專利名稱：納米結(jié)構(gòu)的西地那非堿、其藥學(xué)可接受的鹽和共結(jié)晶、它們的組合物、其制備方法和包含 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及納米結(jié)構(gòu)的(納米顆粒的)西地那非堿、其藥學(xué)可接受的鹽和共結(jié)晶、 包含它們的組合物、其制備方法和包含它們的藥物組合物。本發(fā)明的西地那非堿納米顆粒、其藥學(xué)可接受的鹽和共結(jié)晶、其組合物具有小于約500nm的平均粒度。西地那非堿及其鹽、尤其是枸櫞酸西地那非抑制cGMP特異性磷酸二酯酶5型(PDEV)，即調(diào)節(jié)陰莖中血流的酶。本發(fā)明的組合物用于治療男性或女性性功能障礙和肺動(dòng)脈高壓(PAH)。
背景技術(shù)：
A.有關(guān)納米顆粒形成/產(chǎn)生的背景用于制藥應(yīng)用的納米顆粒的研發(fā)涉及用于研發(fā)遞藥系統(tǒng)專用溶液的新技術(shù)的出現(xiàn)。遞藥系統(tǒng)應(yīng)積極地影響藥物或其他相關(guān)化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的速率。此外，遞藥系統(tǒng)應(yīng)使得藥物結(jié)合其靶標(biāo)受體并且影響該受體的信號(hào)傳導(dǎo)和活性。遞藥材料應(yīng)與特定的藥物相容、易于與之結(jié)合并且能夠在使用后降解成通過(guò)正常排泄途徑代謝或排出的部分。不同的方法在于生產(chǎn)納米顆粒形式的活性成分(API)。納米顆粒組合物描述在，例如US 5，298，262、US 5，318，767、US 5，328，404、US 5，336、US 5，340，564、US 5，466，440、US 5，552，160、US 5，560，931、US 5，573，783、US 5，593，657、US6, 045，829、US 6，264，922、US 6，428，814、US 6，592，903、US 6，656，504、US 6，976，647 中。例如，正如本領(lǐng)域公知的，可以使用研磨、勻化、沉淀技術(shù)或超臨界流體技術(shù)制備 API納米顆粒。納米顆粒組合物的制備方法還描述在US 5，718，388、US 5，862，999、US 5, 665, 33UUS 5, 543, 133,US 5, 534, 270,US 5, 510, 118,US 5, 470, 583,US 2009/0028948 和 EP 1658053 中。B.有關(guān)枸櫞酸西地那非的背景枸櫞酸西地那非在化學(xué)上命名為枸櫞酸1-[[3-(6，7_ 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺?；鵠-4-甲基哌嗪并
且具有如下結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.納米結(jié)構(gòu)的西地那非堿、其藥學(xué)可接受的鹽和共結(jié)晶，其具有小于約500nm的平均粒度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的納米結(jié)構(gòu)的西地那非堿、其藥學(xué)可接受的鹽和共結(jié)晶，其中西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽或共結(jié)晶的平均粒度為500nm-50nm，優(yōu)選350nm-50nm，優(yōu)選 100nm_50nmo
3.根據(jù)權(quán)利要求1的納米結(jié)構(gòu)的西地那非堿，具有小于約500nm、優(yōu)選500nm-50nm、優(yōu)選350nm-50nm、優(yōu)選100nm-50nm的平均粒度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥學(xué)可接受的納米結(jié)構(gòu)的西地那非鹽，優(yōu)選枸櫞酸西地那非，具有小于約500nm、優(yōu)選500nm_50nm、優(yōu)選350nm_50nm、優(yōu)選100nm-50nm的平均粒度。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥學(xué)可接受的納米結(jié)構(gòu)的西地那非堿共結(jié)晶和藥學(xué)可接受的酸， 優(yōu)選枸櫞酸，其具有小于約500nm、優(yōu)選500nm_50nm、優(yōu)選350nm_50nm、優(yōu)選100nm-50nm的平均粒度。
6.穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)的西地那非組合物，其包含(a)具有小于約500nm的平均粒度的納米結(jié)構(gòu)的西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽或共結(jié)晶；(b)至少一種陰離子型聚電解質(zhì)或穩(wěn)定劑或其混合物或任意的其他穩(wěn)定劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)的西地那非組合物，其包含(a)具有小于約500nm的平均粒度的納米結(jié)構(gòu)的西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽或共結(jié)晶；(b)至少一種陰離子型聚電解質(zhì)或穩(wěn)定劑或其混合物或任意的其他穩(wěn)定劑，其中用連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器制備該組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)的西地那非組合物，其包含(a)具有小于約500nm的平均粒度的納米結(jié)構(gòu)的西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽或共結(jié)晶；(b)至少一種陰離子型聚電解質(zhì)或穩(wěn)定劑或其混合物，或任意的其他穩(wěn)定劑，其中用基于微流體的連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器制備該組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8的組合物，其包含具有小于約500nm、優(yōu)選500nm-50nm、優(yōu)選 350nm-50nm、優(yōu)選100nm_50nm的平均粒度的西地那非堿。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-8的組合物，其包含藥學(xué)可接受的西地那非鹽，優(yōu)選具有小于約 500nm、優(yōu)選500nm_50nm、優(yōu)選350nm_50nm、優(yōu)選100nm-50nm的平均粒度的枸櫞酸西地那非。
