專利名稱：用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化的組合物和方法
用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化的組合物和方法交叉申請本申請要求2009年6月19日提交的美國臨時申請序號61/218，659、2009年12月9日提交的美國臨時申請序號61/267，945、2010年3月24日提交的美國臨時申請序號61/317，118和2010年6月18日提交的美國臨時申請序號61/356，439的權(quán)益，其每一個在此通過引用整體并入。政府利益不適用合作研究協(xié)議的各方不適用光盤提交的材料通過引用并入不適用
背景技術(shù)：
不適用

發(fā)明內(nèi)容
本文描述的各種實施方案涉及治療患者肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)的方法，包括給患者施用有效量的大致手性純的(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。在一些實施方案中，治療可以包括減緩肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)的進展，降低肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)相關(guān)癥狀的強度，減少肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)相關(guān)癥狀的發(fā)作，降低與肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)相關(guān)的體重減輕，逆轉(zhuǎn)與肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)相關(guān)的體重減輕，延遲死亡，及其組合。在特定實施方案中，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)相關(guān)癥狀可以是例如精細運動功能、粗大運動功能、延髓功能、呼吸功能及其組合，并且在其他實施方案中，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)相關(guān)癥狀可以包括行走、言語、進食、吞咽、書寫、爬樓梯、切食物、床上翻身、流涎、穿衣、保持衛(wèi)生、呼吸、呼吸困難、端坐呼吸、呼吸功能不全及其組合。在一些實施方案中，有效量可以是每天約50mg至約300mg，并且在其他實施方案中，有效量可以是每天約150mg至約300mg。在其他實施方案中，有效量可以是每天約300mg或更多。在某些實施方案中，有效量可以是穩(wěn)定日劑量。在一些實施方案中，穩(wěn)定日劑量可以是約50mg至約300mg的大致手性純的(6R)-2-氨基-4, 5,6, 7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑或其藥學(xué)可接受的鹽。在其他實施方案中，穩(wěn)定日劑量可以是每天I至5個單位劑量，并且在特定實施方案中，每個單位劑量是固體單位劑量。在一些實施方案中，施用可以包括每天2次施用一個單位劑量，其中每個單位劑量等于所述穩(wěn)定日劑量的大約一半，并且在其他實施方案中，施用可以包括每12小時一次施用一個單位劑量，其中每個單位劑量等于所述穩(wěn)定日劑量的大約一半。在其他實施方案中，施用可以包括每天4次施用一個單位劑量，其中每個單位劑量等于所述穩(wěn)定日劑量的大約四分之一。在其他實施方案中，施用可以包括每天2次施用兩個單位劑量，其中每個單位劑量是約150mg，并且在其他實施方案中，施用可以包括每天4次施用四個單位劑量，其中每個單位劑量是約75mg。在一些實施方案中，所述方法還可以包括監(jiān)測患者，并且在特定實施方案中，所述方法可以包括監(jiān)測患者的中性粒細胞減少癥的步驟。在其他實施方案中，監(jiān)測可以是患者的ALSFRS-R評分，或者監(jiān)測患者的精細運動功能、粗大運動功能、延髓功能、呼吸功能及其組合。在其他實施方案中，所述方法可以包括監(jiān)測選自由以下行為組成的組吞咽、書寫、言語、行走能力、爬樓梯能力、穿衣能力、保持衛(wèi)生的能力、及其組合。在一些實施方案中，所述方法可以包括每6個月安排一次就診，持續(xù)至少12個月。在某些實施方案中，患者可能易患肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)但未表現(xiàn)肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)癥狀。在一些實施方案中，所述方法可以包括給患者的家庭成員施用大致手性純的(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑或其藥學(xué)可接受的鹽。在其他實施方案中，所述方法可以包括給未表現(xiàn)肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)癥狀的患者施用大致手性純的(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑或其藥學(xué)可接受的鹽，并且在其他實施方案中，所述方法可以包括給未表現(xiàn)肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)癥狀的患者施用大致手性純的(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑或其藥學(xué)可接受的鹽，并且在其他實施方案中，所述方法可以包括給易患肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)的患者施用大致手性純的(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑或其藥學(xué)可接受的鹽。



圖I是顯示子域ALSFRS-R評分平均變化的條線圖。圖2顯示治療組肺活量(VC)從基線的變化。圖3顯示治療組ALSFRS-R從基線的變化。圖4A-C顯示ALSFRS-R評分隨時間平均變化的曲線，和基于在ALSFRS-R中測試的個體精細運動行為、書寫(圖4A)、切食物(圖4B)和穿衣和衛(wèi)生(圖4C)的基線的平均變化條線圖。圖5A-C顯示ALSFRS-R評分隨時間平均變化的曲線，和基于在ALSFRS-R中測試的個體延髓域功能、吞咽(圖5A)、言語(圖5B)和流涎(圖5C)的基線的平均變化條線圖。圖6A-C顯示ALSFRS-R評分隨時間平均變化的曲線，和基于在ALSFRS-R中測試的個體粗大運動行為、床上翻身(圖6A)、行走(圖6B)和爬樓梯(圖6C)的基線的平均變化條線圖。圖7A-C顯示ALSFRS-R評分隨時間平均變化的曲線，和基于在ALSFRS-R中測試的個體呼吸功能、呼吸困難(圖7A)、端坐呼吸(圖7B)和呼吸功能不全(圖8C)的基線的平均變化條線圖。圖8顯示條線圖，描繪了通過對第I部分和第2部分的詢問ALSFRS-R評分從基線的變化。圖9顯示治療組ALSFRS-R從基線變化的箱線圖。圖10顯示每個治療組從基線到終末的ALSFRS-R變化。圖11是顯示安慰劑和300mg治療組ALSFRS-R從基線變化的條線圖。圖12是研究的第I部分和第2部分的示意圖。圖13顯示氣管造口術(shù)或死亡時間的Kaplan-Meier估值-雙盲治療期(安全群體)。圖14顯示從線性混合效應(yīng)斜率模型評估的平均(SE)ALSFRS-R總評分曲線(水平軸是在第2部分、第4周就診開始活性治療的周數(shù))。圖15顯示對死亡時間的Kaplan-Meier評估的圖形顯示(經(jīng)由第28周的雙盲治療期)。圖16顯示組合的死亡時間和ALSFRS-R總評分從基線變化的聯(lián)合評分的平均(SE)等級圖(經(jīng)第28周的雙盲治療期)。圖17顯示來自斜率線性混合效應(yīng)模型的平均(SE) ALSFRS-R總評分估值圖，包括為死亡受試者中首次死亡后就診輸入0值(經(jīng)第28周的雙盲治療期)。圖18顯示直立肺活量斜率線性混合效應(yīng)模型估值的平均(SE)圖(在經(jīng)第28周雙盲治療期中，為死亡受試者中首次死亡后就診輸入0值-從首次劑量的時間)。圖19顯示進食管安置時間的Kaplan-Meier估值-雙盲治療期(安全性群體)。圖20顯示氣管造口術(shù)或死亡時間的Kaplan-Meier估值-雙盲治療期(安全群體)。
圖21顯示在空腹條件下單次50mg、150mg和300mg劑量的口服施用之后平均血漿右旋普拉克索(dexpramipexole)濃度-線軸。圖22顯示空腹和進食條件下單次150mg劑量的口服施用之后平均血漿右旋普拉克索濃度-線軸。圖23顯示在空腹條件下第I天單次50mg、150mg和300mg劑量,第3至6天每天兩次劑量和第7天單次劑量的口服施用之后平均血漿右旋普拉克索濃度-線軸。圖24顯示右旋普拉克索或安慰劑的多劑量41/2天之后，收縮期和舒張期血壓的平均體位變化(站立減去仰臥)。發(fā)明詳述在描述本組合物和方法之前，要理解，本發(fā)明不限于所描述的特定方法、組合物或方法學(xué)，因為這些可以改變。而且，特定實施方案中描述的方法、組合物和方法學(xué)可互換使用。因此，例如，特定實施方案中描述的組合物、劑量方案、施用途徑等等可以用于其他特定實施方案中描述的任何一種方法中。還要理解，說明書中使用的術(shù)語僅為描述特定形式或?qū)嵤┓桨傅哪康?，并且不是要限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明范圍僅由所附權(quán)利要求書限定。除非另外定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解相同的含義。盡管與本文描述的那些類似或等同的任何方法可用于實施或試驗本發(fā)明的實施方案，但是現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法。本文提到的所有出版物和參考文獻通過引用并入。本文任何內(nèi)容不應(yīng)解釋為承認本發(fā)明沒有資格借助在先發(fā)明而先于此類公開。必須注意，如本文和所附權(quán)利要求書使用的單數(shù)形式“一個”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)指代物，除非上下文明確指明不同。包括過渡短語“由…組成”或“基本由…組成”的實施方案僅包括所提及的組分和無活性成分。例如，基本由右旋普拉克索組成的組合物可以包括右旋普拉克索和可以提及或可以不提及的無活性賦形劑，但不可以包含任何其他活性劑或神經(jīng)保護藥。由右旋普拉克索組成的組合物可以僅包括明確提及的組分。本文使用的術(shù)語“約”表示與之一起使用的數(shù)字的數(shù)值的加或減10%。因此，約50%表示45% -55%的范圍?！叭芜x的”或“任選地”可以用來表示隨后描述的結(jié)構(gòu)、事件或情況可以發(fā)生或可以不發(fā)生，并且該描述包括其中事件發(fā)生的情況和其中事件不發(fā)生的情況。“施用”與治療劑組合使用時表示將治療劑直接施用至靶組織或者將治療劑以使治療劑積極影響其靶向組織的方式施用給患者?！笆┯谩苯M合物可以通過口服施用、注射、輸注、吸收或通過與其他已知技術(shù)組合的任何方法來實現(xiàn)?！笆┯谩笨梢园ㄍㄟ^另一人例如護理提供者或裝置施用的自我施用的行為。術(shù)語“改善”用來表示本發(fā)明改變其被提供、應(yīng)用或施用的組織的外觀、形式、特征和/或物理屬性。“改善”還可以指活性劑被施用的個體的總體身體狀態(tài)。例如，如果神經(jīng)變性疾患的一個或更多個癥狀通過施用活性劑而被減輕，則個體的整體身體狀態(tài)可以“改
盡”
口 o本文使用的術(shù)語“治療劑”表示用于治療、對抗、緩解或預(yù)防患者不想要的病癥或疾病的物質(zhì)。本文使用的術(shù)語“治療有效量”或“治療劑量”可互換使用并且可以指在組織、系 統(tǒng)、動物、個體或人中引發(fā)研究者、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師所尋求的生物或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的活性劑或藥物化合物或組合物的量。生物或醫(yī)學(xué)應(yīng)答可以包括例如以下的一種或更多種(1)在可能易患疾病、病癥或疾患但還未經(jīng)歷或展示所述疾病、病癥或疾患的病理或癥狀的個體中預(yù)防所述疾病、病癥或疾患，(2)在經(jīng)歷或展示疾病、病癥或疾患的病理或癥狀的個體中抑制所述疾病、病癥或疾患，或阻止所述疾病、病癥或疾患的病理和/或癥狀的進一步發(fā)展，和(3)在經(jīng)歷或表現(xiàn)疾病、病癥或疾患的病理或癥狀的個體中緩解所述疾病、病癥或疾患，或逆轉(zhuǎn)該個體經(jīng)歷或表現(xiàn)的病理和/或癥狀。本文使用的術(shù)語“神經(jīng)保護藥”指可以預(yù)防、緩解或減緩神經(jīng)元變性和/或神經(jīng)元細胞死亡的進展的任何物質(zhì)。術(shù)語“治療”可用來表示具體疾患、疾病或病癥的預(yù)防，具體疾患、疾病或病癥相關(guān)癥狀的減輕，和/或具體疾患、疾病或病癥相關(guān)癥狀的預(yù)防。在一些實施方案中，該術(shù)語指減緩疾患、疾病或病癥的進展，或減輕具體疾患、疾病或病癥相關(guān)癥狀。在一些實施方案中，該術(shù)語指減緩疾患、疾病或病癥的進展。在一些實施方案中，該術(shù)語指減輕具體疾患、疾病或病癥相關(guān)癥狀。在一些實施方案中，該術(shù)語指恢復(fù)由于具體疾患、疾病或病癥而受損或喪失的功能。術(shù)語“患者” 一般指本文描述的化合物被施用的任何活生物體，并且可以包括但不限于任何非人哺乳動物、靈長類動物或人。這種“患者”可以或可以不表現(xiàn)出特定疾病狀態(tài)的體征、癥狀或病理。本文使用的術(shù)語“首次實驗患者”指之前未接受普拉克索治療((R)-普拉克索或
