專利名稱：用于治療流感的化合物和方法
用于治療流感的化合物和方法相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2009年6月沈日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/220，891號(hào)的優(yōu)先權(quán)，該美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容在此通過引用并入本文。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及利用噻唑化物(thiazolide)治療和預(yù)防流感感染的方法和產(chǎn)品。流感是影響所有年齡組的高度傳染性急性呼吸道疾病，僅僅在美國(guó)，流感每年導(dǎo)致約36，000人死亡和超過226，000人入院治療。根據(jù)流感病毒的核蛋白質(zhì)和基質(zhì)蛋白質(zhì)中的抗原差異對(duì)流感病毒進(jìn)行分類(A型、B型和C型)，流感病毒是被包裹的負(fù)鏈RNA病毒； A型病毒在臨床上是最常見的。A型流感病毒的許多亞型在它們的兩種表面糖蛋白(紅血球凝集素(“HA”)和神經(jīng)氨糖酸苷酶(“NA”))上有差異，所述兩種表面糖蛋白是保護(hù)性免疫應(yīng)答的主要靶標(biāo)，并且根據(jù)紅血球凝集素(用編號(hào)H來表示)和神經(jīng)氨糖酸苷酶(用編號(hào)N來表示)的類型對(duì)這兩種表面糖蛋白進(jìn)行標(biāo)記。HA和NA由于抗原漂移和抗原轉(zhuǎn)換而連續(xù)變化。已知16個(gè)H亞型(或“血清型”)和9個(gè)N亞型。高度致病性A型流感病毒毒株(例如，新的Hmi豬流感)的出現(xiàn)代表了對(duì)全球人類健康特別嚴(yán)重的威脅。除了監(jiān)測(cè)和早期診斷之外，對(duì)控制新出現(xiàn)的流感毒株所做的努力還在于著力研制有效的疫苗和新型抗病毒藥物。A型流感病毒紅血球凝集素是三聚體糖蛋白，基于毒株的類型，所述三聚體糖蛋白在每個(gè)亞單元中含有3至9個(gè)N連接的糖基化序列肽段(sequon)。HA起初在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成并將HA核心糖基化為75kDa至79kDa的前體(HAO)，所述前體聚集成非共價(jià)連接的同型三聚體。所述三聚體被快速地運(yùn)輸至高爾基(Golgi)復(fù)合體并到達(dá)質(zhì)膜，在所述質(zhì)膜中，HA 的插入使新形成的病毒顆粒開始進(jìn)行組裝并成熟。僅僅在插入質(zhì)膜之前或同時(shí)，每個(gè)三聚體的亞單元通過蛋白水解作用裂解為兩個(gè)糖蛋白，HAl和HA2，這兩個(gè)糖蛋白仍然通過二硫鍵連接。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供在抗糖類內(nèi)切酶的消化之前的階段通過阻斷病毒紅血球凝集素的成熟來治療和預(yù)防病毒感染的方法。治療和預(yù)防是通過給藥式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(單獨(dú)或與其他藥劑聯(lián)合)進(jìn)行的。式I的化合物通過新的機(jī)理表現(xiàn)出抗病毒活性， 所述新的機(jī)理為選擇性阻斷病毒表面蛋白HA成熟，從而減弱細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸以及插入宿主細(xì)胞的質(zhì)膜。初步的結(jié)果表明式I的化合物構(gòu)成了一類新的有效對(duì)抗A型流感感染的抗病毒藥物。本發(fā)明還提供在抗病毒治療中單獨(dú)、同時(shí)或順序使用的、作為組合制劑的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品含有式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和有效量的其他抗病毒藥劑或有效量的免疫刺激劑或有效量的疫苗。簡(jiǎn)要說明本發(fā)明涉及通過抑制流感病毒HA成熟，利用式I的噻唑化物治療和預(yù)防流感感染的方法、藥物組合物和組合制劑。在根據(jù)本發(fā)明的組合制劑、藥物組合物和治療方法中，抗病毒藥劑可包含1至4種化合物或制劑并且還可包含疫苗和/或免疫刺激劑。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供或設(shè)計(jì)了含有治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供或設(shè)計(jì)了用于治療流感的組合，所述組合包含式I 的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和另一抗病毒藥劑。在更加具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供或設(shè)計(jì)了用于治療流感的組合，所述組合包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和神經(jīng)氨糖酸苷酶抑制劑。