專利名稱：新型噻吩甲酰胺衍生物及其藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型噻吩甲酰胺衍生物及其藥物用途。該化合物作為葡萄糖激酶活化劑具有各種藥物用途。
背景技術(shù)：
葡萄糖激酶(ATP:D-glucose 6-phosphotransferase, EC2. 7. 1. 1.)是存在于哺乳類中的4種己糖激酶之一(己糖激酶IV)。己糖激酶是對葡萄糖代謝的最初階段進(jìn)行催化的酶，其將葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖-6-磷酸。葡萄糖激酶主要表達(dá)于肝臟和胰腺β細(xì)胞中， 作為葡萄糖代謝的限速酶發(fā)揮作用，在全身的葡萄糖動態(tài)平衡方面發(fā)揮著重要的作用。葡萄糖激酶對于葡萄糖具有較低的親和性，具有接近生理血糖值的Km值 (8-15mM)。另外，葡萄糖激酶不會因生理濃度的葡萄糖-6-磷酸而受到抑制。因此，若正常血糖值(5mM)因飲食而上升至10 15mM，則通過葡萄糖激酶進(jìn)行的葡萄糖代謝增大。由此認(rèn)為葡萄糖激酶在肝臟和胰腺β細(xì)胞中作為葡萄糖傳感器發(fā)揮作用。通過利用轉(zhuǎn)基因動物進(jìn)行研究，確認(rèn)了動物中的葡萄糖激酶的作用。據(jù)報(bào)道，不表達(dá)葡萄糖激酶的小鼠在生后不久就會因嚴(yán)重的糖尿病而死亡，另一方面，過量表達(dá)葡萄糖激酶的小鼠改善了糖耐量。通過這些研究確認(rèn)了葡萄糖激酶實(shí)際上在全身的葡萄糖動態(tài)平衡方面具有重要的作用。青年發(fā)病型的成人發(fā)病型糖尿病(M0DY-2)是因葡萄糖激酶基因的功能喪失的突變而引起的，葡萄糖激酶活性的降低導(dǎo)致血糖上升。此外，還發(fā)現(xiàn)了具有使葡萄糖激酶的活性上升的突變的血統(tǒng)，這些血統(tǒng)中，通過血漿胰島素水平的上升而表現(xiàn)出空腹時低血糖狀態(tài)。這樣，葡萄糖激酶起到葡萄糖傳感器的作用，對于血糖調(diào)整發(fā)揮著重要的作用，可以認(rèn)為，利用葡萄糖傳感器系統(tǒng)進(jìn)行的血糖控制對于許多II型糖尿病患者而言是有用的治療。對于活化葡萄糖激酶的物質(zhì)而言，期待其通過提高葡萄糖傳感器的作用而具有以下作用在胰腺β細(xì)胞中促進(jìn)胰島素分泌的作用、在肝細(xì)胞中促進(jìn)糖攝入并抑制糖釋放的作用，因此認(rèn)為該物質(zhì)作為II型糖尿病的預(yù)防或治療劑有用。迄今為止報(bào)道了許多具有葡萄糖激酶活化作用的化合物(非專利文獻(xiàn)1)。作為兩個5元芳香族雜環(huán)以酰胺鍵鍵合而成的化合物，專利文獻(xiàn)1報(bào)道了具有吡咯環(huán)的化合物，專利文獻(xiàn)2報(bào)道了具有吲哚環(huán)的化合物，但這些化合物與本申請發(fā)明的噻吩甲酰胺衍生物具有不同的結(jié)構(gòu)。另一方面，作為噻吩甲酰胺衍生物，由Enamine，Ltd.(烏克蘭)銷售了一種2， 5-二甲基噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺的試劑，但并沒有關(guān)于生物活性等的報(bào)告，而且其結(jié)構(gòu)與噻吩環(huán)上具有吡咯烷環(huán)的本申請發(fā)明的化合物是不同的?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 國際公開2008/149382號
專利文獻(xiàn)2 國際公開2004/031179號非專利文獻(xiàn)__專禾Ij文獻(xiàn) 1 :Expert Opin. Ther. Patents 18，759—768，2008

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題在于提供具有葡萄糖激酶活化作用的化合物；以及提供基于葡萄糖激酶活化作用的預(yù)防或治療劑，其用于預(yù)防或治療糖尿病或糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變、缺血性心臟病或者動脈硬化等糖尿病的慢性并發(fā)癥。鑒于上述問題，作為用于解決上述課題的方案，本發(fā)明人認(rèn)為具有新型基本結(jié)構(gòu)的化合物是有效的，并且著眼于新型葡萄糖激酶活化劑的創(chuàng)制反復(fù)進(jìn)行了深入的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)下述通式(I)表示的化合物及其鹽具有非常優(yōu)異的葡萄糖激酶活化作用，進(jìn)而在溶解度等作為藥品的物性方面也具有優(yōu)異的性質(zhì)，可以形成各種在副作用(對于hERG、CYP的作用)與藥效的背離方面優(yōu)異的安全且有用的藥物，由此完成了本發(fā)明。