(S)-普拉克索)、特別是(R)-普拉克索的患者，或者在接受起始劑量普拉克索之前沒有接受普拉克索滴定方案的患者。本文使用的術(shù)語“對映異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)體”和“旋光異構(gòu)體”可互換使用并指含有不對稱中心或手性中心并且相互成鏡像的分子。而且，術(shù)語“對映異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)體”或“旋光異構(gòu)體”描述了以給定構(gòu)型不能疊加在其鏡像上的分子。本文使用的術(shù)語“旋光純”或“對映異構(gòu)體純”可用來表示組合物含有化合物的至少99. 95%的單一旋光異構(gòu)體。術(shù)語“對映異構(gòu)體富集的”可以用來表示組合物的至少51%是單一旋光異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體。術(shù)語“對映異構(gòu)體富集”在本文用來指一個對映異構(gòu)體相對于另一對映異構(gòu)體的量的增加?！巴庀被旌衔锸谴笾碌攘康氖中苑肿拥腲R)和(6S)對映異構(gòu)體的混合物。
在本公開內(nèi)容中，除非另外指定，詞語“普拉克索”指2-氨基-4，5，6，7_四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑的(6S)對映異構(gòu)體。術(shù)語“藥物組合物”表示包括至少一種活性成分的組合物，由此組合物適合在哺乳動物(例如但不限于，人)中考察指定的有效結(jié)果。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解適合確定活性成分是否具有技術(shù)人員需要的期望有效結(jié)果的技術(shù)。藥物組合物可以例如含有右旋普拉克索或右旋普拉克索的藥學(xué)可接受鹽作為活性成分?？蛇x地，藥物組合物可以含有右旋普拉克索或右旋普拉克索的藥學(xué)可接受鹽作為活性成分。出于本公開目的，“鹽”是任何酸加成鹽，優(yōu)選藥學(xué)可接受的酸加成鹽，包括但不限于鹵酸鹽，例如氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫氟酸鹽和氫碘酸鹽；無機酸鹽，例如硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；有機酸鹽，例如磺酸鹽(甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁})、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、粘酸鹽、撲酸鹽、泛酸鹽、草酸鹽和馬來酸鹽；和氨基酸鹽，例如天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽。酸加成鹽可以是單酸或二酸加成鹽，例如二氫齒酸鹽、二硫酸鹽、二磷酸鹽或二有機酸鹽。在所有情況下，酸加成鹽用作手性試劑，其不是基于對本公開產(chǎn)物的具體旋光 異構(gòu)體的相互作用或沉淀的任何預(yù)期或已知的偏好而選擇?！八帉W(xué)可接受的鹽”意思是指在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合與患者組織接觸使用而無過度毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)及類似反應(yīng)并且符合合理的益處/風(fēng)險比的那些鹽。藥學(xué)可接受的鹽是本領(lǐng)域公知的。例如，Berge等人.(1977) J. Pharm. Sciences, Vol 6. 1-19,詳細描述了藥學(xué)可接受的鹽。如本文使用的術(shù)語“日劑量”指每天為患者施用或處方的普拉克索的量。該量可以多個單位劑量或單個單位劑量、在一天的單個時間或在一天的多個時間施用。如本文使用的“劑量”或“劑量”一般等于每天可以施用的活性成分的劑量。例如，右旋普拉克索的劑量可以是150mg/天或300mg/天。如本文使用的術(shù)語“單位劑量”可以用來表示含有預(yù)定量的活性化合物的治療組合物的個別量?；钚曰衔锏牧恳话愕扔诳梢悦刻煲淮位蚨啻问┯玫幕钚猿煞值膭┝?。單位劑量可以是可以分次增加給予的期望日劑量的分數(shù)，例如劑量的二分之一或三分之一。例如，右旋普拉克索150mg/天劑量可以作為2個各自75mg的單位劑量、3個50mg的單位劑量、或4個37. 5mg的單位劑量施用。貫穿本申請，術(shù)語“多巴胺能活性當量”(DAE)被提及表示多巴胺受體活性量度，等于Img普拉克索在多巴胺受體處的活性。例如，具有0. 01的DAE的右旋普拉克索的劑量在多巴胺受體處的活性等于0. Olmg普拉克索的活性。DAE還可以與許多藥學(xué)術(shù)語相關(guān)，包括最大耐受劑量(MTD)、無可觀察的副反應(yīng)水平(NOAEL)和為了清楚的非有效劑量。例如，普拉克索的NOAEL劑量最優(yōu)選低于0. 05mg。這反過來對應(yīng)于低于0. 05的DAE。因此，具有
0.01的DAE的右旋普拉克索的劑量將低于0. 05mg的最優(yōu)選普拉克索NOAEL劑量的DAE。在一些實施方案中，通過測量在D2和/或D3受體的結(jié)合親和力(IC5tl)或活性(EC5tl)，與Img普拉克索的相同參數(shù)相比較，來確定DAE。由于對特定受體或其他藥學(xué)有效蛋白的親和力而具有可證明的表型活性(即使該活性源于對未知靶標的親和力)的分子的給藥程度可以就該活性是以正向方式(“結(jié)合靶標”活性)還是以負向方式(“脫離靶標”活性)促進特定和期望的治療效應(yīng)來操作定義。對于任何給定分子，許多“脫離靶標”活性可以在理論上被鑒定，但是“結(jié)合靶標”活性限于期望的治療效應(yīng)。達到這些活性可以被測量和定量或者可以與已知標準進行比較的程度，可以為這些類別的每一個產(chǎn)生活性指數(shù)(“活性當量”或“AE”)，并產(chǎn)生比較“脫離靶標”活性與“結(jié)合靶標”活性的一個或更多個比值，用于比較分子間潛在的風(fēng)險-益處比。右旋普拉克索((6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑)是合成的氨基苯并噻唑衍生物。通常稱為普拉克索并且可以Mirapex 名稱商業(yè)途徑獲得的右旋普拉克索的(6S)對映異構(gòu)體是有效的多巴胺激動劑，其模擬神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的效應(yīng)。還已知普拉克索具有神經(jīng)保護和多巴胺能活性，可能是通過脂質(zhì)過氧化的抑制、線粒體代謝的正常化和/或氧自由基的解毒。因此，普拉克索可以作為在神經(jīng)變性疾病例如帕金森病中觀察到的細胞死亡級聯(lián)和細胞活力喪失的抑制劑。此外，由氧和其他自由基的增加引起的氧化應(yīng)激與致命的神經(jīng)變性疾患肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)相關(guān)，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)是涉及皮質(zhì)、腦干和脊髓的運動神經(jīng)元的進行性神經(jīng)變性疾患。
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普拉先索右錢普拉色4:預(yù)期兩種對映異構(gòu)體的神經(jīng)保護活性需要約IOmg/天至約1，500mg/天范圍內(nèi)的治療劑量，而普拉克索對多巴胺受體D2家族的拮抗效應(yīng)僅允許范圍在0. 5至5. Omg/天的治療劑量。然而，即使是這些低劑量，也報道了顯著的不良副作用。例如，BoehringerIngelheim對Mirapex 的產(chǎn)品說明書規(guī)定對人的最大耐受劑量是4. 5mg/天，并且低如
I.5mg的普拉克索劑量已經(jīng)顯示在人中引起瞌睡。已經(jīng)在嚙齒類動物、狗、猴和人中研究了口服施用后的普拉克索單劑量毒性。在嚙齒類動物中，在70-105mg/kg以上劑量時發(fā)生死亡，這相當于人劑量7-12mg/kg或?qū)τ?0kg( 1501b)個體大約500_850mg。在狗中，在
0.0007mg/kg以上時發(fā)生嘔吐,而猴在3. 5mg/kg時表現(xiàn)主要刺激。在人受試者中，不耐受高于0. 20mg的初始單劑量普拉克索。所有物種顯示了與對普拉克索的多巴胺能激動作用放大的藥效學(xué)響應(yīng)相關(guān)的毒性體征。因此，普拉克索作為線粒體靶向神經(jīng)保護劑的臨床用途是不太可能的，因為神經(jīng)保護或抗氧化/線粒體正常化作用所需的高劑量是不可及的，這是由于與(6S)對映異構(gòu)體相關(guān)的高多巴胺受體親和力。相反，(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑(“右旋普拉克索”)是有效的線粒體靶向劑，其在施用時表現(xiàn)出優(yōu)良的神經(jīng)保護性質(zhì)而無不良副作用。此外，普拉克索和右旋普拉克索對多巴胺受體的功能性親和力差異(例如，10，000-20，000倍)比之前報道的大得多。因此，較高劑量的右旋普拉克索可以被患者耐受并且允許更大的腦、脊髓和線粒體濃度，增加了氧化應(yīng)激和/或線粒體功能異常可以被減少的程度。右旋普拉克索的神經(jīng)保護效應(yīng)可以通過三種機制的至少一種而發(fā)生。第一種機制，右旋普拉克索可以能夠減少線粒體能量產(chǎn)生受損的細胞中活性氧類的形成。第二種機制，右旋普拉克索可以部分恢復(fù)與阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮性側(cè)索硬化病相關(guān)的降低的線粒體膜電勢。第三種機制，右旋普拉克索可以阻斷或減弱凋亡細胞死亡途徑，該途徑由阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化病和線粒體損傷的藥理學(xué)模型產(chǎn)生。引發(fā)這些神經(jīng)保護效應(yīng)所需的高劑量右旋普拉克索一般需要右旋普拉克索的高純度制品，考慮了(6S)對映異構(gòu)體污染的上限值(0. 5mg至5. Omg)。本發(fā)明實施方案一般涉及包括有效量的右旋普拉克索的藥物組合物，和使用此類藥物組合物治療神經(jīng)疾病例如肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)的方法。具體說，本發(fā)明實施方案涉及治療神經(jīng)疾病的方法，包括給需要治療的患者每天施用至少約150mg右旋普拉克索的步驟，并且在其他實施方案中，可以給需要治療的患者每天施用至少約300mg右旋普拉克索。此類施用可以作為每天一次的單一劑量進行，或者在某些實施方案中，可以每天兩次或多次施用右旋普拉克索的兩個或多個劑量。因此，本發(fā)明實施方案還涉及至少包括50mg右旋普拉克索和藥學(xué)可接受的賦形劑的藥物組合物，并且在一些實施方案中，此類藥物組合物可以包括至少75mg、lOOmg、125mg、150mg、300mg、400mg、500mg或600mg右旋普拉克索和一種或更多種藥學(xué)可接受的賦形劑，其可以如上所述被施用。在某些實施方案中，ALS可以是四肢作用ALS或延髓作用ALS。在不同實施方案中，施用或加入藥物組合物的右旋普拉克索可以是對映異構(gòu)體純的或?qū)τ钞悩?gòu)體富集至使得與殘留(6S)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑(普拉克索)相關(guān)的任何多巴胺能活性效應(yīng)不存在或足夠小以允許右旋普拉克索相對于對映異構(gòu)體純或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的普拉克索高劑量施用的程度。用于產(chǎn)生高純度右旋普拉克索的方法的描述可以參見美國申請?zhí)?2/049，235，其在此通過引用整體并入。在一些實施方案中，用右旋普拉克索治療可以包括施用約IOOmg或更多、約125mg或更多、約150mg或更多、300mg或更多、400mg或更多、500mg或更多、或600mg的日劑量而無與多巴胺能激動作用相關(guān)的不良副作用。例如，可以施用約150mg或更多、或約300mg或更多的右旋普拉克索的日劑量而對心律、血壓或其他心臟活性無明顯影響，可以使用例如否則將指示多巴胺激動劑治療的ECG或血壓表套袖測量。相反,與低劑量普拉克索治療(每天小于5mg)相關(guān)的不良副作用包括但不限于眩暈、幻覺、惡心、低血壓、瞌睡、便秘、頭痛、震顫、背痛、直立性低血壓、張力亢進、抑郁、腹痛、焦慮、消化不良、腸胃氣脹、腹瀉、疹、共濟失調(diào)、口干燥、錐體束外綜合征、腿痙攣、顫搐、咽炎、鼻竇炎、出汗、鼻炎、泌尿道感染、血管舒張、流感綜合征、唾液增加、牙齒疾病、呼吸困難、咳嗽增加、步態(tài)增加、尿頻、嘔吐、變態(tài)反應(yīng)、高血壓、癢癥、低 動力性、神經(jīng)質(zhì)、夢異常、胸痛、頸痛、感覺異常、心動過速、眩暈、聲音改變、結(jié)膜炎、麻痹、耳鳴、流淚、瞳孔散大和復(fù)視。每天約IOOmg或更多、約125mg或更多、約150mg或更多、300mg或更多、400mg或更多、500mg或更多、或600mg或更多右旋普拉克索的施用已經(jīng)顯示引起這些副作用的任何一種。