在另一更加具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供或設(shè)計(jì)了用于治療流感的組合，所述組合包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和免疫刺激劑。在另一更加具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供或設(shè)計(jì)了用于治療流感的組合，所述組合包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和PEG化的干擾素。在另一更加具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供或設(shè)計(jì)了用于治療流感的組合，所述組合包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和重組唾液酸酶融合蛋白。在另一更加具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供或設(shè)計(jì)了用于治療流感的組合，所述組合包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和疫苗。在另一更加具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供或設(shè)計(jì)了用于治療流感的組合，所述組合包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和反義寡核苷酸。在另一更加具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供或設(shè)計(jì)了用于治療流感的組合，所述組合包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和另一抗病毒藥劑，其中，兩種藥劑基本上同時(shí)給藥。在另一更加具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供或設(shè)計(jì)了用于治療流感的組合，所述組合包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和另一抗病毒藥劑，其中，兩種藥劑順序給藥。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供通過給藥式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療和預(yù)防病毒感染的方法。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供通過式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與免疫刺激劑的聯(lián)合給藥治療和預(yù)防病毒感染的方法。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供通過式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與神經(jīng)氨糖酸苷酶抑制劑的聯(lián)合給藥治療和預(yù)防病毒感染的方法。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供通過式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與疫苗的聯(lián)合給藥治療和預(yù)防病毒感染的方法。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供通過式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與反義寡核苷酸的聯(lián)合給藥治療和預(yù)防病毒感染的方法。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供通過式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與金剛烷類似物的聯(lián)合給藥治療和預(yù)防病毒感染的方法。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用于治療流感的組合包裝或試劑盒，所述組合包裝或試劑盒包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和神經(jīng)氨糖酸苷酶抑制劑。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用于治療流感的組合包裝或試劑盒，所述組合包裝或試劑盒包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和免疫刺激劑。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用于治療流感的組合包裝或試劑盒，所述組合包裝或試劑盒包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和金剛烷類似物。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用于治療流感的組合包裝或試劑盒，所述組合包裝或試劑盒包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和重組唾液酸酶融合蛋白。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用于治療流感的組合包裝或試劑盒，所述組合包裝或試劑盒包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和反義寡核苷酸。