11.根據(jù)權(quán)利要求6-8的組合物，其包含西地那非堿和藥學(xué)可接受的酸，優(yōu)選具有小于約500nm、優(yōu)選500nm-50nm、優(yōu)選350nm-50nm、優(yōu)選100nm-50nm的平均粒度的共結(jié)晶形式的西地那非堿和枸櫞酸。
12.權(quán)利要求6的組合物，其中(a)西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽或共結(jié)晶的存在量選自約99. 5% -約0. 001%、約95% -約0. 和約90% -約0. 5%重量，以西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽或共結(jié)晶和至少一種穩(wěn)定劑或聚電解質(zhì)的總合并重量為基準(zhǔn)，不包括其他賦形劑；(b)穩(wěn)定劑或聚電解質(zhì)的存在量選自約0. 5 % -約99. 999 %重量、約5. 0 % -約 99. 9%重量和約10% -約99. 5%重量，以西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽或共結(jié)晶和至少一種穩(wěn)定劑的總合并干重為基準(zhǔn)，不包括其他賦形劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-10的西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽或共結(jié)晶，其為選自結(jié)晶相、無(wú)定形相、半結(jié)晶相、半無(wú)定形相、共結(jié)晶及其任意多晶型的混合物的形式。
14.權(quán)利要求6的組合物，其包含作為聚電解質(zhì)的核酸、蛋白質(zhì)、磷壁酸、多肽類(lèi)和多糖類(lèi)和聚(苯乙烯磺酸鈉)和基于聚(甲基)丙烯酸酯的聚合物和共聚物(合成的)、聚 (丙烯酸)及其交聯(lián)烯丙基酯類(lèi)或蔗糖或季戊四醇的衍生物。
15.權(quán)利要求6的組合物，其包含作為非離子型穩(wěn)定劑的聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(甲基乙烯基醚)、聚乙烯醇、與1-乙烯基-2-吡咯烷酮的乙酸乙烯基酯聚合物(PVP/VA共聚物)、聚(乙二醇)及其衍生物(例如=PEG 2000,6000,35000)、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷嵌段共聚物及其衍生物(例如=Pluronic 10500,6100,6800)和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類(lèi)(例如商購(gòu)Tween ,產(chǎn)品)。
16.權(quán)利要求6的組合物，其包含作為其他穩(wěn)定劑的羥丙基纖維素衍生物、十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯類(lèi)、聚乙氧基化蓖麻油及其衍生物、任意的陽(yáng)離子型穩(wěn)定劑優(yōu)選氯化月桂基三甲基銨、氯化烷基芐基甲基銨、溴化烷基芐基二甲基銨、溴化芐基三甲基銨、苯扎氯銨、十六烷基三甲基銨溴化物。
17.權(quán)利要求1-16的納米結(jié)構(gòu)的西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽或共結(jié)晶的制備方法，包括在連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器中、如果需要在藥學(xué)可接受的酸或堿的存在下從西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽與一種或多種穩(wěn)定劑或聚電解質(zhì)或其混合物的適合溶液中沉淀納米結(jié)構(gòu)的西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽或共結(jié)晶。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其使用基于微流體的連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器作為連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)
