專利名稱：取代的哌啶的制作方法
取代的脈啶本發(fā)明涉及新的取代的哌啶，其制備方法，其用于治療和/或預(yù)防疾病的應(yīng)用和其用于制備治療和/或預(yù)防疾病，特別是心血管疾病和腫瘤疾病的藥物的應(yīng)用。凝血細胞(血小板)是在生理止血法中和在血栓栓塞疾病中的重要因素。特別是在動脈系統(tǒng)中，血小板在血組分和血管壁之間的配合物相互作用中具有中心重要性。通過富血小板的血栓的形成，不需要的血小板活化可能導(dǎo)致血栓栓塞疾病和血栓形成并發(fā)癥， 伴隨危急生命的狀況。一種最有效力的血小板活化劑是血液凝固蛋白酶凝血酶，其在損傷的血管壁形成并且其，除血纖維蛋白形成之外，導(dǎo)致血小板，內(nèi)皮細胞和間充質(zhì)細胞激活(Vu TKH, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR, Cell 1991，64，1057-1068)。在體外的血小板中和在動物模型中，凝血抑制劑抑制血小板聚集和富血小板的血栓癥的形成。在人身上，動脈血栓形成可以用血小板功能抑制劑和凝血抑制劑成功地防止或者治療(Bhatt DL, Topol EJ, Nat. Rev. Drug Discov. 2003，2，15-28)。因此，存在凝血酶對血小板作用的拮抗劑減少血栓形成和出現(xiàn)臨床后遺癥例如心肌梗死和中風(fēng)的高概率。凝血酶的其它的細胞作用，例如對血管的內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞，白血球和成纖維細胞，可能對炎性疾病和增生疾病負責(zé)。至少一些凝血酶的細胞作用通過一類G蛋白-偶聯(lián)的受體調(diào)節(jié)(ftOtease Activated Rec印tors，PARs)，其原型是PAR-I受體。PAR-I通過凝血酶和它的細胞外的 N-末端的蛋白水解分裂的結(jié)合活化。蛋白水解暴露具有作為激動劑導(dǎo)致分子內(nèi)受體激活和胞內(nèi)信號傳遞的氨基酸序列SFLLRN的新的N-末端。衍生自拴系-配體序列的肽可以用作受體的激動劑和，對血小板導(dǎo)致激活和聚集。其它的蛋白酶同樣能夠活化PAR-1，這些蛋白酶例如包括胞漿素，因子Vila，因子Xa，胰蛋白酶，活化的蛋白質(zhì)C(aPC)，類胰蛋白酶，組織蛋白酶G，蛋白酶3，粒酶A，彈性酶和基質(zhì)金屬蛋白酶I(MMP-I)。與抑制具有直接凝血抑制劑的凝血酶的蛋白酶活性相反，PAR-I的阻斷將地產(chǎn)生血小板活化的抑制而沒有減少血的凝結(jié)能力(抗凝)。抗體和其它的選擇性的PAR-I拮抗劑在低到中等凝血酶濃度下抑制體外血小板的凝血酶-誘導(dǎo)的聚集(Kahn ML, Nakanishi-Matsui Μ, Shapiro MJ，Ishihara H, Coughlin SR, J. Clin. Invest. 1999，103，879-887)。對血栓形成的方法的病理生理學(xué)具有可能的重要性的進一步的凝血酶受體，PAR-4，對人和動物血小板識別。在具有類似于人的PAR表達模式的動物身上在試驗性的血栓形成中，PAR-I拮抗劑減少富血小板的血栓的形成(Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D' Andrea MR, Nedelman Μ, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003，304，855-861)。最近幾年中，為了它們的血小板功能-抑制作用已經(jīng)檢查大量物質(zhì)；然而實踐中只有少數(shù)血小板功能抑制劑已經(jīng)證明是有用的。因此，存在對于特定地抑制增加的血小板反應(yīng)而沒有顯著地增加出血的危險，并且因而減少血栓栓塞并發(fā)癥的危險的藥物的需要。通過受體PAR-I調(diào)節(jié)的凝血酶的作用影響在冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)和其它的外科手術(shù)和特別是伴隨體外循環(huán)(例如心肺機)的外科手術(shù)期間和之后的疾病的進展。 在手術(shù)期間，由于用凝血-抑制和/或血小板-抑制物質(zhì)預(yù)先-或者手術(shù)中的藥物處理可能存在出血并發(fā)癥。為此，例如，用氯吡格列的藥物處理必須在CABG前中斷幾天。此外，如提到的，可能產(chǎn)生彌漫性血管內(nèi)凝血或者消耗性凝血病(DIC)(例如在體外循環(huán)或者輸血期間由于在血和合成表面之間擴大的接觸)，其又能導(dǎo)致出血并發(fā)癥。隨后，由于血栓形成，內(nèi)膜纖維化，動脈硬化，心絞痛，心肌梗死，心力衰竭，心律不齊，暫時性缺血性發(fā)作(TIA)和/ 或中風(fēng)經(jīng)常存在靜脈或者移植的動脈旁路的再狹窄(其甚至可能產(chǎn)生阻塞)。在人身上，受體PAR-I還用其它的細胞包括例如內(nèi)皮細胞，平滑肌細胞和腫瘤細胞表示。惡性腫瘤疾病(癌癥)具有高發(fā)病率并且通常與高死亡率有關(guān)。電流治療僅僅在一小部分病人中取得完全的癥狀緩解并且一般與嚴(yán)重的副作用有關(guān)。因此高度需要更有效的和更安全的治療。PAR-I受體有助于癌癥產(chǎn)生，生長，侵入和轉(zhuǎn)移。此外，在內(nèi)皮細胞上表達的PAR-I傳遞產(chǎn)生血管生成(“血管發(fā)生”)的信號，一種對使腫瘤比大約Imm3更大生長至關(guān)重要的方法。血管發(fā)生還有助于其它的疾病包括例如血細胞生成癌癥疾病，黃斑變性(其導(dǎo)致失明)，和糖尿病性視網(wǎng)膜病，炎性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和結(jié)腸炎的產(chǎn)生或者惡化。