具體實(shí)施例方式
本文使用的下列術(shù)語具有所說明的含義。除非另有說明，不指明具體數(shù)目(“a”)是指一個(gè)(一種)或一個(gè)(一種)以上。除非另有說明，本文使用的術(shù)語“一個(gè)或一個(gè)以上取代基”是指基于可利用的鍵合位點(diǎn)的數(shù)目，從一個(gè)取代基至可能的最大數(shù)目的取代基。本文使用的術(shù)語“治療”是指逆轉(zhuǎn)、緩解、抑制對(duì)其應(yīng)用術(shù)語“治療”的失調(diào)或病癥的發(fā)展或所述病癥或失調(diào)的一種或一種以上癥狀的發(fā)展或者預(yù)防對(duì)其應(yīng)用該術(shù)語“治療”的失調(diào)或病癥或所述病癥或失調(diào)的一種或一種以上癥狀。本文使用的術(shù)語“治療 (treatment)”是指起治療(treating)作用，“治療(treating) ”的定義接近上述內(nèi)容。術(shù)語“聯(lián)合”，“聯(lián)合治療(combination therapy和co-therapy) ”包含給藥式I的化合物和作為意在提供有益效果的具體治療方案的一部分的另一藥劑，所述有益效果來自這些治療劑的共同作用。聯(lián)合的有益效果包括但不限于治療劑的聯(lián)合引起的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)的共同作用。這些治療劑的聯(lián)合給藥通常在限定的時(shí)間段內(nèi)(基于所選擇的組合通常為數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)、數(shù)天或數(shù)周)進(jìn)行?！奥?lián)合治療”通常無意包含給藥作為獨(dú)立的單治療方案的一部分的這些治療劑中的兩種或兩種以上，所述獨(dú)立的單治療方案的一部分偶然地且任意地產(chǎn)生本發(fā)明的組合。 “聯(lián)合治療”意在包括以基本上同時(shí)的方式或順序的方式給藥治療劑。基本上同時(shí)給藥可通過例如給藥含有固定比例的治療劑的單個(gè)膠囊來完成或通過給藥每個(gè)治療劑的單個(gè)膠囊來完成。治療劑的順序給藥和基本上同時(shí)給藥均可通過任何合適的途徑實(shí)現(xiàn)，所述合適的途徑包括但不限于口服途徑、靜脈途徑、肌肉內(nèi)途徑和通過粘膜組織直接吸收。所述治療劑可通過相同的途徑或通過不同的途徑給藥。例如，所選擇的組合的第一治療劑可通過靜脈注射給藥，而所述組合的另一治療劑可口服給藥?？蛇x地，例如，所有治療劑可口服給藥或所有治療劑可通過靜脈注射給藥。治療劑的給藥順序可以是關(guān)鍵的或不關(guān)鍵的。“聯(lián)合治療”還可包括給藥進(jìn)一步結(jié)合了其他生物活性成分(例如，但不限于不同的抗病毒劑、 疫苗或免疫刺激劑)和非藥物治療劑(包括營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物)的如上所述的治療劑。術(shù)語“鹽”以其最廣的含義使用。例如，術(shù)語鹽包括帶有本發(fā)明的化合物的離子的酸式鹽和堿式鹽。在一些實(shí)施方式中，術(shù)語鹽可以是亞類，其被稱為藥學(xué)上可接受的鹽，所述亞類為具有藥理學(xué)活性的本發(fā)明的化合物的鹽并且所述亞類既不是生物學(xué)上不理想的也不是在其他方面不理想的。在所有實(shí)施方式中，所述鹽可通過酸形成，例如但不限于氫、 鹵化物、醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、 2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。在所有實(shí)施方式中，所述鹽可通過堿形成，例如，但不限于氫氧化物、銨鹽、堿金屬鹽(例如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽)、有機(jī)堿(例如，氨、甲胺、二乙胺、乙醇胺、二環(huán)己胺、N-甲基嗎啉、N-甲基-D-葡糖胺)的鹽和氨基酸(例如，精氨酸和賴氨酸)的鹽。堿性含氮基團(tuán)可用包括低級(jí)烷基鹵化物、二烷基硫酸鹽、長(zhǎng)鏈鹵化物和芳烷基鹵化物在內(nèi)的試劑進(jìn)行季銨化，所述低級(jí)烷基鹵化物例如甲基氯化物、甲基溴化物、甲基碘化物、乙基氯化物、乙基溴化物、乙基碘化物、丙基氯化物、丙基溴化物、丙基碘化物、丁基氯化物、丁基溴化物、丁基碘化物；所述二烷基硫酸鹽例如二甲基硫酸鹽、二乙基硫酸鹽、二丁基硫酸鹽和二戊基硫酸鹽；所述長(zhǎng)鏈商化物例如癸基氯化物、 癸基溴化物、癸基碘化物、月桂基氯化物、月桂基溴化物、月桂基碘化物、十四烷基氯化物、 十四烷基溴化物、十四烷基碘化物、十八烷?；然?、十八烷酰基溴化物、十八烷酰基碘化物；所述芳烷基鹵化物例如芐基溴化物和苯乙基溴化物。