而且，因為右旋普拉克索是良好耐受的，在一些實施方案中，包括約IOOmg或更多、約125mg或更多、約150mg或更多、300mg或更多、400mg或更多、500mg或更多、或550mg或更多日劑量的右旋普拉克索的施用可以進行延長的時段，例如12周或更多、6個月或更多、I年或更多，并且在某些實施方案中2、3、5或10年或更多，并且在其他實施方案中持續(xù)無限時段。因此，本發(fā)明實施方案包括治療ALS的方法可以包括施用右旋普拉克索持續(xù)延伸或延長的時段。在一些實施方案中，延長的時段可以是約12周或更長、約6個月或更長、約I年或更長，并且在其他實施方案中，治療ALS的方法包括以維持給藥方案施用右旋普拉克索。在此類實施方案中，維持給藥方案可以包括每天施用約IOOmg或更多、約125mg或更多、約150mg或更多、300mg或更多、500mg或更多、或550mg或更多右旋普拉克索而無任何滴定(或小于維持劑量的初始給藥方案)。因此，不同實施方案涉及維持治療，其中右旋普拉克索的給藥時間表維持延長的時段，而無滴定或以其他方式改變給藥時間表。在此類實施方案中，延長的時段可以是約12周或更長、約6個月或更長、約I年或更長、2、3、4、5或10年或更長，并且在某些實施方案中是無限時段。在其他實施方案中，維持給藥可以包括每天施用小于初始日劑量，例如小于約150mg或小于約300mg的右旋普拉克索。此外，不希望受理論束縛，與多巴胺激動劑治療相關(guān)的副作用，例如以上描述的那些，在右旋普拉克索治療已經(jīng)進行至少12周或更多并且在一些實施方案中至少6個月或1、2、3、5或10年或更多的時段之后可能不發(fā)生。在其他實施方案中，可以提供初始給藥方案。在某些實施方案中，初始給藥方案可以包括施用比作為單一施用的維持給藥方案更高劑量的右旋普拉克索，或者通過在維持給藥方案之前施用增加劑量持續(xù)有限時段。例如，在某些實施方案中，初始給藥方案可以是每天約300mg至約500mg或更多右旋普拉克索，該初始給藥方案可以持續(xù)1、2、3、4、5、6或7天、最多4周、最多8周、或最多12周。初始給藥方案之后，患者可以被施用例如約IOOmg或更多、約125mg或更多、約150mg或更多、300mg或更多、400mg或更多、500mg或更多、或550mg或更多右旋普拉克索的維持給藥方案持續(xù)無限時段，例如至少12周或更多或至少6 個月或1、2、3、5或10年或更多。在一些實施方案中，經(jīng)歷維持的患者可以在維持劑量方案期間一次或更多次被施用一個或更多個更高劑量治療。在不同實施方案中，右旋普拉克索可以被施用給表現(xiàn)出神經(jīng)變性疾病癥狀的任何個體或易患神經(jīng)變性疾病的個體?？梢允褂糜倚绽怂髦委煹纳窠?jīng)變性疾病的非限制性實例包括亨廷頓舞蹈癥、代謝誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷、阿爾茨海默病、老年性癡呆、年齡相關(guān)的認知機能障礙、血管性癡呆、多發(fā)梗塞性癡呆、Lewy體癡呆、神經(jīng)變性癡呆、神經(jīng)變性運動障礙、共濟失調(diào)、Friedreich共濟失調(diào)、多發(fā)性硬化、脊髓性肌萎縮、原發(fā)性側(cè)索硬化、癲癇、運動神經(jīng)元疾患或疾病、炎性脫髓鞘疾患、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、肝性腦病和慢性腦炎。因此，本發(fā)明組合物和方法可用于治療表現(xiàn)出神經(jīng)疾病癥狀或易患此類疾病的幾乎任何個體。在特定實施方案中，右旋普拉克索可用于治療ALS。例如，在一些實施方案中，在兩年或更短時間內(nèi)診斷具有ALS的個體可以用右旋普拉克索治療以減少、消除或減緩ALS或與ALS相關(guān)的癥狀的發(fā)展，所述癥狀例如精細運動功能喪失、粗大運動功能、延髓功能喪失和呼吸功能喪失。在其他實施方案中，右旋普拉克索可以被施用以減少或減緩包括但不限于以下癥狀的發(fā)展震顫、肌肉控制喪失、書寫能力喪失、運動或翻轉(zhuǎn)能力喪失、言語喪失、吞咽不能、呼吸困難、等等。在其他實施方案中，具有發(fā)展的癥狀的個體或在開始治療之前被診斷具有ALS超過2年的個體可以用右旋普拉克索治療，并且此類個體可以通過以下而響應(yīng)治療表現(xiàn)出一個或更多個ALS相關(guān)癥狀的減少或消除，或者在某些實施方案中，癥狀發(fā)生或發(fā)展的速率可以被降低，例如，運動功能喪失、言語和/或吞咽喪失的速率可以被減緩。在其他實施方案中，劑量依賴性應(yīng)答可以與右旋普拉克索治療相關(guān)聯(lián)，并且在某些實施方案中，劑量依賴性應(yīng)答可以在治療進行更長的時段時被增強。例如，在一些實施方案中，被施用例如約300mg右旋普拉克索或更多、約500mg或更多、或約600mg或更多的日劑量的首次實驗患者可以表現(xiàn)出比被施用小于300mg或小于500mg的右旋普拉克索日劑量的類似情況的首次實驗患者在神經(jīng)疾病的一個或更多個癥狀方面的更大改善。在此類實施方案中，這種改善是因為更高劑量的施用可以在單次治療治療明顯。然而，在一些實施方案中，由于施用更高日劑量的右旋普拉克索而導(dǎo)致的一個或更多個癥狀的增強的改善可以在開始這種治療之后最多6個月或更長時間觀察到。因此，在特定實施方案中，用更高劑量的右旋普拉克索的治療可以進行延長的時段，并且與這種右旋普拉克索治療相關(guān)的改善可以在治療進行一段時間例如1、2、3、4、5、6或7天、最多1、2、4、6、8、12、24或48周、最多5、10、15或20年或者在所提及值之間的任何周數(shù)之后被發(fā)現(xiàn)。在其他實施方案中，用更高劑量的右旋普拉克索的治療可以作為維持療法進行，其中患者在治療開始時被施用這種劑量的右旋普拉克索，之后隨時間繼續(xù)這種劑量的右旋普拉克索。在本文描述的方法實施方案的每一個中，本文描述的右旋普拉克索的任何劑量和/或右旋普拉克索的任何給藥方案可以用于這種方法，并且這種劑量的持續(xù)施用可以持續(xù)所述時段的任何一個。在某些實施方案中，一個或更多個癥狀中觀察到的改善可以隨著治療進展而增強，使得觀察到改善之后，一個或更多個癥狀中進一步改善隨著繼續(xù)治療而變得明顯。不希望受理論束縛，開始治療和首次觀察改善之間的滯后可能是由于其中患者組織的一個或更多個中右旋普拉克索濃度增加至觀察到癥狀改善的閾值水平的時段。觀察到改善之前的任何滯后可以在患者間不同，并且可以根據(jù)例如患者統(tǒng)計數(shù)據(jù)或諸如年齡、疾病進展和/或 疾病癥狀發(fā)作和開始治療之間的時間等特征而不同。在其他實施方案中，右旋普拉克索可以被施用給需要治療與ALS相關(guān)的過度體重減輕的患者。不希望受理論束縛，作為ALS主要癥狀的急速體重減輕可以與增加的能量支出、骨骼肌代謝亢進和稱為惡病質(zhì)的肌肉組織系統(tǒng)消耗有關(guān)。在各種實施方案中，施用的右旋普拉克索的總?cè)談┝靠梢允抢缧∮?50mg至300mg或更多、400mg或更多、500mg或更多、或600mg或更多。在本文描述的實施方案的每一個中，本文描述的右旋普拉克索的任何劑量和/或右旋普拉克索的任何給藥方案可用于此類方法，并且此類劑量的繼續(xù)施用可以繼續(xù)任何所述時段。在一些實施方案中，當施用給首次實驗患者時，右旋普拉克索可以通過滴定來施用，其中一個或更多個初始劑量小于150mg、小于300mg、小于400mg、小于500mg、小于600mg、等等。一般而言，普拉克索治療需要滴定，因為普拉克索對首次實驗患者具有顯著的不良影響，并且據(jù)稱，在其中劑量方案周期增加以達到更高劑量的周期內(nèi)的滴定限制這些副作用。在本發(fā)明各種實施方案中，不需要右旋普拉克索的滴定。因此，如果右旋普拉克索的有效日劑量是例如150mg或300mg，右旋普拉克索的初始劑量可以是150mg或300mg右旋普拉克索，并且之后每個日劑量可以是150mg或300mg。因此，日劑量可以被認為是“穩(wěn)定日劑量”。例如，右旋普拉克索治療可以高水平起始而不需要滴定。因此，需要大于約150mg或約300mg或更多、400mg或更多、或約500mg或更多、或約600mg或更多劑量右旋普拉克索來治療的首次實驗患者可以在首次治療期間施用約IOOmg或更多、約125mg或更多、約150mg或更多、300mg或更多、400mg或更多、500mg或更多、或600mg或更多右旋普拉克索，而沒有發(fā)生在普拉克索以其初次治療期間最終水平施用時所預(yù)期的不良作用。因此，本發(fā)明實施方案涉及用ALS治療患者的方法，包括施用有效量的右旋普拉克索而無滴定。在某些實施方案中，有效量可以是每天約IOOmg或更多、約125mg或更多、約150mg或更多、300mg或更多、400mg或更多、500mg或更多、或600mg或更多，并且在一些實施方案中，有效量可以是每天約300mg或更多。在特定實施方案中,有效量可以分開的相等劑量每天兩次施用。在某些實施方案中，有效量可以每天兩次或大約每12小時施用。在本文描述的方法實施方案的每一個中，本文描述的右旋普拉克索的任何劑量和/或右旋普拉克索的任何給藥方案可用于此類方法，并且此類劑量的繼續(xù)施用可以繼續(xù)任何所述時段。本發(fā)明實施方案還涉及用于施用右旋普拉克索的劑量方案。例如，在一些實施方案中，劑量方案可以包括以一個或更多個單位劑量的初始劑量右旋普拉克索，然后是具有與一個或更多個單位劑量的初始劑量等量的右旋普拉克索的多個日劑量。這種實施方案不受初始劑量和日劑量的量的限制。例如，在特定實施方案中，初始劑量和多個日劑量的每一個可以是約50mg至約300mg或約400mg、或約500mg或約600mg右旋普拉克索。在其他實施方案中，初始劑量和多個日劑量的每一個可以是約IOOmg或更多至約300mg或約400mg或約500mg或約600mg右旋普拉克索，并且在其他實施方案中，初始劑量和多個日劑量的每一個可以是約300mg或更多、約400mg或更多、約500mg或更多、或約600mg或更多的右旋普拉克索。在一些實施方案中，劑量方案的一個或更多個單位劑量可以是I至5個單位劑量，并且在此類實施方案中，所述一個或更多個單位劑量的每一個可以是基本上相等的。在其他實施方案中，劑量方案的每個單位劑量可以是固體單位劑量。本文描述用于右旋普拉克索的劑量方案的每一個可用于所述方法的任何一個，并且給藥方案可以使用本文描述的 任何組合物來進行。在特定實施方案中，右旋普拉克索可以被施用給ALS患者，并且在此類實施方案中，用右旋普拉克索治療的ALS患者中觀察到的改善可以顯著好于常規(guī)治療，例如利魯唑。在一些實施方案中，所述改善可以表示為與治療前獲得的基線評分相比ALS功能評級量表修訂版(ALSFRS-R)評分超過20%的增加，并且在其他實施方案中，這種改善可以表現(xiàn)為ALSRFS-R評分超過30 %的增加。在某些實施方案中，ALSRFS-R評分的提高可以在小于9個月、并且在一些實施方案中小于6、3或I個月內(nèi)變得明顯。利魯唑是唯一批準用于ALS的治療，甚至在延長治療之后未能顯示對ALSRFS-R評分的任何影響。大多數(shù)臨床醫(yī)師和臨床研究人員認為導(dǎo)致ALSFRS-R評分斜率20%或更大改變的療法是臨床上有意義的。因此，基于ALSRFS-R評分，在右旋普拉克索治療期間觀察到的改善率明顯且驚人地高于其他ALS治療或無治療。在不同實施方案中，右旋普拉克索可以被施用來治療ALS，而不引起與針對ALS的當前標準藥物介入例如利魯唑相關(guān)的不良事件。例如，總的不良事件率可能在接受伴隨右旋普拉克索或者與安慰劑組合的利魯唑的患者中較高。例如，接受利魯唑的患者報道的頭痛是未接受利魯唑的那些患者的四倍。在一些實施方案中，右旋普拉克索可以被施用以改善具有神經(jīng)疾病的個體的健康狀況，并且在其他實施方案中，右旋普拉克索可以被施用以減輕一個或更多個具體癥狀。例如，在特定實施方案中，右旋普拉克索可以被施用給ALS患者以改善與例如精細運動、言語和吞咽或其組合相關(guān)的癥狀。不希望受理論束縛，在此類實施方案中，與例如粗大運動功能和肺相關(guān)癥狀的改善相比，精細運動和言語和吞咽相關(guān)的癥狀的改善可以在開始右旋普拉克索治療之后更短時段內(nèi)變得明顯。因此，雖然粗大運動功能和肺相關(guān)癥狀的改善可以在用右旋普拉克索治療之后觀察到，在一些實施方案中，右旋普拉克索可以被施用以比其他ALS癥狀更迅速地減輕精細運動和言語和吞咽相關(guān)癥狀。因此，在某些實施方案中，用右旋普拉克索治療的ALS患者在必須采用飼管之前可以具有增加的時間，因為此類患者可以保留其自主咀嚼和吞咽食物的能力。在其他實施方案中，右旋普拉克索可以被施用以減緩表現(xiàn)出神經(jīng)疾病癥狀的患者的下降率和/或減少此類患者的死亡率。在此類實施方案中，由于用右旋普拉克索治療，被診斷具有神經(jīng)疾病例如ALS的患者群可以表現(xiàn)出增加的死亡時間、增加的存活率、和/或降低的死亡頻率。而且，即使在死于ALS或另一神經(jīng)疾病的用右旋普拉克索治療的患者中，右旋普拉克索治療可以改善此類患者死亡之前的生活質(zhì)量。當以每天兩次兩個等劑量施用時，前述方法可以包括根據(jù)給藥方案施用日劑量分別為50mg、150mg和300mg的右旋普拉克索，以實現(xiàn)范圍從836±234到2803 ±1635到6004 ±2700 的劑量依賴性穩(wěn)態(tài) AUCch12Qi x ng/mL)。在其他實施方案中，右旋普拉克索治療可以與其他治療形式組合進行。在一些實施方案中，此類組合療法可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，使得右旋普拉克索的效應(yīng)被放大，其中一種或更多種癥狀顯示比治療前水平的顯著改善。例如，在某些實施方案中，右旋普拉克索治療可以與利魯唑組合進行(同時或共時)而無不良作用或減少的癥狀緩解。在其他實施方案中， 右旋普拉克索可以與其他治療形式組合施用(同時或共時)而不產(chǎn)生不良作用，所述其他治療形式包括但不限于2008年12月12日提交的美國臨時申請?zhí)?1/113，680和2009年8月19日提交的美國臨時申請?zhí)?1/090，094的那些，每一個申請在此通過引用整體并入。
