專利名稱：納米粒狀?yuàn)W美沙坦酯組合物、其制備方法及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及納米結(jié)構(gòu)(納米粒狀)的奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)或共晶體組合物、其制備方法和含有它們的藥物組合物。本發(fā)明的奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯或共晶體的納米粒具有小于約500nm的平均粒度。奧美沙坦酯是ー種血管緊張素II受體拮抗劑，被用于治療高血壓。前藥奧美沙坦酯由Daiichi Sankyo, Ltd.在世界范圍內(nèi)銷售，由Daiichi Sankyo, Inc.在美國銷售。發(fā)明背景
A.有關(guān)納米粒形成/產(chǎn)生的背景Nanoparticles development for Pharmaceutical Applications 討論 J 在開發(fā)用于藥物遞送系統(tǒng)的定制方案中出現(xiàn)的新技木。藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)積極地影響藥物或其它相關(guān)化學(xué)物質(zhì)的體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的速率。此外，藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)允許藥物與其靶標(biāo)受體結(jié)合和影響該受體的信號傳送和活動(dòng)。藥物遞送材料應(yīng)當(dāng)是相容的、易于結(jié)合特定藥物并且在應(yīng)用后能降解為可經(jīng)由正常排泄途徑代謝或排出的碎片。ー種不同的方法是產(chǎn)生納米粒形式的活性成分(API)。納米粒和微粒組合物在例如US 20060281800,US 2007010592,W020081491553,WO2008149160中有記載。API納米粒可以采用例如研磨、勻化、沉淀技術(shù)或超臨界流體技術(shù)來制備，如本領(lǐng)域已知的那樣。制備納米粒組合物的方法在US 5, 718, 388,US 5, 862, 999,US 5，665，331、US 5，543，133、WO 2008149155 和 EP20060126293 中也有記載。B.有關(guān)奧美沙坦酯的背景奧美沙坦酯前藥在通過胃腸道吸收的過程中被水解成奧美沙坦。奧美沙坦是ー種選擇性ATl亞型血管緊張素II受體拮抗劑。奧美沙坦酯在化學(xué)上被描述為4-(1-羥基-I-甲基こ基)-2_丙基-l-[p-(o-lH-四唑-5-基苯基)芐基]咪唑-5-甲酸2，3-ニ羥基-2-丁烯基酯，環(huán)2，3_碳酸酷。其經(jīng)驗(yàn)式為C29H3tlN6O6,結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.納米結(jié)構(gòu)的奧美沙坦、其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯和共晶體，具有小于約500nm的平均粒度。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的納米結(jié)構(gòu)的奧美沙坦、其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯和共晶體，其中平均粒度為500nm至50nm。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的納米結(jié)構(gòu)的奧美沙坦,其中平均粒度為500nm至50nm。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的納米結(jié)構(gòu)的奧美沙坦的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯，其中平均粒度為500nm 至 50nm。
5.穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)的組合物，其包含 (a)平均粒度小于約500nm的納米結(jié)構(gòu)的奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯或共晶體；和 (b)至少ー種穩(wěn)定劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)的組合物，其包含 (a)平均粒度小于約500nm的納米結(jié)構(gòu)的奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯或共晶體；和 (b)至少ー種穩(wěn)定劑， 其中組合物在連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器中制備。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)的組合物，其包含 (a)平均粒度小于約500nm的納米結(jié)構(gòu)的奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯或共晶體；和 (b)至少ー種穩(wěn)定劑， 其中組合物在基于微流體的連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器中制備。
8.根據(jù)權(quán)利要求6-8的組合物，其包含平均粒度為500nm至50nm的納米結(jié)構(gòu)的奧美沙坦。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8的組合物，其包含平均粒度為500nm至50nm的納米結(jié)構(gòu)的奧美沙坦酷。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-10的組合物，其中(a)基于奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯或共晶體和至少ー種穩(wěn)定劑且不包括其它賦形劑的總組合重量計(jì)算，奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯或共晶體的存在量選自約99. 5%至約0. 001 %、約95%至約0. 1%和約90%至約0. 5%重量；(b)基于奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯或共晶體和至少ー種穩(wěn)定劑且不包括其它賦形劑的總組合干重量計(jì)算，穩(wěn)定劑的存在量選自約0. 5%至約99. 999%重量、約5. 0%至約99. 9%重量和約10%至約99. 5%重量；或者(c)(a)與(b)的組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求6-12的組合物，其中奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯或共晶體選自結(jié)晶相、無定形相、半結(jié)晶相、半無定形相和共晶體和其任意多晶型物的混合物。