本文使用的術(shù)語“治療上可接受的鹽”和“藥學(xué)上可接受的鹽”代表水可溶的或油可溶的或可分散的本發(fā)明的化合物的鹽和兩性離子形式；所述本發(fā)明的化合物的鹽和兩性離子形式適于治療疾病而不產(chǎn)生過度毒性、刺激和過敏反應(yīng)；所述本發(fā)明的化合物的鹽和兩性離子形式與合理的收益/風(fēng)險(xiǎn)比例相適應(yīng)；并且，所述本發(fā)明的化合物的鹽和兩性離子形式對(duì)于它們預(yù)期的用途而言是有效的。所述鹽可在化合物的最終分離和純化過程中制備或者通過合適的化合物的游離堿的形式與合適的酸反應(yīng)來單獨(dú)地制備。代表性的酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽 (besylate)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、DL-扁桃酸鹽、1，3，5-三甲基苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、 草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3_苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、焦谷氨酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽(p-tosylate)和十一烷酸鹽。同樣， 本發(fā)明的化合物的堿性基團(tuán)可被下列基團(tuán)季銨化，所述基團(tuán)為甲基氯化物、甲基溴化物、 甲基碘化物、乙基氯化物、乙基溴化物、乙基碘化物、丙基氯化物、丙基溴化物、丙基碘化物、 丁基氯化物、丁基溴化物和丁基碘化物、二甲基硫酸鹽、二乙基硫酸鹽、二丁基硫酸鹽和二戊基硫酸鹽、癸基氯化物、癸基溴化物、癸基碘化物、月桂基氯化物、月桂基溴化物、月桂基碘化物、十四烷基氯化物、十四烷基溴化物、十四烷基碘化物、十八烷?；然?、十八烷?；寤铩⑹送轷；饣镆约捌S基溴化物和苯乙基溴化物。可用于形成治療上可接受的加成鹽的酸的例子包括無機(jī)酸和有機(jī)酸，所述無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸；所述有機(jī)酸例如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。鹽還可通過化合物與堿金屬離子或堿土金屬離子相結(jié)合來形成。因此，本發(fā)明設(shè)計(jì)了本發(fā)明的化合物的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽，等等。堿加成鹽可在化合物的最終分離和純化過程中，通過羧基、苯酚或類似基團(tuán)與合適的堿或氨或有機(jī)初級(jí)胺、二級(jí)胺或三級(jí)胺反應(yīng)來制備，所述合適的堿例如金屬氫氧化物、 金屬碳酸鹽或金屬碳酸氫鹽。治療上可接受的鹽的陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁以及無毒季銨陽離子，所述無毒季銨陽離子包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁基胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環(huán)己胺、普魯卡因、二芐基胺、N，N- 二芐基苯乙基胺，1- 二苯羥甲胺和N，N’ - 二芐基乙烯二胺。其他代表性的用于形成堿加成鹽的有機(jī)胺包括乙烯二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。 術(shù)語“溶劑化物”以其最廣的含義使用。例如，術(shù)語溶劑化物包括當(dāng)本發(fā)明的化合物含有一個(gè)或一個(gè)以上結(jié)合水分子時(shí)形成的水合物。 本文使用的術(shù)語“烷基羰基”和“烷?；笔侵竿ㄟ^羰基基團(tuán)連接至母體分子部分的烷基基團(tuán)。這些基團(tuán)的例子包括甲基羰基(也稱為乙?；?、乙基羰基(也稱為丙?；? 和2-甲基-環(huán)戊基羰基，等等。本文使用的術(shù)語“?；笔侵高B接至烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或任何其他基團(tuán)的羰基，其中，連接至羰基的原子為碳原子?！耙阴；被鶊F(tuán)是指-C (0) CH3基團(tuán)。?；鶊F(tuán)的例子包括烷?；?、芳?；突旌系耐榛?芳基基團(tuán)，所述烷?；鶊F(tuán)例如甲?；?、乙?；捅；龇减；鶊F(tuán)例如苯甲酰基，所述混合的烷基-芳基基團(tuán)例如肉桂?；?。術(shù)語“酰基氨基”是指被?；鶊F(tuán)取代的氨基基團(tuán)。“?；被被鶊F(tuán)的一個(gè)例子為乙?；被?CH3C(0)NH_)；另一例子為苯甲?；被?。本文使用的術(shù)語“烯基”是指具有一個(gè)或一個(gè)以上雙鍵且含有2至20個(gè)碳原子的 (或在環(huán)狀基團(tuán)的情況下具有3至20個(gè)環(huán)成員的)直鏈、支鏈或環(huán)狀不飽和烴基基團(tuán)或者具有一個(gè)或一個(gè)以上雙鍵且含有2至20個(gè)碳原子的(或在環(huán)狀基團(tuán)的情況下具有3至20 個(gè)環(huán)成員的)、含有直鏈或支鏈和環(huán)狀基團(tuán)的任何組合的基團(tuán)。