羥基-2-苯基-乙基)-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3- (4-氟-苯甲?；被?-芐基酰胺，2- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸吡咯烷-3-基酰胺，2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸哌啶-3-基酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，2-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸3-氨基-芐基酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸芐基酰胺3-(1H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，2- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸(⑶-2-疊氮基-1-苯基-乙基)_酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)_噻吩-2-甲酸((R)-2-氰基-1-苯基-乙基)_酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸(氰基-苯基-甲基)_酰胺，2- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸(⑶-1-羥甲基-3-甲基-丁基)_酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸((S)-I-羥甲基-2-苯基-乙基)_酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-2-氨基甲?；?1-苯基-乙基)_酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸3-氯-4-三氟甲基-芐基酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸O-氨基-1-對甲苯基-乙基)_酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸O-氨基-1-對甲苯基-乙基)_酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺，2-氯-N- [3- ({[3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩_2_羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-異煙酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺，3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (1-苯基-乙基氨基)-乙基]-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1- (4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺，2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1- (4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺，(S)-[3_(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2_(1，3-二氧代-1， 3- 二氫-異吲哚-2-基)-1-苯基-乙基]-酰胺]，(S)-2_(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2_(1，3-二氧代-1， 3- 二氫-異吲哚-2-基)-1-苯基-乙基]-酰胺，3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (4-甲基-芐基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-乙基]-酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸((R)-2-氰基-1-苯基-乙基)_酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸((S)-2-氨基-1-苯基-乙基)_酰胺，2-吡咯烷-1-基4-[3-({[3-(1!1-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}_甲基)_苯基]-異煙酰胺，2-二甲基氨基-Ν-[3-({[3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-甲基)_苯基]-異煙酰胺，2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-Ν-[3-({[3-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}_甲基)_苯基]-異煙酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[1-(3-氟-苯基)-2-甲基氨基-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[1-(3-氯-苯基)-2-甲基氨基-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)_噻吩-2-甲酸甲基氨基-1-苯基-乙基)_酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((S)-2-氨基-1-苯基-乙基)_酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[⑶-2-氨基-1- (3-氟-苯基)-乙基]-酰胺，3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸芐基酰胺，3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (3-氟苯基)-乙基]-酰胺，3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-呋喃-2-甲酸3-氯-芐基酰胺，3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (3-氯-苯基)-乙基]-酰胺，3- (5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-氯-芐基酰胺。
5.包含作為活性成分的如權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥以及可藥用載體的藥物組合物。
6.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥，其用作藥物。
7.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥，其用于治療過度增殖性疾病。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥，其中所述疾病選自癌癥、炎癥、胰腺炎或腎病、疼痛、良性皮膚增生、再狹窄、前列腺、與血管生成或血管發(fā)生有關(guān)的疾病、腫瘤血管生成、選自銀屑病、濕疹和硬皮病的皮膚病，糖尿病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤和卡波西肉瘤。
9.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥在制備用于治療過度增殖性疾病的藥物中的用途。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其中所述疾病選自癌癥、炎癥、胰腺炎或腎病、疼痛、良性皮膚增生、再狹窄、前列腺、與血管生成或血管發(fā)生有關(guān)的疾病、腫瘤血管生成、選自銀屑病、濕疹和硬皮病的皮膚病，糖尿病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤和卡波西肉瘤。
11.治療過度增殖性疾病的方法，包括向個體施用如權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述疾病選自癌癥、炎癥、胰腺炎或腎病、疼痛、良性皮膚增生、再狹窄、前列腺、與血管生成或血管發(fā)生有關(guān)的疾病、腫瘤血管生成、選自銀屑病、濕疹和硬皮病的皮膚病，糖尿病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤和卡波西肉瘤。
13.藥盒(套盒)，其包含下列獨立包裝a)有效量的如權(quán)利要求1-4的一項或多項所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥；以及b)有效量的另外的藥物活性成分。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的新的、被取代的氮雜雜環(huán)類化合物，它們的制備方法以及它們用于治療過度增殖性疾病、例如癌癥的用途。
文檔編號A61K31/519GK102471338SQ201080034913
公開日2012年5月23日 申請日期2010年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月7日
發(fā)明者A·E·蘇頓, B·R·胡克, H·G·范迪維爾, J·波特尼克, N·布魯格, R·藍(lán), T·E·理查德森 申請人:默克專利有限公司