在一些實施方案中，右旋普拉克索的藥物組合物可以通過引發(fā)神經(jīng)保護、抗氧化、抗凋亡或其他有益的細胞效應(yīng)來實現(xiàn)上述效應(yīng)，而無與常用于治療神經(jīng)變性疾病的多巴胺激動劑相關(guān)的副作用。不受理論束縛，遞送臨床有效劑量的右旋普拉克索而無劑量限制的副作用的能力可以通過以下來實現(xiàn)(i)純度在檢測限內(nèi)的右旋普拉克索的合成；和(ii)右旋普拉克索對多巴胺受體具有比其對映異構(gòu)體普拉克索明顯更低的親和力。關(guān)于右旋普拉克索神經(jīng)保護、抗氧化、抗凋亡等活性的分子基礎(chǔ)的進一步細節(jié)，包括右旋普拉克索與普拉克索活性的比較，可以參見美國申請?zhí)?1/957，157，其在此通過引用整體并入。本發(fā)明的各種實施方案包括通過施用治療有效量例如約IOOmg或更多、約125mg或更多、約150mg或更多、或約300mg或更多的右旋普拉克索來治療神經(jīng)變性疾病的方法。根據(jù)此類實施方案，通過與一種或更多種藥學(xué)可接受的載體組合，右旋普拉克索可以被配制為藥物組合物或治療組合物。在一些實施方案中，此類藥物或治療組合物可以配制為用于口服施用途徑的片劑或膠囊形式。此類制劑中的非活性成分的組成和量可以取決于活性成分的量、片劑或膠囊的尺寸和形狀。此類參數(shù)可以容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員所認識和理解。在各種實施方案中，本發(fā)明藥物組合物可以具有至少99. 5%、至少99. 6%、至少99. 7%、至少99. 8%、至少99. 9%、至少99. 95%或者在一些實施方案中至少99. 99%的右旋普拉克索的手性純度。在特定實施方案中，右旋普拉克索的手性純度可以是約100%。這種高手性純度的右旋普拉克索允許可以具有寬的個體和日劑量范圍的治療和藥物組合物。這樣，本發(fā)明提供了僅包括藥學(xué)可接受劑量的右旋普拉克索的組合物，并且在一些實施方案中，此類藥物組合物還可以包括藥學(xué)可接受的載體、賦形劑和/或稀釋劑。在某些實施方案中，保持手性純的右旋普拉克索中普拉克索，(65)-2-氨基_4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑的量可以是不超過約I. Omg的量，并且在一些實施方案中，普拉克索的量可以是不超過約0. 75mg、約0. 5mg、約0. 25mg或約0. 125mg的量。在特定實施方案中，手性純的右旋普拉克索中普拉克索的量可以小于約0. 125mg。因此，可以在各種實施方案的含有手性純右旋普拉克索的藥物組合物中施用的普拉克索的量可以小于
I.Omg/天、小于0. 5mg/天，并且在某些實施方案中小于0. 125mg/天。不希望受理論束縛，手性純的右旋普拉克索中普拉克索的量可以是非有效劑量，使得此類組合物中任何普拉克索不引發(fā)對施用本發(fā)明藥物組合物的患者的顯著效應(yīng)。例如，作為含有至少約99. 8%手性純右旋普拉克索的單個單位劑量施用給患者的右旋普拉克索的300mg/天劑量可以含有小于I. Omg/天的非有效劑量的普拉克索，約99. 9%手性純右旋普拉克索的300mg/天劑量可以包括小于0. 5mg/天的非有效劑量的普拉克索，并且約99. 98%右旋普拉克索的300mg/天劑量可以包括小于0. 125mg/天的非有效劑量的普拉克索。手性純右旋普拉克索可以被制備或轉(zhuǎn)化為右旋普拉克索的藥學(xué)可接 受的鹽。例如，在一些實施方案中，右旋普拉克索可以被配制為(6R)-2-氨基-4,5,6,7-四氫_6_(丙氨基)苯并噻唑二鹽酸鹽，其是藥用鹽并且可以提高右旋普拉克索在水中的溶解度。(6R) -2-氨基-4, 5,6, 7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑通過本領(lǐng)域已知的任何方法轉(zhuǎn)化為可 接受的鹽。例如，(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑二鹽酸鹽可以通過一步方法制備，其中(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑或(6R)_2_氨基-4，5,6,7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑鹽與濃鹽酸在有機溶劑例如乙醇中在降低的溫度例如約(TC至約5°C下反應(yīng)。然后可以添加有機溶劑，例如甲基叔丁醚，并且反應(yīng)可以被攪拌約I小時?？梢酝ㄟ^過濾、乙醇洗滌和真空干燥而從反應(yīng)混合物中回收產(chǎn)生的^R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑二鹽酸鹽。適合口服施用的此類口服藥物組合物中右旋普拉克索的量可以變化。例如，在一些實施方案中，此類藥物組合物中右旋普拉克索的量可以是約25mg至約lOOOmg、約50mg至約 lOOOmg、約 IOOmg 至約 lOOOmg、約 125mg 至約 lOOOmg、約 150mg 至約 lOOOmg、約 300mg 至約lOOOmg、約500mg至約lOOOmg、約600至約lOOOmg，并且在某些實施方案中，右旋普拉克索的量可以是約60mg至約300mg。本文具體化的組合物的每一個可以用于本文所述的任何方法或劑量方案。在各種實施方案中，右旋普拉克索的日劑量可以作為單一日劑量施用，或者可以分成全天施用的相等或不等量的兩個或多個劑量。例如，在一些實施方案中，約IOOmg或更多、約125mg或更多、約150mg或更多、300mg或更多、500mg或更多、或600mg或更多右旋普拉克索可以I至5個劑量施用，每個劑量含有等量的右旋普拉克索，并且在其他實施方案中，約IOOmg或更多、約125mg或更多、約150mg或更多、300mg或更多、500mg或更多、或600mg或更多右旋普拉克索可以全天以2或3個劑量施用。在其他實施方案中，約IOOmg或更多、約125mg或更多、約150mg或更多、300mg或更多、500mg或更多、或600mg或更多右旋普拉克索可以2或3個劑量施用，其中一個劑量含有較高濃度的右旋普拉克索。例如，300mg方案的一個劑量可以含有IOOmg右旋普拉克索，而在當天不同時間施用的第二劑量可以含有200mg右旋普拉克索。該日劑量可以用于本文描述的任何方法或劑量方案。本發(fā)明藥物組合物或治療組合物可以散裝、作為單一單位劑量或作為多個單位劑量制備、包裝、銷售，并且可以通過其是活性的任何途徑以常規(guī)方式施用。例如，組合物可以口服、眼部、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動脈內(nèi)、髓內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、經(jīng)皮、皮下、腹膜內(nèi)、囊內(nèi)、鼻內(nèi)、腸內(nèi)、局部、舍下、通過吸入直腸、通過貯劑注射或通過埋植劑或通過使用陰道霜劑、栓劑、陰道栓劑、陰道環(huán)、直腸栓劑、子宮環(huán)和透皮形式例如貼片和霜劑來施用。具體的施用方式取決于適應(yīng)癥。具體施用途徑和劑量方案的選擇可以由臨床醫(yī)師根據(jù)已知方法調(diào)節(jié)或滴定，以獲得最佳臨床響應(yīng)。本文描述的所有方法可以通過以本文描述的任何此類施用途徑施用右旋普拉克索來進行。此外，右旋普拉克索可以通過使用針對本文所述所有劑量方案的任何此類施用途徑來遞送。固體劑量的含有右旋普拉克索的藥物制劑可以包括但不限于片劑、膠囊、扁囊劑、小片、丸劑、粉劑和顆粒劑；局部劑量形式，包括但不限于溶液、粉劑、流體乳液、流體懸液、半固體、膏齊U、糊齊U、霜齊U、凝膠和果凍、和泡沫劑；胃腸外劑量形式，包括但不限于溶液、懸液、乳液和干粉；包括有效量的本發(fā)明聚合物或共聚物。本領(lǐng)域還已知，活性成分可與藥學(xué)可接受的稀釋劑、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、表面活性劑、疏水媒介物、水溶性媒介物、乳化齊U、緩沖齊U、濕潤劑、增濕劑、增溶劑、防腐劑等一起包含于此類制劑中。施用方式和方法是本領(lǐng)域已知的，并且技術(shù)人員可以參考各種藥理學(xué)指導(dǎo)文獻。例如，可以參考ModernPharmaceutics, Banker&Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979)；和 Goodman&Gilman ' sThe Pharmaceutical Basis of Therapeutics,第 6 版，MacMillan Publishing Co., NewYork(1980)。
對于口服施用，化合物可以通過將這些化合物與本領(lǐng)域公知的藥學(xué)可接受的載體組合而容易地配置。此類載體使本發(fā)明化合物能夠被配制為片劑、丸劑、錠劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿體、懸液等，由待治療的患者口服攝取?？诜褂玫乃幬镏苿┛梢匀缦芦@得添加固體賦形劑，任選地研磨得到的混合物，并且如果需要，在添加適合輔劑之后加工顆粒混合物以獲得片劑或錠劑核心。適合的賦形劑包括但不限于填充劑例如糖，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；纖維素制劑，例如但不限于玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解劑，例如但不限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽例如藻酸鈉。 在一些實施方案中，藥物組合物可以適合口服施用，例如固體口服劑型或膠囊，并且在某些實施方案中，組合物可以是片劑。此類片劑可以包括任何數(shù)量的其他物質(zhì)，例如一種或更多種粘合劑、一種或更多種潤滑劑、一種或更多種稀釋劑、一種或更多種潤滑劑、一種或更多種表面活性劑、一種或更多種分散劑、一種或更多種著色劑、等等。此類片劑可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法來制備，例如通過壓制或模制。壓制片劑可以通過在適合機器中壓制自由流動形式例如粉末或顆粒的組合物成分來制備，模制片劑可以通過在適合機器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物來制備。某些實施方案的片劑可以是未包衣的，并且在其他實施方案中，它們可以通過已知技術(shù)來包衣。在為口服施用制備的其他實施方案中，本發(fā)明藥物組合物可以提供為具有適合包衣的錠劑核心。在此類實施方案中，錠劑核心可以使用濃縮糖溶液制備，其可以任選含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙酸凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和適合的有機溶劑或溶劑混合物。在一些實施方案中，可以向片劑或錠劑包衣中添加染料或色素以標識或表征不同組合的活性化合物劑量。在其他實施方案中，包括有效量的右旋普拉克索、為口服施用制備的藥物組合物可以包括但不限于明膠制成的推合式膠囊以及明膠增塑劑例如甘油或山梨糖醇制成的軟密封膠囊。推合式膠囊可以含有與填充劑例如乳糖、粘合劑例如淀粉、和/或潤滑劑例如滑石或硬脂酸鎂和任選穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮于適合的液體，例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。此外，可以添加穩(wěn)定劑。用于口服施用的所有制劑應(yīng)該是適合這種施用的劑量。在其中片劑和錠劑核心被包衣的實施方案中，包衣可以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供經(jīng)更長時段的持續(xù)作用。此外，此類包衣可以被適應(yīng)以預(yù)定方式釋放右旋普拉克索(例如，以實現(xiàn)控制釋放制劑)，或者它可以被適應(yīng)直到穿過胃之后釋放活性化合物(腸溶衣)。此類實施方案涵蓋的適合的包衣可以包括但不限于糖包衣 、膜包衣(例如，羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)或腸溶衣(例如，甲基丙烯酸共聚物、乙酸酞酸纖維素、酞酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、乙酸酞酸聚乙烯、紫膠和/或乙基纖維素)。而且，可以向一些實施方案的包衣中加入延時材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。在其他實施方案中，固體片劑組合物可以包括適應(yīng)以防止組合物不想要的化學(xué)變化，例如減少在活性藥物釋放之前的化學(xué)降解的包衣。本發(fā)明實施方案涵蓋的適合口服施用的藥物組合物可以包括治療有效量的右旋普拉克索和非有效劑量的普拉克索，并且還可以包括一種或更多種稀釋劑、一種或更多種崩解劑、一種或更多種潤滑劑、一種或更多種色素或著色劑、一種或更多種明膠、一種或更多種增塑劑、等等。例如，在一些實施方案中，片劑可以包括右旋普拉克索、約20%至約50%重量的稀釋劑、約10%至約30%重量的第二稀釋劑、約2%至約6%重量的崩解劑和約0.01%至約2%重量的潤滑劑，并且在特定實施方案中，此類片劑可以包括有效量的右旋普拉克索、約20%至約50%重量的微晶纖維素、約10%至約30%重量、約2%至約6%交聚維酮或交聯(lián)甲羧纖維素和約0. 01%至約2%重量的硬脂酸鎂。在其他實施方案中，藥物組合物可以包括任何量或組合的未經(jīng)纖維素、甘露糖醇、鈉、交聚維酮、交聯(lián)甲羧纖維素硬脂酸鎂、或其組合。在此類實施方案中，適合口服施用的藥物組合物可以包括至少約50mg右旋普拉克索，并且在一些實施方案中，此類藥物組合物可以包括至少約75mg右旋普拉克索、至少約IOOmg右旋普拉克索、至少約150mg右旋普拉克索、至少約200mg右旋普拉克索、至少約250mg右旋普拉克索、300mg右旋普拉克索、至少約500mg右旋普拉克索、至少約600mg右旋普拉克索、至少約750mg右旋普拉克索或至少約IOOOmg右旋普拉克索。在某些實施方案中，以上述任何劑量制備的適合口服施用的此類藥物組合物可以包括小于約0. 125mg的非有效劑量的普拉克索。在一些實施方案中，包括右旋普拉克索的藥物組合物可以被制備為在適合注射的油或水媒介物中的懸液、溶液或乳液。在此類實施方案中，配制用于胃腸外施用的此類液體制劑還可以包括配制劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。此類注射制劑可以通過任何途徑施用，例如皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動脈內(nèi)或彈丸注射或連續(xù)輸注，并且在其中注射制劑通過連續(xù)輸注施用的實施方案中，此類輸注可以被進行約15分鐘至約24小時的時段。在某些實施方案中，注射制劑可以單位劑量形式提供，例如在添加防腐劑的安瓿或多劑量容器中。在其他實施方案中，右旋普拉克索可以被配置為貯存制劑，并且此類長效制劑可以通過植入(例如皮下或肌肉內(nèi))或者通過肌肉內(nèi)注射施用。貯存注射劑可以約I至約6個月或更長間隔施用。因此，例如，化合物可以與適合聚合體或疏水材料(例如，作為在可接受油中的乳液)或離子交換樹脂一起配制，或者作為微溶的衍生物，例如作為微溶的鹽。