在許多實(shí)施方式中，烯基基團(tuán)包含2至6個(gè)碳原子。術(shù)語“烯基基團(tuán)”以其最廣的含義使用。例如，術(shù)語“(C2-C8)烯基基團(tuán)”包括具有至少一個(gè)雙鍵的、含有2至8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀烴基團(tuán)。合適的烯基基團(tuán)的例子包括乙烯基(也稱為vinyl)、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、1，3-丁二烯、η-戊烯、η-己烯、環(huán)烯基基團(tuán)(例如環(huán)己烯和1，3-環(huán)戊二烯)、 環(huán)烯基烷基基團(tuán)(例如環(huán)己烯甲基)、烯基環(huán)烷基基團(tuán)(例如亞甲基環(huán)己基)，等等。亞烯基是指在兩個(gè)或兩個(gè)以上的位置連接的碳碳雙鍵系統(tǒng)，例如，亞乙烯基[(-CH =CH-)，(-C C-) ] ο本文使用的術(shù)語“烷氧基”是指烷基醚基團(tuán)，其中，術(shù)語烷基是如本文所定義的。合適的烷基醚基團(tuán)的例子包括甲氧基、乙氧基、η-丙氧基、異丙氧基、η- 丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)戊氧基，等等。本文使用的術(shù)語“烷氧基烷氧基”是指通過另一烷氧基基團(tuán)連接至母體分子部分的一個(gè)或一個(gè)以上烷氧基基團(tuán)。例子包括乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基乙氧基、乙氧基戊氧基乙氧基乙氧基，等等。本文使用的術(shù)語“烷氧基烷基”是指通過烷基基團(tuán)連接至母體分子部分的烷氧基基團(tuán)。術(shù)語“烷氧基烷基”還包括具有一個(gè)或一個(gè)以上連接至烷基基團(tuán)的烷氧基基團(tuán)的烷氧基烷基基團(tuán)，也就是說，形成單烷氧基烷基和雙烷氧基烷基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“烷氧基羰基”是指通過羰基基團(tuán)連接至母體分子部分的烷氧基基團(tuán)。這些“烷氧基羰基”基團(tuán)的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。
術(shù)語“烷氧基羰基烷基”是指具有如上定義的取代烷基基團(tuán)的“烷氧基羰基”的基團(tuán)。更加優(yōu)選的烷氧基羰基烷基基團(tuán)為具有連接至1至6個(gè)碳原子的、如上定義的低級(jí)烷氧基羰基基團(tuán)的“低級(jí)烷氧基羰基烷基”。這些低級(jí)烷氧基羰基烷基基團(tuán)的例子包括甲氧基羰基甲基。本文使用的術(shù)語“烷基”是指直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基基團(tuán)或由直鏈、支鏈和/或環(huán)狀基團(tuán)的任何組合構(gòu)成的基團(tuán)，所述烷基為含有1至20個(gè)碳原子的飽和脂肪族烴基。在許多實(shí)施方式中，烷基基團(tuán)含有1至10個(gè)碳原子。在許多其他實(shí)施方式中，烷基基團(tuán)含有1至 6個(gè)碳原子。術(shù)語“烷基基團(tuán)”以其最廣的含義使用。如本文所定義的，烷基基團(tuán)可被任選地取代。烷基基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、η-丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、η-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、戊基、新戊基、異戊基、己基、環(huán)己基、反式-1，2-二乙基環(huán)己基、辛基、壬基，等等。例如，縮寫“(C1-C6)-烷基基團(tuán)”包括(C3-C6)-環(huán)烷基基團(tuán)以及直鏈和支鏈烷基基團(tuán)，并且“o(ci-ra)-烷基基團(tuán)”包括直鏈o(ci-ra)烷基基團(tuán)、支鏈0(C1-C6) 烷基基團(tuán)和環(huán)狀0 (C1-C6)-烷基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“烯基”是指從在兩個(gè)或兩個(gè)以上位置連接的直鏈或支鏈飽和烴得到的飽和脂肪族基團(tuán)，例如，亞甲基(-CH2-)、乙烯和1，3_環(huán)丁烯。本文使用的術(shù)語“烷基氨基”是指通過烷基基團(tuán)連接至母體分子部分的氨基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“烷基氨基羰基”是指通過羰基基團(tuán)連接至母體分子部分的烷基氨基基團(tuán)。這些基團(tuán)的例子包括N-甲基氨基羰基和N，N- 二甲基羰基。本文使用的術(shù)語“亞烷基”是指烯基基團(tuán)，其中，碳碳雙鍵的一個(gè)碳原子屬于與烯基基團(tuán)連接的基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“烷基亞磺酰基”是指通過亞磺?；鶊F(tuán)連接至母體分子部分的烷基基團(tuán)。