19.根據(jù)權(quán)利要求17-18的方法，包括(1)將西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽和任選的一種或多種聚電解質(zhì)或穩(wěn)定劑或其混合物溶于適合的溶劑；(2)將來(lái)自步驟(1)的制劑加入到包含一種或多種聚電解質(zhì)或穩(wěn)定劑或其混合物、如果需要在藥學(xué)可接受的酸或堿的存在下的溶液中；和⑶沉淀來(lái)自步驟⑵的制劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求17-18的方法，包括(1)將西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽和一種或多種穩(wěn)定劑溶于適合的溶劑；將來(lái)自步驟(1)的制劑加入到任選包含一種或多種聚電解質(zhì)或穩(wěn)定劑或其混合物、如果需要藥學(xué)可接受的酸或堿的存在下的溶液中；和C3)沉淀來(lái)自步驟⑵的制劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，包括(1)將西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽和一種或多種穩(wěn)定劑溶于適合的溶劑；( 將來(lái)自步驟(1)的制劑加入到包含藥學(xué)可接受的酸或堿的溶液中；和⑶沉淀來(lái)自步驟⑵的制劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求17-21的方法，包括(a)使用彼此易混溶的兩種不同溶劑，其中西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽或共結(jié)晶僅溶于它們之一；或(b)在兩個(gè)步驟中使用相同的溶劑，其中西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽或共結(jié)晶的聚電解質(zhì)復(fù)合物形成納米結(jié)構(gòu)的顆粒，實(shí)際上，限制為所應(yīng)用的聚電解質(zhì)、穩(wěn)定劑可溶于所用的溶劑。
23.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1和6的納米結(jié)構(gòu)的西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽或共結(jié)晶和任選的藥學(xué)可接受的輔助材料。
24.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中將該組合物配制成(a)用于選自口服、肺、直腸、結(jié)腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、眼、耳、局部、口含、鼻和局部施用的施用；(b)選自液體分散體、氣霧劑、軟膏劑、霜?jiǎng)⒛z、凍干制劑、口腔薄膜、片劑、膠囊的劑型；(C)選自控釋制劑、速熔制劑、延時(shí)釋放制劑、延長(zhǎng)釋放制劑、脈沖式釋放制劑和混合的速釋和控釋制劑的劑型；或(d) (a)、(b)和(c)的任意組合。
25.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中將該組合物配制成口腔薄膜劑型。
26.對(duì)需要的個(gè)體的治療方法，通過(guò)對(duì)該個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求116的納米結(jié)構(gòu)的西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽或共結(jié)晶來(lái)進(jìn)行。
27.權(quán)利要求116的納米結(jié)構(gòu)的西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽或共結(jié)晶在制備藥物中的用途。
28.權(quán)利要求H6的在水中具有約5mg/ml的溶解度的納米結(jié)構(gòu)的西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽或共結(jié)晶在降低用于治療男性或女性性功能障礙和肺動(dòng)脈高壓的劑量中的用途。
29.權(quán)利要求116的在生理介質(zhì)中具有瞬時(shí)再分散性的納米結(jié)構(gòu)的西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽或共結(jié)晶用于治療男性或女性性功能障礙和肺動(dòng)脈高壓的用途。
30.權(quán)利要求116的具有增強(qiáng)的透皮滲透性的納米結(jié)構(gòu)的西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽或共結(jié)晶在降低用于治療男性或女性性功能障礙和肺動(dòng)脈高壓的劑量中的用途。
31.權(quán)利要求116的在人胃腸道中具有增加的吸收的納米結(jié)構(gòu)的西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽或共結(jié)晶在降低用于治療男性或女性性功能障礙和肺動(dòng)脈高壓的劑量中的用途。
32.權(quán)利要求116的具有快速起效的納米結(jié)構(gòu)的西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽或共結(jié)晶在降低用于治療男性或女性性功能障礙和肺動(dòng)脈高壓的劑量中的用途。
33.權(quán)利要求116的在降低劑量下具有減少的變異性的納米結(jié)構(gòu)的西地那非堿或其藥學(xué)可接受的鹽或共結(jié)晶在治療男性或女性性功能障礙和肺動(dòng)脈高壓的劑量中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及納米結(jié)構(gòu)的(納米顆粒的)西地那非堿、其藥學(xué)可接受的鹽和共結(jié)晶、包含它們的組合物、其制備方法和包含它們的藥物組合物。本發(fā)明的西地那非堿納米顆粒、其藥學(xué)可接受的鹽和共結(jié)晶、包含它們的組合物具有小于約500nm的平均粒度。枸櫞酸西地那非抑制cGMP特異性磷酸二酯酶5型(PDEV)，即調(diào)節(jié)陰莖中血流的酶。本發(fā)明的組合物用于治療男性或女性性功能障礙和肺動(dòng)脈高壓(PAH)。
文檔編號(hào)A61K31/505GK102497857SQ201080036286
公開(kāi)日2012年6月13日 申請(qǐng)日期2010年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月19日
發(fā)明者F·達(dá)爾瓦, G·菲利普切塞, K·蓬格拉茨, Z·厄特沃斯 申請(qǐng)人:納米模型匈牙利有限公司