在其他實施方案中，包括右旋普拉克索的藥物組合物可以被配制用于口腔或舍下施用。在此類實施方案中，藥物組合物可以被制備為以任何常規(guī)方式配制的咀嚼片、快速熔體或軟錠劑。在其他實施方案中，包括右旋普拉克索的藥物組合物可以被配制為通過吸入施用。在此類實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以氣溶膠噴霧形式從加壓包或噴霧器遞送，使用適合的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體。在加壓氣溶膠情況下，劑量單位可以通過提供遞送計量的量的閥來測定。例如，用于吸入器或吹入器的明膠的膠囊和藥筒可以被配制為含有化合物和適合的粉末基底例如乳糖或淀粉的粉末混合物。在其他實施方案中，包括右旋普拉克索的藥物組合物可以配制為直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規(guī)的栓劑基底例如可可脂或其他甘油酯。在一些實施方案中，包括右旋普拉克索的藥物組合物可以被配制用于透皮施用。例如，此類藥物組合物可以被制備為應(yīng)用至膏藥或通過提供給患者的透皮治療系統(tǒng)來應(yīng) 用。在其他實施方案中，用于透皮施用的包括右旋普拉克索的藥物和治療組合物可以包括適合的固體或凝膠相載體或賦形劑，例如但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物，例如聚乙二醇。在一些實施方案中，包括右旋普拉克索的藥物組合物可以作為單一治療劑單獨施用。在其他實施方案中，包括右旋普拉克索的藥物組合物可以與一種或更多種其他活性成分組合施用，所述其他活性成分例如佐劑、蛋白酶抑制劑或其他相容的藥物或化合物，其中發(fā)現(xiàn)這種組合在實現(xiàn)本文所述方法的期望效應(yīng)中是期望或有利的。本文為了清楚而單獨描述的有關(guān)本發(fā)明方法的疾病狀態(tài)、患者類型(首次實驗與非首次實驗)、日劑量、無可檢測不良作用水平的劑量、非有效劑量和手性純度的實施方案可以任何適合的組合結(jié)合。
實施例實施例I實施例I是隨機的安慰劑對照雙盲平行組多中心研究，以評價ALS患者中口服施用3劑量水平的右旋普拉克索與安慰劑持續(xù)12周的安全性、耐受性和臨床效應(yīng)。在第I部分中，80個合格患者以I : I : I : I的比例被隨機分入4個治療組之一，用右旋普拉克索(50mg、150mg或300mg總?cè)談┝?或安慰劑治療12周。劑量施用為每12小時25mg、75mg或150mg右旋普拉克索、或每12小時安慰劑。安全性評價在基線、劑量后第I天、第I周、第2周、第4周、第8周和第12周(或者如果受試者過早中止，則在研究結(jié)束時)安排的研究考察進行。臨床狀態(tài)評估，包括ALS功能評級量表(修訂版)(ALSFRS-R)、肺活量(VC)和McGill生活質(zhì)量單項量表(McGillSIS)，在基線、第4周、第8周和第12周(或者如果受試者過早中止，則在研究結(jié)束時)進行。CSF和血漿樣品在基線和第12周收集用于蛋白質(zhì)組分析，以研究指示ALS疾病進展的潛在替代標志物并評價可能與右旋普拉克索治療相關(guān)的替代標志物的變化。八十(80)例患者被計劃招募并以I : I : I : I的比例隨機分入4個治療組之一，每個治療組別分配20名受試者。以下臨床診斷具有家族性或偶發(fā)性ALS的21至80歲受試者符合招募條件根據(jù)世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)合會El Escorial標準滿足診斷ALS的可能的、實驗室支持的很可能的、很可能的或確定的標準的受試者；ALS癥狀出現(xiàn)<24個月的受試者；和根據(jù)年齡、身高和體重預(yù)測的直立VC > 65%的受試者。在隨機化時使用利魯唑(Rilutek )的受試者需要繼續(xù)在整個研究期間服用相同劑量水平的利魯唑。有生育能力的婦女(WOCBP)必須同意在參與研究期間使用2種介入避孕的方法。男性配偶的手術(shù)絕育(即，輸精管切除術(shù))被認為是一種有效的介入避孕方法。然而，認為使用安全期避孕法是不充分的。WOCBP還必須同意懷孕測試，并且在周期性研究考察時沒有懷孕。其性伴侶是WOCBP的非手術(shù)絕育的男性必須同意保證其配偶在研究開始之前使用至少一種高效避孕方法(例如，口服、注射或植入的激素方法，或子宮內(nèi)裝置)，持續(xù)研究期間，并持續(xù)研究給藥的最后一劑之后28天。通過引入以下來評估臨床狀態(tài)(I)評估功能狀態(tài)的ALSFRS-R ； (2)評估肺功能的VC;和(3)評估大體生活質(zhì)量的McGill單項量表(SIS)。收集血漿和CSF樣品來評估運動神經(jīng)元應(yīng)激和損失的潛在替代標志物例如半胱氨酸蛋白酶抑制劑C水平的潛在藥物相關(guān)變化。第I部分研究紀要的樣品分析是不完整的，但這些數(shù)據(jù)將第2部分研究報告中報道。
共計102名受試者被隨機化為20US地點并接受至少I個劑量的研究給藥27名受試者接受安慰劑，23名受試者接受右旋普拉克索50mg，26名受試者接受右旋普拉克索150mg,并且26名受試者接受右旋普拉克索300mg。地點招募范圍I至10名受試者。共計98名受試者(96% )完成第I部分研究。兩名受試者(50mg劑量組I名，300mg劑量組I名)撤回同意，并且2名受試者(安慰劑組I名，300mg組I名)由于不良事件而中止。治療組中隨機化時的平均疾病持續(xù)時間(從ALS癥狀開始到研究中給藥的第I天的平均)是427天(15. 25個月)。安慰劑組和150mg組具有最長的平均疾病持續(xù)時間(分別為473天和458天)，而50mg和300mg組具有最短的平均疾病持續(xù)時間(分別為381天和391天)。研究的第I部分期間沒有發(fā)生死亡。5名受試者報告了總計6種SAE 50mg組2名受試者，300mg組3名受試者?？疾煺吲袛鄾]有SAE與研究給藥治療相關(guān)。兩名受試者由于不良時間而中止研究一名⑴由于激越性抑郁(安慰劑)，一名⑴由于惡心(300mg)。102名受試者中92名(90% )報告了至少I種AE，并且治療組中報告AE的受試者的百分比類似(安慰劑、5011^、15011^和30011^組分別為93%、83%、96%和89%)。在聯(lián)合積極治療組中報告事件的受試者總數(shù)的至少10%的受試者以降低的頻率報告的AE是摔倒(32% )、肌無力(24% )、腰穿后綜合癥(19%)、頭痛(13%)和惡心(11%)。在聯(lián)合積極治療組中至少5%的受試者以> 5%大于安慰劑的發(fā)生率報告的不良事件包括摔倒、惡心和關(guān)節(jié)痛。報告了已經(jīng)被考察者判斷為可能或很可能治療相關(guān)的至少I種AE的受試者的百分比是 22% (安慰劑)、17% (50mg),42% (150mg)和 27% (300mg)。符合預(yù)先規(guī)定的潛在臨床顯著性的預(yù)定標準的ECG異常的發(fā)生率在治療組中沒有差異。沒有任何一個受試者具有符合潛在臨床顯著性的預(yù)定標準的血液學(xué)參數(shù)的異常。12周研究期間報告的不良事件數(shù)目總結(jié)于表I。這些數(shù)據(jù)指示右旋普拉克索是安全和良好耐受的。表I :不良事件組N總AE
N(%)
安慰劑2725(92.6%)
50 mg2319(82.6%)
150 mg2625(96.2%)
300 mg2623(88.5%)基線的ALSFRS-R平均評分在治療組中是類似的。從基線到終點的ALSFRS-R總評分的平均變化是-3. 6 (安慰劑)、-5. 0 (50mg)、-3. 3 (150mg)和-2. 2 (300mg)。在 300mg 組中，從基線到研究終點的ALSFRS-R評分平均和中值下降與安慰劑組相比分別減少39%和50%。 SAP中規(guī)定的ALSFRS-R數(shù)據(jù)的初步分析是研究期間治療效應(yīng)對ALSFRS-R評分斜率的線性混合效應(yīng)分析。安慰劑組觀察到的斜率是-I. 278，而300mg組觀察到的斜率是-0. 878，相對于安慰劑組有31 %的提高。治療組中治療效應(yīng)對ALSFRS-R評分斜率的初步分析是P = O. 1087。劑量應(yīng)答表觀積極趨勢的考察分析通過研究終點劑量的ALSFRS-R總評分從基線的變化的回歸來進行。該分析不是顯著的(P = 0.0655)。當選擇的協(xié)變量(性別、基線時ALS癥狀的持續(xù)時間、同時的利魯唑使用、和基線ALSFRS-R評分)被加入回歸模型時，ANCOVA是顯著的(p = 0. 0475)。對于兩個分析，50mg組在終點時ALSFRS-R的較低平均變化貢獻了這些試驗的顯著性。進行劑量的ALSFRS-R總評分從基線的變化的ANCOVA以調(diào)整選定的基線協(xié)變量(性別、基線時ALS癥狀的持續(xù)時間、同時的利魯唑使用、和基線ALSFRS-R評分)。300mg組與安慰劑組相比，研究終點時的ALSFRS-R總評分從基線的變化(LOCF)被提高(p =0. 0412)。利魯唑?qū)λ兄委熃M中ALSFRS-R評分從基線到研究終點的變化無影響。在安慰劑組，16名受試者接受利魯唑，而11名受試者沒有。對于該組，ALSFRS-R評分從基線到研究終點的平均變化分別是-3. 6 (安慰劑加利魯唑)和-3. 5 (安慰劑，無利魯唑)。根據(jù)該10-點McGill生活質(zhì)量(QOL)量表在基線的平均評分是7. 0 (安慰劑)、6. 8 (50mg)、7. 3 (150mg)和8. I (300mg)?；€的中值評分是7. 0 (安慰劑和50mg)和8. 0 (150mg和300mg)。終點時QOL評分從基線的平均變化是0. 0 (安慰劑)、-0. 6 (50mg)、-0. 6 (150mg)和-0. 9 (300mg)。在安慰劑組中每個時間點從基線的平均變化被一個異常者影響，該異常者報告了基線時0的評分(由于與腰穿手術(shù)相關(guān)的不適)并隨后對所有治療就診報告了 10的評分。藥代動力學(xué)分析是基于25mg Q12H(n = 8)、75mg Q12H(n = 8)和 150mg Q12H(n =4)組的20名受試者的數(shù)據(jù)。該劑量范圍內(nèi)的藥代動力學(xué)是線性的。在研究第10天(最早的PK研究日)之前實現(xiàn)了穩(wěn)態(tài)，與6. 63小時至8. 73小時觀察到的清除半衰期一致。CL/F和Vz/F在劑量組中是類似的。同樣，治療組中Tmax是類似的，對于25、75和150mg每12小時組分別是I. 77、I. 82和I. 70小時。Cmax和AUC隨劑量成比例增加。對未生物利用率校正的血漿清除率(CL/F)、未生物利用率校正的分布容量(Vz/F)和半衰期(tl/2)的參數(shù)評估在2個群體之間是類似的。ALSFRS-R被分成4個相等部分或子域，代表了疾病對精細運動功能、粗大運動功能、延髓功能和呼吸功能的影響。這些子域以所列順序(最高速率至最低速率)的不同速率下降。在第I部分接受安慰劑的受試者中，精細運動子域評分下降速率高于粗大運動子域、延髓子域或呼吸子域(平均值土SEM/%總評分；分別為_1.4±0. 30/38%、-0. 9±0. 36/24%、-0. 8±0. 25/22%,-0. 6±0. 22/16% )。接受安慰劑的受試者和接受300mg/天右旋普拉克索的受試者之間研究終點的最大差異存在于平均精細運動域(-1. 4±0. 30與-0. 6±0. 24，p = 0. 043 ;圖 I)。ALSFRS-R總評分從基線的6分或更大下降已經(jīng)用于鑒定未能響應(yīng)藥物治療的受試者。在該試驗中，在第I部分中，當ALSFRS-R總評分從基線到12周的6分或更大下降在事后分析中用于定義治療失敗時，觀察到了顯著的劑量依賴性效應(yīng)。失敗數(shù)目在安慰劑組中總計9名受試者(33%);在50mg/天組中8名受試者,在150mg/天組中4名受試者(15% )，并且在300mg/天組中2名受試者(8% )(邏輯回歸分析，p = 0.014 ;圖2)。在圖2中，失敗線被定義為虛線或之下的任何，并且紅線是在所示周的中值下降。在第I部分的基線，直立肺活量(VC)值在四個治療組中是類似的(表2A，2B)?；诰€性混合效應(yīng)模型，直立VC的斜率在治療組中無顯著差異(P = 0. 5438)。然而，被定義 為從基線到第12周20%或更大的VC減少的治療失敗數(shù)目在安慰劑組中總計8名受試者(30% );在5011^組中3名受試者(13% )，在150mg組中3名受試者(12% )，并且在300mg組中I名受試者(4% )(邏輯回歸分析，p = 0. 028 ;圖3)。在圖3中，紅色線代表經(jīng)第I部分12周的VC中值下降，血線是從基線20%變化，被定義為治療失敗水平。表2A.未調(diào)整的斜率估值