12.權(quán)利要求1-12的組合物，包含以下物質(zhì)作為穩(wěn)定劑羥丙基甲基纖維素、醋酞纖維素、羥丙基纖維素、聚(こ烯吡咯烷酮)、月桂硫酸鈉、明膠、葡聚糖、硬脂酸、單硬脂酸甘油酷、十八十六醇、山梨坦酯、聚氧こ烯蓖麻油衍生物、基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物和共聚物、與I-こ烯基-2-吡咯烷酮的醋酸こ烯酯聚合物(PVP/VA共聚物)、十二烷基苯磺酸鈉、生育酚聚こニ醇琥珀酸酷、聚こ氧基化蓖麻油及其衍生物、聚氧こ烯山梨坦脂肪酸酷；聚こニ醇、聚氧こ烯硬脂酸酷、甲基纖維素、羥こ基纖維素、聚こ烯醇、與環(huán)氧こ烷和甲醛的4-(1，1，3，3_四甲基丁基)-苯酚聚合物、泊洛沙姆；泊洛沙明，它是由環(huán)氧丙烷和環(huán)氧こ烷依次加成到こニ胺上得到的四官能基嵌段共聚物；PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E、溶菌酶、聚(2-こ基-2-喝唑啉)、聚(甲基こ烯基醚)、こ烯基吡咯烷酮和醋酸こ烯酯的無規(guī)共聚物。
13.權(quán)利要求1-13的組合物，包含以下物質(zhì)作為另外的穩(wěn)定劑羥丙基纖維素衍生物，任意其它穩(wěn)定劑，優(yōu)選權(quán)利要求9的兩種穩(wěn)定劑的組合，和/或月桂基三甲基氯化銨、烷基芐基甲基氯化銨、烷基芐基ニ甲基溴化銨、芐基三甲基溴化銨、苯扎氯銨、十六烷基三甲基溴化銨。
14.根據(jù)權(quán)利要求I至14的納米結(jié)構(gòu)的奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯或共晶體的制備方法，該方法包括從奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯與一種或多 種穩(wěn)定劑的適當(dāng)溶液中沉淀出納米結(jié)構(gòu)的奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯或共 晶體，如果希望的話，在可藥用酸或堿的存在下，在連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器中進(jìn)行。
15.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，使用基于微流體的連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器作為連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器。
16.根據(jù)權(quán)利要求15-16的方法，該方法包括(I)將奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯和任選的ー種或多種穩(wěn)定劑溶于適宜的溶劑中；(2)將步驟(I)的配制物加入到包含ー種或多種穩(wěn)定劑和如果希望的話還包含可藥用酸或堿的溶液中，和(3)使步驟(2)的配制物沉淀。
17.根據(jù)權(quán)利要求15-16的方法，該方法包括(I)將奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯和ー種或多種穩(wěn)定劑溶于適宜的溶劑中；(2)將步驟(I)的配制物加入到任選包含ー種或多種穩(wěn)定劑和如果希望的話還包含可藥用酸或堿的溶液中，和(3)使步驟(2)的配制物沉淀。
18.根據(jù)權(quán)利要求15-18的方法，該方法包括在兩個(gè)步驟中(a)使用兩種不同的相互混溶的溶劑，其中奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯僅溶于其中ー種，或者(b)使用相同的溶劑，其中奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯或共晶體形成了納米結(jié)構(gòu)的顆粒，在實(shí)際中，限制是所應(yīng)用的穩(wěn)定劑溶于所用的溶剤。
19.藥物組合物，包含權(quán)利要求1-19的納米結(jié)構(gòu)的奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯或共晶體以及任選的可藥用輔料。
20.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中組合物(a)被配制用于選自ロ服、經(jīng)肺、直腸、結(jié)腸、胃腸道外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、眼、耳、局部、頰、鼻和外用施用的施用；(b)被配制為選自液體分散體、凝膠劑、氣霧劑、軟膏劑、乳剤、冷凍干燥制劑、片劑、膠囊劑的劑型；(C)被配制為選自控釋制劑、速融制劑、緩釋制劑、延時(shí)釋放制劑、脈沖釋放制劑和混合型速釋和控釋制劑的劑型；或(d) (a)、(b)和(C)的任意組合。
21.治療有需要的對象的方法，該方法通過給所述對象施用有效量的權(quán)利要求1-19的納米結(jié)構(gòu)的奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯或共晶體來進(jìn)行。
22.權(quán)利要求1-19的納米結(jié)構(gòu)的奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯或共晶體在制備藥劑中的用途。
23.具有至少約0.07mg/ml的在水中的溶解度的權(quán)利要求1_19的納米結(jié)構(gòu)的奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯或共晶體在降低治療高血壓中所用的劑量中的用途。
24.具有在生理介質(zhì)中的瞬時(shí)再分散性的權(quán)利要求1-19的納米結(jié)構(gòu)的奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯或共晶體在治療高血壓中的用途。
25.具有減少的食物和副作用的權(quán)利要求1-19的納米結(jié)構(gòu)的奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯或共晶體在降低治療高血壓中所用的劑量中的用途。
26.具有增加的在人胃腸道中的吸收的權(quán)利要求1-19的納米結(jié)構(gòu)的奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯或共晶體在降低治療高血壓中所用的劑量中的用途。
27.具有較快的起效的權(quán)利要求1-19的納米結(jié)構(gòu)的奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯或共晶體在降低治療高血壓中的劑量中的用途。
28.變異性降低的權(quán)利要求1-19的納米結(jié)構(gòu)的奧美沙坦或其可藥用的酷、優(yōu)選奧美沙坦酯或共晶體在降低治療高血壓中的劑量中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及納米結(jié)構(gòu)(納米粒狀)的奧美沙坦或其可藥用的酯、優(yōu)選奧美沙坦酯或共晶體組合物、其制備方法和含有它們的藥物組合物。本發(fā)明的奧美沙坦或其可藥用的酯、優(yōu)選奧美沙坦酯或共晶體的納米粒具有小于約500nm的平均粒度。奧美沙坦酯是一種血管緊張素II受體拮抗劑，被用于治療高血壓。前藥奧美沙坦酯由Daiichi Sankyo，Ltd.在世界范圍內(nèi)銷售，由Daiichi Sankyo，Inc.在美國銷售。
文檔編號A61K9/14GK102655856SQ201080036565
公開日2012年9月5日 申請日期2010年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月19日
發(fā)明者F·達(dá)爾瓦, G·菲利普切塞, K·蓬格拉茨, Z·厄特沃斯 申請人:成藥技術(shù)Ip控股(澤西)有限公司