膿毒癥(或者敗血病)是伴隨高死亡率的常見疾病。膿毒癥的最初癥狀一般是不確定的(例如發(fā)燒，全身的健康狀況降低)；然而，之后可能存在伴隨在各種器官中微血栓形成的凝血系統(tǒng)的全身活化(“彌漫性血管內(nèi)凝血”或者“消耗性凝血病”(DIC))和繼發(fā)性出血并發(fā)癥。DIC還可以獨立于膿毒癥例如在外科手術(shù)期間或者與腫瘤疾病有關(guān)地發(fā)生。膿毒癥的治療首先在于強力除去易傳染的原因，例如通過手術(shù)除去病灶和抗生作用。其次，它在于臨時的受感染的器官系統(tǒng)的強化的醫(yī)學(xué)支持。例如，在以下出版物 (Dellinger等，Crit Care Med. 2004，32 :858-873)中已經(jīng)描述了該疾病不同階段的治療。 用于DIC沒有證明是奏效的治療。因此本發(fā)明的目的是提供新的用于治療人和動物的疾病，例如心血管疾病和血栓栓塞疾病，和腫瘤疾病的PAR-I拮抗劑。WO 2006/012226， WO 2006/020598， WO 2007/038138， W02007/130898, WO 2007/101270和US 2006/0004049描述了作為11-β HSDl抑制劑用于治療特別是糖尿病，血栓栓塞疾病和中風(fēng)的結(jié)構(gòu)類似的哌啶。本發(fā)明提供了下式化合物
權(quán)利要求
1.下式化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于 A是氧原子，R1是苯基，其中苯基被1到2個彼此獨立地選自氟，三氟甲氧基，1，1_ 二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，三氟甲氧基和乙基的取代基取代， R2是甲基，乙基或者異丙基，其中乙基可以被一個選自羥基，甲氧基和乙氧基的取代基取代， R3是1-氧代硫代嗎啉-4-基，1，1- 二氧代硫代嗎啉-4-基，3-羥基氮雜環(huán)丁 -1-基， 3-羥基吡咯烷-1-基或者4-羥基哌啶-1-基，或者一種它的鹽，它的溶劑化物或者它的鹽的溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或者2的化合物，特征在于 A是氧原子，R1是苯基，其中苯基在與哌啶環(huán)連接的位置的對位被一個選自三氟甲基，1，1-二氟乙基，2，2， 2-三氟乙基和三氟甲氧基的取代基取代， R2是乙基，其中乙基可以被一個甲氧基取代基取代，R3是1-氧代硫代嗎啉-4-基或者1，1- 二氧代硫代嗎啉-4-基，或者一種它的鹽，它的溶劑化物或者它的鹽的溶劑化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任何一項的化合物，特征在于-R1和1，2，4-蝶二唑-5-基取代基在彼此的順位。
5.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或者一種它的鹽，它的溶劑化物或者它的鹽的溶劑化物的方法，特征在于[A]下式化合物
6.用于治療和/或預(yù)防疾病的權(quán)利要求1到4的任何一項的化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到4的任何一項的化合物用于制備治療和/或預(yù)防疾病的藥物的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1到4的任何一項的化合物用于制備治療和/或預(yù)防心血管疾病，血栓栓塞疾病和/或腫瘤疾病的藥物的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1到4的任何一項的化合物用于防止體外血液凝固的應(yīng)用。
10.包含與惰性的，無毒的，藥物可接受的賦形劑結(jié)合的根據(jù)權(quán)利要求1-4之任何一項的化合物的藥物。
11.包含與進一步的活性成分結(jié)合的根據(jù)權(quán)利要求1-4之任何一項的化合物的藥物。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或者11的藥物，用于治療和/或預(yù)防心血管疾病，血栓栓塞疾病和/或腫瘤疾病。
13.使用抗凝有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-4之任何一項的化合物，權(quán)利要求書 10到12之任何一項的藥物或者根據(jù)權(quán)利要求書7或者8獲得的藥物治療和/或預(yù)防人和動物的血栓栓塞疾病的方法。
14.用于防止體外血液凝固的方法，特征在于加入抗凝有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到4之任何一項的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的取代的哌啶，其制備方法，其對于治療和/或預(yù)防疾病的應(yīng)用和其對于產(chǎn)生治療和/或預(yù)防疾病，特別是心血管疾病和腫瘤疾病的藥物的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/4525GK102596944SQ201080036227
公開日2012年7月18日 申請日期2010年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月27日
發(fā)明者A·布希-米勒, C·格德斯, D·海姆巴赫, E·本德, K·M·格里克, K·齊默曼, M·J·格諾特, M·耶斯克, S·勒里希, Y·坎喬格蘭德 申請人:拜耳制藥股份公司