S卩，根據(jù)本發(fā)明，提供下述通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述通式(I)中，X為氮原子、C-F或C-CLR1為氫原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，X為C-F或C-Cl，R1為氫原子。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，X為氮原子，R1為氫原子或C1-C3烷基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述通式(I)中，R3為氫原子或C1-C3烷基，R4和 R5中的一者為氫原子或C1-C6烷基，另一者為C1-C3亞烷基甲酸、C1-C3烷基磺?；?、C1-C3 烷基羰基或CONH2。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中，R4和R5中的一者為氫原子或C1-C3烷基，另一者為C1-C3亞烷基甲酸或C1-C3烷基磺酰基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述通式(I)中，X為C-F，R1為氫原子，R3為氫原子或C1-C3烷基，R4和R5中的一者為氫原子或C1-C6烷基，另一者為C1-C3亞烷基甲酸。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述通式(I)中，X為氮原子或C-FA1為氫原子或C1-C3烷基，R3為氫原子或C1-C3烷基，R4和R5中的一者為氫原子，另一者為C1-C3烷基磺?；?br> 9.通式(II)表示的化合物，
10.通式(III)表示的化合物，
11.通式(IV)表示的化合物，
12.—種藥物組合物，其含有通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽作為有效成分，
13.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中，作為有效成分的化合物在所述通式(I)中 X為C-F，R1為氫原子，R3為氫原子或C1-C3烷基，R4和R5中的一者為氫原子或C1-C6烷基， 另一者為C1-C3亞烷基甲酸。
14.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中，作為有效成分的化合物在所述通式(I)中 X為氮原子或C-F，R1為氫原子或C1-C3烷基，R3為氫原子或C1-C3烷基，R4和R5中的一者為氫原子，另一者為C1-C3烷基磺?；?。
15.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其用于預(yù)防或治療糖尿病。
全文摘要
本發(fā)明的課題在于提供一種具有葡萄糖激酶活化作用的化合物。本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其含有下述通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽作為有效成分。[式中，X指氮原子或CR6，R6指氫原子或鹵原子；R1指氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；R2指氫原子或氟原子；R3指氫原子或C1-C6烷基；R4和R5中的一者指氫原子或C1-C6烷基，另一者指C1-C6亞烷基甲酸、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷基羰基或CONH2]。
文檔編號A61K31/433GK102471333SQ20108003640
公開日2012年5月23日 申請日期2010年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月26日
發(fā)明者H-J·M·塞弗特, K·K·沃夫, M·朗, 三好美佳, 井土徹, 加藤憲泰, 原田聰子, 后藤泉, 坂入將夫, 宮澤俊行, 小上將和, 山下篤行, 山田由里枝, 巖井久和, 平松尚樹, 春日井宣慶, 村上圣, 渡邊信英, 片岡大輔, 片岡浩代, 牧野充弘, 藤枝廣樹, 近松香里, 鈴木君枝, 長井和包, 高橋直希, 鶴田亙昭 申請人:株式會社三和化學(xué)研究所