烷基亞磺?；鶊F(tuán)的例子包括甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、丁基亞磺?；图夯鶃喕酋；?。本文使用的術(shù)語“烷基磺?；笔侵竿ㄟ^磺酰基基團(tuán)連接至母體分子部分的烷基基團(tuán)。烷基磺酰基的例子包括甲磺?；?、乙磺?；?、叔丁烷磺酰基，等等。本文使用的術(shù)語“烷硫基”是指烷基硫醚(R-S-)基團(tuán)，其中，術(shù)語烷基是如上所定義的。合適的烷基硫醚基團(tuán)的例子包括甲硫基、乙硫基、η-丙硫基、異丙硫基、η-丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、乙氧基乙硫基、甲氧基丙氧基乙硫基、乙氧基戊氧基乙氧基乙硫基，等等。術(shù)語“烷硫基烷基”包括連接至烷基基團(tuán)的烷硫基基團(tuán)。烷硫基烷基基團(tuán)包括具有1至6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)和如上定義的烷硫基基團(tuán)的“低級(jí)烷硫基烷基”基團(tuán)。這些基團(tuán)的例子包括甲硫基甲基。本文中以其最廣的含義使用的術(shù)語“炔基，，是指具有一個(gè)或一個(gè)以上碳碳三鍵且含有2至20個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀不飽和烴基基團(tuán)以及具有一個(gè)或一個(gè)以上碳碳三鍵且含有2至20個(gè)碳原子的、含有直鏈、支鏈和/或環(huán)狀基團(tuán)的任何組合的基團(tuán)。在許多實(shí)施方式中，炔基基團(tuán)含有2至6個(gè)碳原子。在許多其他實(shí)施方式中，炔基基團(tuán)含有2至4個(gè)碳原子。“亞炔基”是指在兩個(gè)位置連接的碳-碳三鍵，例如，亞乙炔基(-C: :C-，-C ^ C-)。 除非另有說明，例如，(C2-C8)炔基基團(tuán)包括含有2至8個(gè)碳原子的、具有至少一個(gè)三鍵的直鏈、支鏈和環(huán)狀烴鏈，并且術(shù)語包括但不限于取代基，所述取代基例如，乙炔基、丙炔基、羥基丙炔基、丁 -1-炔基、丁 -2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、4-甲氧基戊-2-炔基、3-甲基丁 -1-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、3，3- 二甲基丁 -1-炔基，等等。本文使用的術(shù)語“酰胺基”是指通過羰基或磺?；鶊F(tuán)連接至母體分子部分的如下所述的氨基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“C-酰胺基”是指具有本文定義的R的-c( = 0)-NR2 基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“N-酰胺基”是指具有本文定義的R的RC ( = 0) NH-基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“氨基”是指-NRR’，其中，R和R’獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫、烯基、 烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烯基、芳基烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基羰基、雜芳基、雜芳基烯基、雜芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烯基或雜環(huán)烷基，其中，所述芳基、 所述芳基烯基和芳基烷基中的芳基部分、所述雜芳基、所述雜芳基烯基和所述雜芳基烷基中的雜芳基部分、所述雜環(huán)以及所述雜環(huán)烯基和雜環(huán)烷基中的雜環(huán)部分可被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基任選地取代，所述取代基獨(dú)立地選自下列基團(tuán)烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、氰基、商素、商代烷氧基、商代烷基、羥基、羥基烷基、硝基或氧。本文使用的術(shù)語“氨基烷基”是指通過烷基基團(tuán)連接至母體分子部分的氨基基團(tuán)。 例子包括氨基甲基、氨基乙基和氨基丁基。術(shù)語“烷基氨基”是指已被一個(gè)或兩個(gè)烷基基團(tuán)取代的氨基基團(tuán)。合適的“烷基氨基”基團(tuán)可為單烷基化形成的基團(tuán)或雙烷基化形成的基團(tuán)，例如，N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基，等等。本文使用的術(shù)語“氨基羰基”和“氨基甲酰基”是指氨基取代的羰基基團(tuán)，其中，氨基基團(tuán)可為含有取代基的初級(jí)或二級(jí)氨基基團(tuán)，所述取代基選自下列基團(tuán)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基，等等。本文使用的術(shù)語“氨基羰基烷基”是指如上所述的連接至烷基基團(tuán)的氨基羰基基團(tuán)。