50 mg 300 mg % 減少 p 值 精細 -0.311 -0.211 32.15% 0.1539 粗大 -0.305 -0.320 -4.92% 0.8187 延髓 -0.364 -0.310 14.84% 0.5487 呼吸 -0.270 -0.186 31.11% 0.3491表2B.零填補斜率估值
50 mg300 mg% 減少p 值
精細 -0.440-0.23845.91%0.0189
粗大 -0.390-0.33813.33%0.4830
延髓 -0.578-0.37634.95%0.1289
呼吸 -0.575-0.25555.65%0.0363ALSFRS-R子域結(jié)果的進一步分析表明，與每個子域相關(guān)的特定行為可以因右旋普拉克索的施用而被改善。如圖4所示，與精細運動技能相關(guān)的行為顯示用右旋普拉克索和特別是300mg/天右旋普拉克索治療的患者中超過基線的劑量依賴性提高。如圖4A指示，接受日劑量30mg右旋普拉克索的患者表現(xiàn)書寫評分幾乎無降低，而接受安慰劑或更小日劑量右旋普拉克索的患者表現(xiàn)書寫評分降低。類似地，接受300mg/天右旋普拉克索的患者在切食物和穿衣和衛(wèi)生評分方面比接受安慰劑或更小劑量右旋普拉克索的患者表現(xiàn)更少的降低(圖4B和4C)。如圖5所示，當患者接受右旋普拉克索和特別是300mg/天右旋普拉克索時，與延髓功能相關(guān)的行為也表現(xiàn)ALSFRS-R評分超過基線的較不明顯的降低。在被量化的行為中，吞咽評分表現(xiàn)出比其他行為更好地被維持(圖5A)。與粗大運動和呼吸行為相關(guān)的評分也符合類似趨勢，如圖6和7所示。如圖8圖標所示，在第I部分中與所述子域相關(guān)的個體行為的改善一般超過安慰劑，并且在第2部分期間，根據(jù)收集的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)類似趨勢。因此，在安慰劑沖洗和再隨機化之后，患者中表現(xiàn)ALSFRS-R評分的較慢下降。與安慰劑相比，右旋普拉克索在以總?cè)談┝?0mg、150mg和300mg治療12周的ALS患者中是安全的和良好耐受的。在研究的第I部分期間沒有死亡或治療相關(guān)的SAE。研究中除了 4名受試者外全部完成12周的治療2名受試者撤回同意，2名受試者由于AE而中止治療?；钚灾委熃M中報告的大多數(shù)頻繁AE是摔倒、肌無力、腰穿后綜合癥、頭痛和惡心。治療前的組中AE發(fā)生率、或生命體征、ECG或符合潛在臨床顯著性的預(yù)定標準的實驗異常發(fā)生率沒有差異。治療對ALSFRS-R總評分斜率的影響的初步預(yù)定分析不是統(tǒng)計學(xué)上顯著的(p = 0. 1087);然而，對300mg組估計的斜率相對于安慰劑組估計的斜率提高了 31%。而且，在安慰劑組和300mg組之間觀察到ALSFRS-R總評分從基線到終點的平均和中值變化的有意義的差異(分別為39%和50% )。與安慰劑組相比，300mg組的協(xié)變量調(diào)整的考察分析在第12周產(chǎn)生ALSFRS-R變化的顯著提高(p = 0. 0412)。根據(jù)ALS?？漆t(yī)師的最近考察，認為ALSFRS-R下降的25%的減少是臨床上顯著的，而認為50%的減少是臨床上非常 顯著的。因此，與安慰劑相比，300mg組觀察到的功能下降的提高處在或接近ALS?？漆t(yī)師所認為的臨床上非常顯著的治療效應(yīng)的水平。這種結(jié)果在僅12周期間的小研究中不是預(yù)期的，因為檢測對ALS臨床狀態(tài)的影響的典型研究設(shè)計利用了大量被治療12個月的受試者(每組別 200名)。治療組中VC或McGill QOL評分從基線到終點的變化無有意義的差異。藥代動力學(xué)分析證明，與基于健康成年志愿者的數(shù)據(jù)的估值相比較，測試劑量范圍內(nèi)的線性藥代動力學(xué)和清除率、分布容量和t1/2的PK估值在ALS患者中是類似的。本研究結(jié)果說明，右旋普拉克索在以高達300mg/每天的劑量治療12周的ALS受試者中是安全和良好耐受的，并且還表明右旋普拉克索可能具有減緩ALS功能下降的潛力，這通過ALSFRS-R來測量。在整個研究中使用ALS功能評級量表修訂版(ALSFRS-R)來跟蹤ALS癥狀的劑量相關(guān)變化。在臨床試驗以及臨床實踐中，評分048的ALSFRS-R用來評價ALS患者的總體功能狀態(tài)。圖9顯示每個治療組以4周間隔獲取的受試者ALSFRS-R總評分結(jié)果的箱線圖。圖10顯示每個治療組中每個受試者在X軸上指示的從基線的變化，線指示組的中值評分，并且基線由0指示。這些數(shù)據(jù)顯示12周研究中從基線到終點的平均/中值變化是安慰劑-3/6/-4. 0，50mg 治療組-5. 0/-3. 0，150mg 治療組-3. 3/-2. 5，和 300mg 治療組-2. 2/-2. O。因此，相對于安慰劑組，300mg治療組顯示從基線到終點的平均ALSFRS-R變化的39%提高和從基線到終點的中值A(chǔ)LSFRS-R變化的50%提高，如圖11圖形顯示。12周研究期間ALSFRS-R的這種劑量相關(guān)提高表明，大于約300mg右旋普拉克索的日劑量可以減緩ALS癥狀進展速度，所述癥狀包括例如運動功能喪失。實施例2如表3所示，第I部分中治療組經(jīng)歷與基線水平相比超過7%體重減輕的患者數(shù)目，研究中作為不良事件的預(yù)定標準。符合該標準的六名研究受試者中，五名受試者接受安慰劑或測試的最低劑量50mg/天右旋普拉克索，而較高劑量組中僅一名患者符合過度體重減輕的標準。
表3 :右旋普拉克索治療的ALS患者的體重減輕右旋普拉克索右旋普拉克索右旋普拉克索安慰劑50mg150mg300mg體重3/26(11. 5% ) 2/22(9. 1% ) 0/24(0. 0% ) 1/25(4. 0% )實施例3完成第I部分(如實施例I所列)的受試者有資格進入研究的第2部分。第2部分是隨機雙盲2組別平行組延伸研究，評價口服施用2個劑量水平的右旋普拉克索(50mg和300mg)的長期安全性、耐受性和臨床效應(yīng)。在第I部分結(jié)束后，進行4周單盲安慰劑清除期。然后使受試者隨機分入2個日劑量水平右旋普拉克索(50mg或300mg)之一，并在第2部分中治療達72周。基于來自第I部分的300mg/天的治療效應(yīng)的初步證據(jù)，在試驗結(jié)束時 積極的受試者有機會繼續(xù)接受安全性延伸方案的公開標簽的高劑量右旋普拉克索(300mg/天)。研究的第I部分和第2部分的研究示意圖示于圖12。預(yù)期在第I部分第12周就診結(jié)束時轉(zhuǎn)入研究的第2部分；因此，第I部分第12周評價不需要在第2部分開始時重復(fù)，并且這些評價用作安慰劑清除期的基線。在第2部分開始時，所有受試者參與單盲(受試者盲)的4周清除期，期間所有受試者接受安慰劑并觀察撤回效應(yīng)。在清除期間，受試者被指示繼續(xù)接受其每12小時的研究治療，并且在第2部分第4周劑量前就診的早上停止給藥。在第4周就診前，聯(lián)系受試者并提醒他們在第4周(基線)就診的早上停止其給藥。在4周安慰劑清除期完成之后，受試者以雙盲方式以I : I方式隨機分入右旋普拉克索治療組低劑量(25mg，每天兩次)或高劑量(150mg，每天兩次)。在研究藥物施用之前，以如下順序進行臨床評價=McGill SIS、不良事件信息、ALSFRS-R和直立VC ;進行身體檢查，包括體重，并測量生命體征；進行12-導(dǎo)ECG ;收集血液和尿液樣品進行安全性實驗評價；在所有受試者中進行鋰篩選，并對有生育能力的女性進行血清妊娠試驗；并收集有關(guān)伴隨藥物的信息。在完成所有基線劑量前程序之后，受試者服用I劑量(2片)活性研究藥物。在第一劑量研究藥物之后，收集不良事件信息。研究藥物施用后大約2小時(±20分鐘)，測量生命體征并進行12-導(dǎo)ECG。受試者被分配門診患者研究藥物，并指示在第4周就診當天第一劑量之后大約12小時服用第二劑量。指示受試者在研究的剩余時間每天早上大約相同時間服用一劑量研究藥物并間隔12小時后在晚上服用一劑量研究藥物。受試者在整個研究期間對研究治療保持盲。在第2部分基線就診之后，就診被安排在第6周、第8周、第12周、第20周、第28周、第40周、第52周、第64周和第76周；就診在目標就診日期的3至5天內(nèi)進行。在就診時，收集不良事件和伴隨藥物信息，測量生命體征，進行12-導(dǎo)ECG，并收集血液和尿液樣品進行安全性實驗評價。此外，在第6周之后的所有就診時，進行臨床評價(McGill SIS、ALSFRS-R、直立VC)、包括體重的身體檢查、對有生育能力的女性的血清妊娠試驗、和鋰篩選；分配其他門診患者研究藥物(除了第76周)；并計算藥物依從性。在第16、24、34、46、58和70周，受試者被電話聯(lián)系。在電話聯(lián)系期間，完成McGill SIS和ALSFRS-S，并收集不良事件信息；此外，在第34、46、58和70周，由當?shù)貙嶒炇沂占⒎治鲇猩芰Φ呐缘难迦焉镌囼?，結(jié)果提交給診室。在第28周(或早期中止)，收集血漿樣品進行蛋白生物標志物分析。
在研究的第2部分期間，隨機化受試者每天兩次口服2片(25mg或150mg右旋普拉克索)持續(xù)76周。右旋普拉克索作為在上部和下部具有凹邊的白色未標記圓形固體片施用。安慰劑清除期使用的安慰劑片與活性片在視覺上難以區(qū)分。第2部分中活性藥片的劑量強度是25mg和150mg。劑量水平以二鹽酸鹽表示(即，進行大約6%的調(diào)整以說明最終鹽形式中一水合物的重量)。固體片劑含有以下非活性成分(以百分比體積順序列出)微晶纖維素、甘露糖醇、交聚維酮和硬脂酸鎂(植物來源)。在第2部分中，研究藥物在基線、第4周(安慰劑清除末期)、第8周、第12周、第20周、第28周、第40周、第52周和第64周分配，基線是與第I部分第12周就診相同的就診(安慰劑清除期開始)。受試者使用的非方案中規(guī)定的研究藥物的任何藥物或補充物被認為是伴隨藥物，不論它是處方藥物還是非處方產(chǎn)品。本研究期間伴隨藥物的使用在研究的第2部分期間被記錄。所有伴隨藥物被記錄在受試者來源文件和CRF上。試驗期間不允許其他多巴胺激動劑藥物的共同施用。
在研究開始時服用伴隨的Rilutek (利魯唑)的受試者在第I部分第I天之前維持穩(wěn)定劑量2個月，并在整個研究期間繼續(xù)服用相同劑量(除非確定利魯唑因醫(yī)療原因而應(yīng)該被中止，這種情況下不應(yīng)該重新開始)。任何計劃的利魯唑劑量調(diào)整將在確定繼續(xù)適合本研究之前被討論。之前中止利魯唑的受試者可能已經(jīng)被招募到研究中，但是在隨機化之前需要I個月的清除期。在研究期間監(jiān)測維生素、礦物質(zhì)和補充物的使用。研究期間使用的所有維生素和補充物的日攝入在第I部分第I天之前穩(wěn)定至少14天。下列補充物符合規(guī)定的劑量限值，并且劑量在第I部分第I天之前和整個研究期間保持穩(wěn)定至少14天CoQ10 ( 600mg/天，肌酸彡5g/天，維生素ES 1000IU/天，和維生素CS IOOOmg/天。以上日劑量限值包括通過使用多種維生素和補充物而獲得的劑量。整個研究期間，密切監(jiān)測受試者以觀察意想不到的或臨床上顯著的安全性或耐受性事件。安全性評價包括身體檢查、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、生命體征、12-導(dǎo)ECG、實驗室評價、鋰篩選和不良事件的監(jiān)測。在受試者休息5分鐘之后測量生命體征，包括收縮期和舒張期血壓、呼吸率、脈搏率和溫度。以下指南用于評級AE強度溫和事件與受試者關(guān)系不大和/或沒有臨床顯著性。預(yù)期事件對受試者健康或狀態(tài)沒有任何影響。中等受試者具有足以引起干擾或改變?nèi)粘；顒拥牟贿m。事件與受試者健康或狀態(tài)有一定關(guān)聯(lián)。事件可能需要醫(yī)療介入。嚴重受試者無能力且不能工作或參與許多或所有日?；顒印Ｊ录c受試者具有明確關(guān)聯(lián)或者對受試者健康或狀態(tài)產(chǎn)生明顯威脅。事件很可能需要醫(yī)療介入或密切跟蹤。通常在整個研究期間進行AE的檢查。最低限度，這種檢查在每次受試者就診期間進行，包括電話聯(lián)系時。對AE的檢查將在給定受試者交流的早期進行。這在相同就診期間施行功能評級量表(ALSFRS-R)時是特別重要的。在此類就診期間，AE檢查將在施行ALSFRS-R之前進行。ALSFRS_R、VC和McGill QoL-SIS評分由治療組總結(jié)，變化速率估值從線性混合效應(yīng)模型推導(dǎo)。之前已經(jīng)顯示了 ALSFRS-R隨時間的線性下降。如果未能保持線性假設(shè)(二次項，P值< 0. 05)，將使用重復(fù)測量混合效應(yīng)模型。使用混合模型分析來擬合同時包括時間、治療組和時間與治療組之間相互作用的模型。對每個治療組估計的時間系數(shù)(斜率或變化速率)用于測試治療組之間的差異。