專利名稱：作為磷酸肌醇3-激酶抑制劑的三環(huán)雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及發(fā)揮IA類磷酸肌醇3-激酶(ΡΙΙ-ρΙΙΟδ)抑制劑作用的用于治療癌癥、免疫和炎性疾病的新化合物。
磷酸肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)構(gòu)成參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的脂質(zhì)激酶家族，所述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑控制一系列細(xì)胞過程。根據(jù)其底物特異性，ΡΙ3Κ分為三個(gè)不同的亞族，稱為 Ι、ΙΙ和III類。IA類PII具有與三個(gè)調(diào)節(jié)亞基ρ85 α、ρ85β或ρ55δ之一復(fù)合的ρΙΙΟα、 ρΙΙΟβ或ρΙΙΟδ催化亞基。IA類PII通過受體酪氨酸激酶、抗原受體、G蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)和細(xì)胞因子受體而激活。IA類PII主要產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PI (3，4， 5) P3),其為激活下游靶標(biāo)AKT的第二信使。AKT生物激活的結(jié)果包括腫瘤細(xì)胞發(fā)展、增殖、 存活和生長，并且存在顯著的證據(jù)表明，在多種人癌癥中，ΡΙΙ/ΑΚΤ通路是失調(diào)的。此外， PII活性涉及內(nèi)分泌、心血管疾病、免疫疾病和炎癥。已確定PII-pl 10 δ在免疫和炎性細(xì)胞的募集和活化中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。ΡΙ3Κ-ρ110 δ還在多種人腫瘤中上調(diào)，并在腫瘤細(xì)胞增殖和存活中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
能夠調(diào)節(jié)pllO δ活性的化合物在癌癥以及免疫和炎性疾病中具有重要的治療潛力。
W02006/046035描述了具有PII抑制劑活性的稠合嘧啶。本文中公開的化合物表現(xiàn)出對(duì)化類？131((特別是？110 3)的選擇性。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是式I化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示以下結(jié)構(gòu)中的任一種
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中W是0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中W是S。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中與式I的6，5-環(huán)系相連的兩個(gè)R3基團(tuán)都是H。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R2包含-(C1 Cltl亞烷基)-NR4R5或者 R2包含-(C1 C10亞烷基)-NR3- (C1 C10亞烷基)-環(huán)烷基，其中R2、R4和R5如權(quán)利要求1 中所定義。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中m是0、1或2。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其具有如下所示的任一種結(jié)構(gòu)
10.一種藥物組合物，其包含根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物和可藥用的賦形劑。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或組合物，其用于治療。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物或組合物，其中所述治療是對(duì)癌癥、免疫疾病或炎性疾病的治療。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物或組合物，其中所述癌癥是白血病或PTEN陰性的實(shí)體瘤。
14.根據(jù)權(quán)利要求11或權(quán)利要求12的化合物，其中所述治療是對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物或組合物，其用于器官移植之后的抗排斥治療。
16.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所定義的化合物或組合物用于制造治療用藥物的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中所述治療如權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)所定義。
全文摘要
出乎意料地發(fā)現(xiàn)式I化合物或其可藥用鹽是PI3K-p110δ的抑制劑，并因而在治療中有用，其中W是O、N-H、N-(C1～C10烷基)或S；X各自獨(dú)立地是CH或N；R1是含有至少1個(gè)選自N或O的雜原子的、飽和或不飽和的、任選取代的5至7元雜環(huán)；R2是(LQ)mY；并且R3各自獨(dú)立地是H、C1～C10烷基、芳基或雜芳基。
文檔編號(hào)A61K31/519GK102498115SQ201080036402
公開日2012年6月13日 申請(qǐng)日期2010年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月20日
發(fā)明者亞歷山大·理查德·利亞姆·塞西爾, 史蒂芬·約瑟夫·沙特爾沃思, 弗蘭克·亞歷山大·席爾瓦, 托馬斯·詹姆斯·希爾 申請(qǐng)人:卡魯斯治療有限公司