這些基團(tuán)的例子為氨基羰基甲基。術(shù)語“脒基”是指-C(NH)NH2基團(tuán)。術(shù)語“氰基脒基”是指-C (N-CN) NH2基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“芳烯基”或“芳基烯基”是指通過烯基基團(tuán)連接至母體分子部分的芳基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“芳烷氧基”或“芳基烷氧基”是指通過烷氧基連接至母體分子部分的芳基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“芳烷基”或“芳基烷基”是指通過烷基基團(tuán)連接至母體分子部分的芳基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“芳烷基氨基”或“芳基烷基氨基”是指通過氮原子連接至母體分子部分的芳基烷基基團(tuán)，其中，所述氮原子被氫取代。本文使用的術(shù)語“芳亞烷基”或“芳基亞烷基”是指通過亞烷基基團(tuán)連接至母體分子部分的芳基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“芳烷硫基”或“芳基烷硫基”是指通過硫原子連接至母體分子部分的芳基烷基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“芳炔基”或“芳基炔基”是指通過炔基基團(tuán)連接至母體分子部分
的芳基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“芳烷氧基羰基”是指通式芳烷基-O-C (0)-的基團(tuán)，其中，術(shù)語 “芳烷基”具有上述含義。芳烷氧基羰基基團(tuán)的例子為芐氧基羰基(“Z”或“Cbz”)和4-甲氧基苯基甲氧基羰基(“M0S”)。
本文使用的術(shù)語“芳烷?；笔侵笍姆蓟〈耐闊N羧酸得到的?；鶊F(tuán)，例如， 苯甲?；⒈交阴；?、3-苯基丙?；?苯丙酰基)、4_苯基丁酰基、(2-萘基)乙?；?、4-氯代苯丙酰基、4-氨基苯丙?；?-甲氧基苯丙?；?，等等。術(shù)語“芳?；笔侵笍姆蓟人岬玫降孽；鶊F(tuán)，“芳基”具有下面給出的含義。這些芳?；鶊F(tuán)的例子包括取代的或未取代的苯甲?；蜉良柞；?，苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-羧基苯甲?；?-(芐氧基羰基)苯甲?；?-萘甲?；?、2-萘甲?；?、6-羧基-2-萘甲?；?-(芐氧基羰基)-2-萘甲?；?、3-芐氧基-2-萘甲?；?、3-羥基-2-萘甲?；?、3-(芐氧基甲酰胺基)-2-萘甲?；绱?。本文使用的術(shù)語“芳基”是指含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)的碳環(huán)芳香族體系，其中，這些環(huán)可以懸掛的方式連接在一起或可被稠合。術(shù)語“芳基”包括諸如苯基、萘基、蒽基、菲基和聯(lián)苯基之類的芳香族基團(tuán)。本發(fā)明的芳基基團(tuán)可被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基任選地取代，所述取代基獨(dú)立地選自本文所定義的基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“芳基氨基”是指通過氨基基團(tuán)連接至母體部分的芳基基團(tuán)，例如，N-苯基氨基，等等。本文使用的術(shù)語“芳基羰基”和“芳酰基”是指通過羰基基團(tuán)連接至母體分子部分的芳基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“芳氧基”是指通過氧原子連接至母體分子部分的芳基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“芳基磺酰基”是指通過磺?；鶊F(tuán)連接至母體分子部分的芳基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“芳硫基”是指通過硫原子連接至母體分子部分的芳基基團(tuán)。術(shù)語“羧基(carboxy或carboxyl) ”無論單獨(dú)使用或與其他術(shù)語(例如，“羧基烷基”)一同使用是指-C02H。本文使用的術(shù)語“苯并”和“苯”是指從苯得到的二價(jià)基團(tuán)C6H4 =。例子包括苯并噻吩和苯并咪唑。本文使用的術(shù)語“氨基甲酰氧基”是指通過氧原子連接至母體分子部分的氨基取代的羰基基團(tuán)(例如，RR’ NC( = 0)0-)，其中，所述氨基基團(tuán)可以為含有取代基的初級(jí)氨基或二級(jí)氨基基團(tuán)，所述取代基選自下列基團(tuán)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基，等寸。本文使用的術(shù)語“0-氨基甲酰基”是指具有本文所定義的R的-OC (0) NR基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“C-連接的”是指通過碳碳鍵連接至母體分子部分的任何取代基。