報告了時間系數(shù)估值及其標準誤。根據(jù)從死亡率(時間與死亡率)和存活受試者的功能下降(ALSFRS-R從基線的變化)的聯(lián)合評級推導(dǎo)的等級評分，使用Finkelstein和Schoenfeld提出的方法進行額外的敏感性分析。通過比較每一個受試者與試驗中每一個其他受試者來計算受試者評分(評級)，如果結(jié)果好于被比較的受試者則評分設(shè)為+1，如果較差則為-1，如果死亡則為O。然后通過總結(jié)其與研究中所有其他受試者的比較來計算受試者等級(評分)。為此比較，比對比受試者更早死亡的受試者被給出-I的比較評分；如果2名受試者完成研究，其比較評分是基于研究結(jié)束時的ALSFRS-R變化值的比較；如果受試者在早期中止，其與每一個其他受試者的比較是基于在他們都具有ALSFRS-R值的最后時間點的ALSFRS-R變化的比較。這導(dǎo)致死亡的受試者獲得最差評分(等級)并根據(jù)死亡時間來評級；存活的受試者評級高于死 亡并且一般根據(jù)其終點ALSFRS-R變化值來評級，如上所述特殊處理以評級早期中止。對于雙盲，為每個治療組提供第2部分活性治療期、死亡或氣管造口術(shù)的中值時間的Kaplan-Meier估值和95%置信區(qū)間、以及第I個四分值和第3個四分值和95%置信區(qū)間。2個治療組之間的比較使用時序檢驗來進行。還提供了每個治療組的Kaplan-Meier估計曲線圖。住院進行氣管造口術(shù)或者死亡或者檢查的受試者的數(shù)量和百分比被列表。如果發(fā)生的事件數(shù)量不足，僅提供住院進行氣管造口術(shù)或者死亡或者檢查的受試者的列表。對于雙盲，為每個治療組提供第2部分活性治療期、NIV > 22小時/天持續(xù)> 10連續(xù)日或或氣管造口術(shù)或死亡的中值時間的KapIan-Meier估值和95 %置信區(qū)間、第I個四分值和第3個四分值和95%置信區(qū)間。與死亡或氣管造口術(shù)時間類似地分析AV或氣管造口術(shù)或死亡時間。該分析僅包括ITT群體中在基線沒有進食安排的受試者。對于雙盲，與死亡或氣管造口術(shù)時間類似地分析第2部分活性治療期、進食管安置時間。如果發(fā)生的事件數(shù)量不足，僅提供具有進食管安置或被檢查的受試者的列表。使用對第2部分每個研究期的描述性統(tǒng)計，由治療組總結(jié)以天計的給藥持續(xù)時間和以mg計的平均日劑量。使用描述性統(tǒng)計和依從性< 80%、80-100%和> 100%的受試者數(shù)量和百分比，由治療組總結(jié)對雙盲的百分比依從性、第2部分活性治療期。SAP規(guī)定，將對ITT群體進行臨床狀態(tài)評估數(shù)據(jù)的分析，其中ITT群體由安全性群體中所有受試者的數(shù)據(jù)組成，對安全性群體獲得至少I種基線后臨床狀態(tài)評價(McGillSIS,ALSFRS-R或VC)。SAP中，死亡或氣管造口術(shù)時間的分析列于臨床狀態(tài)評價數(shù)據(jù)之下，這意味著該分析對ITT群體進行。然而，50mg組的I名受試者在隨訪28天后死亡，沒有McGill SIS、ALSFRS-R或VC的評價。因為不適合從存活分析中排除隨訪期間死亡的任何隨機化治療的受試者；對安全性樣品進行存活分析、死亡或氣管造口術(shù)時間、和結(jié)合死亡時間與ALSFRS-R從基線變化的聯(lián)合評級分析，50mg組中48名受試者，300mg組中44名受試者。完成研究的第I部分的總計97名受試者進入第2部分的安慰劑清除期。在20個參與地點的地點招募范圍從最少I名受試者到最多9名受試者。五(5)名受試者在早期從安慰劑清除期中止1名受試者撤回同意，I名受試者不再隨訪，并且3名受試者由于ALS而死亡。九十二名(92)受試者完成安慰劑清除期并進入雙盲治療期。
總計92名隨機化受試者在雙盲治療期服用至少I劑研究藥物。四十八(48)名受試者被隨機分入50mg右旋普拉克索，44名受試者被隨機分入300mg右旋普拉克索。七i^一
(71)名受試者在第28周完成研究。二i^一 (21)名受試者(14名受試者在50mg組，7名受試者在300mg組)在第28周之前中止研究。早期中止的大部分常見原因是ALS相關(guān)死亡(8名受試者)和撤回同意(7名受試者)。應(yīng)該注意，僅死于治療的受試者作為“死亡”包括在布置表中。在前24周隨機化活性治療期中，死亡總數(shù)是50mg組7名和300mg組2名。另外三名受試者在完成第28周就診后死亡。另外6名受試者在中止研究后死亡，其中大多數(shù)由于不能行動到研究中心就診而撤回同意。雙盲治療期中，所有92名隨機化受試者服用至少I劑活性研究藥物并且包括在安全性群體中。92名隨機化受試者中90名具有至少I種基線后臨床狀態(tài)評價并包括在ITT群體中。50mg組中兩名受試者錯過了所有基線后臨床狀態(tài)評價并從ITT群體排除。 在安慰劑清除期的基線(第I部分，第12周)使用的藥物符合研究群體的年齡和ALS診斷。在基線，96(99% )受試者接受一種或更多種藥物。> 20.0%受試者使用的WHO藥物類別總體包括維生素(64% )、其他神經(jīng)系統(tǒng)藥物(58% )、神經(jīng)興奮劑(40% )、抗炎和抗風(fēng)濕產(chǎn)品(31% )、其他消化道和代謝產(chǎn)品(31% )、抗凝血劑(27% )、止痛藥(26% )、月旨質(zhì)調(diào)劑劑(24% )和神經(jīng)阻斷劑(24% )。五十六名受試者(58% )在基線服用伴隨的利魯唑。安慰劑清除期間的其他常用伴隨藥物是生育酚(31% )、泛癸利酮(29% )和抗壞血酸(27% )。在雙盲治療期的基線(第2部分，第4周)，91(99%)受試者接受一種或更多種藥物。> 20. 0%全部受試者使用的WHO藥物類別總體包括其他神經(jīng)系統(tǒng)藥物(59% )、維生素(59% )、神經(jīng)興奮劑(41% )、抗炎和抗風(fēng)濕產(chǎn)品(30% )、其他消化道和代謝產(chǎn)品(28% )、抗凝血劑(27% )、止痛藥(25% )、神經(jīng)阻斷劑(25% )、脂質(zhì)調(diào)劑劑(23% )、肌肉松弛劑(23%)、作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物(21%)和泌尿外科藥物(20%)。五十四名受試者(59%)在基線服用伴隨的利魯唑；伴隨的利魯唑使用在50mg組中是52%，在300mg組中是66%。在雙盲治療期中，受試者高度依從研究藥物。經(jīng)第28的中值依從性在50mg組中是99.0%，在30011^組中是98.2% (表15)。二十二名受試者(每組11名)具有> 100%的依從性。經(jīng)研究結(jié)束的依從性類似于經(jīng)第28周的依從性。ALSFRS-R的每個條目以4至0量表評分，4指示正常功能，每個更小的數(shù)字指示功能的進行性惡化。因此，對于從基線變化，0的評分將指示無功能喪失，并且逐漸降低的評分將指示更大的功能喪失。在安慰劑清除期的基線(第I部分第12周)，ALSFRS-R總評分在4個第I部分治療組中是類似的，安慰劑、50mg、150mg和300mg組的平均評分分別是35. O、32. 4、35. 8和36. 2，并且中值評分范圍從34到37。經(jīng)4周的安慰劑清除期，這些組中從基線的平均變化是-I. 5 (安慰劑)、-0. 7 (50mg)、-I. 0 (150mg)和-I. 5 (300mg)。對于在安慰劑清除期組合的所有受試者(N = 92)，平均基線值是34. 9，并且從基線到4周安慰劑清除結(jié)束時的平均和中值變化分別是-I. 2和-0. 5。在安慰劑清除期的基線(第I部分第12周)，直立VC的平均值在4個第I部分治療組-安慰劑、50mg、150mg和300mg組中分別是78. 5 %、82. 5%、82. 3%和82. I % 平均值在安慰劑、50mg和150mg中是類似的(范圍80. 9至82. 7% );在300mg組中的中值直立VC是91.2%。經(jīng)4周的安慰劑清除期，這些組中VC從基線的平均變化是-5. I % (安慰劑)、-2.9% (50mg),-1.7% (150mg) -2.7% (300mg)。對于在安慰劑清除期組合的所有受試者(N = 92)，基線的平均直立VC是81. 3%，并且從基線到安慰劑清除結(jié)束時的平均和中值變化分別是-3. 1%和_3.5%。利用McGill SIS，受試者將其生活質(zhì)量以0(極差)到10(優(yōu)良)的量表評級。從基線的下降指示受試者生活質(zhì)量的惡化。在安慰劑清除期的基線(第I部分第12周)，McGillSIS評分在4個治療組中不同，在50mg組中最低平均評分(6. 3)，并且在安慰劑和300mg組中最高平均評分(7. 3)。對于在安慰劑清除期組合的所有受試者(N = 92)，平均基線值是6. 9，并且從基線到安慰劑清除結(jié)束時的平均和中值變化分別是-0. 3和0. O。對安全性群體而非ITT群體進行存活分析，以包括所有受試者死亡。沒有任何一個受試者經(jīng)雙盲治療期的第28周需要氣管造口術(shù)。在經(jīng)第28周的雙盲治療期中，50mg組 中9(19% )受試者和300mg組中3(7% )受試者死亡。因此，50mg組中81%和300mg組中93%不需要氣管造口術(shù)并且未死亡?；跁r序檢驗，兩個治療組之間死亡時間的差異接近統(tǒng)計學(xué)顯著性(P = 0. 0708)。應(yīng)該注意，第2部分期間所有死亡，包括在從研究中止后發(fā)生的死亡，被計入Kaplan-Meier估值。圖13提供了經(jīng)第28周氣管造口術(shù)或死亡時間的Kaplan-Meier估值的圖不。在第2部分中ALSFRS R評分的分析的線性測試得到非顯著的二次項；因此，線性混合效應(yīng)模型被用作初步分析。在雙盲治療期的基線(第2部分第4周)，ALSFRS-R總評分在2個治療組中是類似的，兩個治療組中中值評分都是35，并且50mg組中平均評分是34. 0，而300mg組中平均評分是33. 8。第8周開始并繼續(xù)經(jīng)第28周，ALSFRS-R總評分從基線的平均變化在300mg組中與50mg組相比減弱；平均變化在50mg組中是-6. 5，并且在300mg組中是-6. 2。平均變化評分的治療組差異是真實治療組差異的偏差估值，這種偏差是由于50mg組比300mg組更大數(shù)目的死亡和退出。治療組差異更適當?shù)墓乐涤蒘AP中規(guī)定的斜率估值提供。經(jīng)研究第28周線性混合效應(yīng)模型的ALSFRS-R評分斜率估值對于50mg組是-I. 283，對于300mg組是-I. 021。這對應(yīng)于在治療24周內(nèi)，相對于50mg組，300mg組的ALSFRS-R評分下降速率相對降低20. 4% (p = 0. 1778)。從斜率線性混合效應(yīng)模型估計的平均(SE)ALSFRS-R總評分的曲線示于圖14。當死亡在治療組間分布不均等時，即使是混合效率斜率模型也可能不足以說明治療效應(yīng)估值中的死亡效應(yīng)。為此原因，SAP規(guī)定了作為敏感性分析的廣義GehanWilcoxon秩檢驗，基于存活時間和ALSFRS-R評分從基線變化的聯(lián)合評級。通過存活時間的Kaplan-Meier生命表估值描述了死亡頻率和時間的分析，對此通過時序檢驗分析了治療組差異。在經(jīng)第28周的雙盲治療期間，總計在50mg組中9名死亡和300mg組中3名死亡(p=0. 0708 ;圖15)，這包括在中止研究藥物之后但在第2部分第28周之前死亡的50mg組中2名受試者和300mg組中I名受試者。進行存活和ALSFRS-R數(shù)據(jù)的聯(lián)合秩檢驗以比較2個治療組之間的總體臨床結(jié)果。第28周觀察到50mg組與300mg組的聯(lián)合秩檢驗(廣義Gehan Wilcoxon檢驗)的統(tǒng)計學(xué)顯著差異(P = 0.046)。當對等級進行協(xié)方差分析(ANCOVA)以調(diào)整基線變量時，這種差異的統(tǒng)計學(xué)顯著性增加(P = 0. 0115)。ANCOVA的協(xié)方差包括基線ALSFRS-R評分、癥狀發(fā)作時間、疾病發(fā)作部位和利魯唑的伴隨使用。前3個協(xié)方差基于逐步回歸來選擇以選擇與等級相關(guān)的變量，并且因為其潛在的混合作用而包括利魯唑的伴隨使用。圖16顯示組合的死亡時間和ALSFRS-R總評分從基線變化的聯(lián)合評分的平均等級圖。為死亡時間之后首次安排的就診輸入0的ALSFRS-R評分是用于調(diào)整死亡結(jié)果影響的線性混合效應(yīng)斜率的替代方法。該方法沒有在SAP中預(yù)先規(guī)定，但已經(jīng)被其他ALS研究使用。因為隨機化雙盲治療期間死亡的極大不平衡(有利于300mg組)，對2組斜率產(chǎn)生的影響是在50mg組中-2. 05和在300mg組中-I. 19，下降減少42% (p = 0. 018 ;圖17)。在SAP中預(yù)定的另一種敏感性分析是重復(fù)測量混合效應(yīng)模型，在第28周比較2個治療組?；趶脑撃Ｐ偷墓乐担?00mg組的ALSFRS-R評分下降比50mg組小19.7% (-5.66與-7. 05，p = 0. 345)。主要比較第28周治療組的該模型不足以說明50mg治療組中更高早期死亡率的效應(yīng)。重復(fù)測量混合效應(yīng)模型環(huán)境中比較治療組的替代統(tǒng)計學(xué)檢驗是在所有 就診中平均的平均ALSFRS-R評分的總體差異，該檢驗結(jié)果有利于300mg組。第2部分中利魯唑?qū)LSFRS R總評分或死亡率或者對通過存活和ALSFRS-R評分變化聯(lián)合確定的等級無影響。ALSFRS-R總評分還經(jīng)研究結(jié)束的來評估。類似于活性治療24周的發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)研究結(jié)束的的每次評估，ALSFRS-R總評分從基線的平均變化在300mg組中與50mg組相比減弱。過去第28周的平均值低估了治療組中死亡和退出率差異導(dǎo)致的治療組差異，并且被在最后受試者完成第28周之后研究的管理結(jié)束導(dǎo)致的較少的受試者數(shù)目和隨訪數(shù)據(jù)丟失降低。平均ALSFRS-R域評分的治療組差異是50mg組比300mg組較大數(shù)目死亡和退出導(dǎo)致的真實治療組差異的偏差低估。在雙盲治療期的基線(第2部分第4周)，直立VC的平均值是在50mg組中76. 7%和在300mg組中81. 7%，兩組之間的基線不平衡為5分(表4)。從基線到第28周的直立VC平均變化是在50mg組中-12. 4%和在300mg組中-15. 1% ;中值變化分別為-10.4%和-11. 5%。從基線到第8、12、20和28周和第2部分終點直立肺活量的平均和中值變化概況提供于表4。表4.第2部分直立肺活量從基線的平均變化-雙盲治療期(ITT群體)
權(quán)利要求
1.一種用于治療患者的肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)的方法，該方法包括 給患者施用有效量的大致手性純的^R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑或其藥學(xué)可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中治療包括減緩肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)的進展，降低肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)相關(guān)癥狀的強度，減少肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)相關(guān)癥狀的發(fā)作，降低與肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)相關(guān)的體重減輕，逆轉(zhuǎn)與肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)相關(guān)的體重減輕，延遲死亡及其組合。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)相關(guān)癥狀選自由精細運動功能、粗大運動功能、延髓功能、呼吸功能及其組合組成的組。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)相關(guān)癥狀選自由行走、言語、進食、吞咽、書寫、爬樓梯、切食物、床上翻身、流涎、穿衣、保持衛(wèi)生、呼吸、呼吸困難、端坐呼吸、呼吸功能不全及其組合組成的組。
5.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述有效量是每天約50mg至約300mg。
6.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述有效量是每天約150mg至約300mg。
7.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述有效量是每天約300mg或更多。
8.如權(quán)利要求I所述的方法，其中施用包括每天2次施用等于約一半日劑量的劑量。
9.如權(quán)利要求I所述的方法，其中施用包括每12小時施用等于約一半日劑量的劑量。
10.如權(quán)利要求I所述的方法，其中施用包括每天4次施用等于約四分之一日劑量的劑量。
11.如權(quán)利要求I所述的方法,其中施用包括每天2次施用約150mg。
12.如權(quán)利要求I所述的方法,其中施用包括每天4次施用約75mg。
13.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述方法進行選自由以下時段組成的組至少約12周、至少約6個月、至少約I年、至少約2年、至少約3年、至少約4年、至少約5年、至少約10年和直至患者死亡。
14.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述方法至少每天進行，持續(xù)無限的時間量。
15.如權(quán)利要求I所述的方法，還包括與施用大致手性純的^R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑或其藥學(xué)可接受的鹽同時或共時地施用一種或更多種其他ALS治療。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述一種或更多種其他ALS治療包括利魯唑。
17.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述患者在開始施用(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑或其藥學(xué)可接受的鹽之前不到約兩年開始表現(xiàn)出ALS癥狀。
18.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述患者在開始施用(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑或其藥學(xué)可接受的鹽之前至少超過約兩年開始表現(xiàn)出ALS癥狀。
19.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述患者在ALS功能評級量表修訂版(ALSFRS-R)評分中表現(xiàn)出與基線相比超過20%的改善。
20.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述患者在ALS功能評級量表修訂版(ALSFRS-R)評分中表現(xiàn)出與基線相比超過30%的改善。
21.如權(quán)利要求25或26中任一項所述的方法，其中所述改善在選自由以下時段組成的組的時段內(nèi)是明顯的不到約9個月、不到約6個月、不到約3個月和不到約I個月。
22.如權(quán)利要求I所述的方法，其中施用大致手性純的(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑或其藥學(xué)可接受的鹽導(dǎo)致患者精細運動功能喪失速率的減緩。
23.如權(quán)利要求I所述的方法，還包括在施用有效量的大致手性純的^R)-2-氨基-4，.5.6.7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑或其藥學(xué)可接受的鹽之前施用大于有效量的日劑量持續(xù)一段時間。
24.如權(quán)利要求23所述的方法,其中所述大于有效量是大于150mg。
25.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述大于有效量是大于300mg。
26.如權(quán)利要求23所述的方法，其中在施用有效量之前的所述一段時間是約I周至約.12周。
27.如權(quán)利要求23所述的方法，其中在施用有效量之前的所述一段時間是約2周至約.6周。
28.如權(quán)利要求23所述的方法，其中施用有效量的大致手性純的^R)-2-氨基-4，5，.6.7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑或其藥學(xué)可接受的鹽被無限期地進行。
29.如權(quán)利要求I所述的方法，其中有效量的大致手性純的^R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑或其藥學(xué)可接受的鹽以初始劑量施用并在其后每一次施用中施用。
30.如權(quán)利要求I所述的方法，其中給藥實現(xiàn)了選自由以下劑量依賴性的穩(wěn)態(tài)AUCch12(hX ng/mL)組成的組針對50mg有效量的836±234、針對150mg有效量的2803±1635和針對300mg有效量的6004 ±2700。
31.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述有效量包括穩(wěn)定日劑量。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述穩(wěn)定日劑量包括約50mg至約300mg的大致手性純的(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑或其藥學(xué)可接受的鹽。
33.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述穩(wěn)定日劑量包括每天I至5個單位劑量。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中每個單位劑量是固體單位劑量。
35.如權(quán)利要求31所述的方法，其中施用包括每天2次施用一個單位劑量，其中每個單位劑量等于所述穩(wěn)定日劑量的大約一半。
36.如權(quán)利要求31所述的方法，其中施用包括每12小時一次施用一個單位劑量，其中每個單位劑量等于所述穩(wěn)定日劑量的大約一半。
37.如權(quán)利要求31所述的方法，其中施用包括每天4次施用一個單位劑量，其中每個單位劑量等于所述穩(wěn)定日劑量的大約四分之一。
38.如權(quán)利要求31所述的方法，其中施用包括每天2次施用兩個單位劑量，其中每個單位劑量是約150mg。
39.如權(quán)利要求31所述的方法，其中施用包括每天4次施用四個單位劑量，其中每個單位劑量是約75mg。
40.如權(quán)利要求31所述的方法，其中施用穩(wěn)定日劑量的大致手性純的^R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑或其藥學(xué)可接受的鹽進行至少約12周。
41.如權(quán)利要求39所述的方法，其中施用穩(wěn)定日劑量的大致手性純的^R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑或其藥學(xué)可接受的鹽進行無限的時間量。
42.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述穩(wěn)定日劑量在整個治療方案中是一致的。
43.如權(quán)利要求31所述的方法，其中初始日劑量等于其后每個日劑量。
44.如權(quán)利要求31所述的方法，其中在施用所述穩(wěn)定日劑量之前沒有滴定。
45.如權(quán)利要求31所述的方法，其中施用實現(xiàn)了選自以下的劑量依賴性的穩(wěn)態(tài)AUCch12 (h X ng/mL)針對50mg穩(wěn)定日劑量的836 ± 234、針對150mg穩(wěn)定日劑量的2803±1635或針對300mg穩(wěn)定日劑量的6004±2700。
46.如權(quán)利要求I所述的方法，還包括監(jiān)測所述患者。
47.如權(quán)利要求I所述的方法，還包括監(jiān)測所述患者的中性粒細胞減少癥。
48.如權(quán)利要求I所述的方法，還包括監(jiān)測所述患者的ALSFRS-R評分。
49.如權(quán)利要求I所述的方法，還包括監(jiān)測所述患者的精細運動功能、粗大運動功能、延髓功能、呼吸功能及其組合。
50.如權(quán)利要求I所述的方法，還包括監(jiān)測選自由以下行為組成的組吞咽、書寫、言語、行走能力、爬樓梯能力、穿衣能力、保持衛(wèi)生的能力及其組合。
51.如權(quán)利要求I所述的方法，還包括每6個月安排一次就診，持續(xù)至少12個月。
52.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述患者易患肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)但未表現(xiàn)肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)癥狀。
53.如權(quán)利要求I所述的方法，還包括給所述患者的家庭成員施用大致手性純的(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫_6_(丙氨基)苯并噻唑或其藥學(xué)可接受的鹽。
54.如權(quán)利要求I所述的方法，其中治療包括給未表現(xiàn)肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)癥狀的患者施用大致手性純的(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑或其藥學(xué)可接受的鹽。
55.如權(quán)利要求I所述的方法，其中治療包括給易患肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)的患者施用大致手性純的(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑或其藥學(xué)可接受的鹽。
全文摘要
公開了右旋普拉克索的藥物組合物和使用這種組合物治療ALS的方法。
文檔編號A61K31/425GK102802418SQ201080036674
公開日2012年11月28日 申請日期2010年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月19日
發(fā)明者V·格里布科夫, M·E·博茲克 申請人:諾普神經(jīng)科學(xué)股份有限公司