本文使用的術(shù)語“N-氨基甲酰基”是指具有本文所定義的R的ROC(O)NH-基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“碳酸酯”是指具有本文所定義的R的-O-C ( = 0) OR基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“羰基”當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)包括甲?；鵞-C(O)H],并且當(dāng)結(jié)合使用時(shí)為-C(O)-基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“羧基”是指-C (0) OH或相應(yīng)的“羧酸酯”，例如羧酸鹽衍生物或羧酸酯衍生物?！?-羧基”基團(tuán)是指RC(O)O-基團(tuán)，其中，R是如本文所定義的?！癈-羧基”基團(tuán)是指-C (0) OR基團(tuán)，其中，R是如本文所定義的。本文使用的術(shù)語“氰基”是指-CN基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烷基基團(tuán)，其中，每個(gè)環(huán)狀基團(tuán)含有3至12個(gè)，優(yōu)選地含有3至7個(gè)碳原子環(huán)成員，并且所述飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烷基基團(tuán)可任選地為苯并稠環(huán)體系，如本文所定義的，該苯并稠環(huán)體系被任選地取代。這些環(huán)烷基基團(tuán)的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、 八氫萘基、2，3-二氫-IH-茚基、金剛烷基，等等。本文使用的術(shù)語“雙環(huán)”和“三環(huán)”意在包括諸如十氫萘、八氫萘之類的稠環(huán)體系以及飽和類型或部分不飽和類型的多環(huán)(多中心)。 后一類型的異構(gòu)體一般通過雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷，雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷、雙環(huán)[1. 1. 1]戊烷、樟腦和雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷來舉例說明。本文使用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，其中，每個(gè)環(huán)狀基團(tuán)含有3至12個(gè)，優(yōu)選地含有5至8個(gè)碳原子環(huán)成員并且所述部分不飽和的單環(huán)、 雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)可任選地為苯并稠環(huán)體系，如本文所定義的，所述苯并稠環(huán)體系被任選地取代。這些環(huán)烯基基團(tuán)的例子包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛二烯基、-IH-茚基，等等。本文使用的術(shù)語“環(huán)烷基烷基”是指被如上所定義的環(huán)烷基基團(tuán)取代的如上所定義的烷基基團(tuán)。這些環(huán)烷基烷基基團(tuán)的例子包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、1-環(huán)戊基乙基、1-環(huán)己基乙基、2-環(huán)戊基乙基、2-環(huán)己基乙基、環(huán)丁基丙基、環(huán)戊基丙基、環(huán)己基丁基，等等。本文使用的術(shù)語“環(huán)烯基烷基”是指被如上所定義的環(huán)烯基基團(tuán)取代的如上所定義的烷基基團(tuán)。這些環(huán)烯基烷基基團(tuán)的例子包括1-甲基環(huán)己-1-烯基-、4-乙基環(huán)己-1-烯基-、1- 丁基環(huán)戊-1-烯基-、3-甲基環(huán)戊-1-烯基_，等等。本文使用的術(shù)語“酯”是指在碳原子處橋接兩個(gè)基團(tuán)的羰基氧-(C = 0)0-基團(tuán)。 例子包括乙基苯甲酸酯、η- 丁基肉桂酸酯、苯基乙酸酯，等等。本文使用的術(shù)語“醚”是指在碳原子處橋接兩個(gè)基團(tuán)的氧。本文使用的術(shù)語“鹵代”或“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。本文使用的術(shù)語“鹵代烷氧基”是指通過氧原子連接至母體分子部分的鹵代烷基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“鹵代烷基”是指其中一個(gè)或一個(gè)以上氫被鹵素取代的具有如上所定義的含義的烷基基團(tuán)。具體包括單鹵代烷基、雙鹵代烷基、全鹵代烷基和多鹵代烷基基團(tuán)。例如，單鹵代烷基基團(tuán)中可具有碘、溴、氯或氟原子中的任一個(gè)。雙鹵代和多鹵代烷基基團(tuán)可具有兩個(gè)或兩個(gè)以上相同的鹵素原子或不同的鹵素原子的組合。鹵代烷基基團(tuán)的例子包括氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基?！胞u代烯基”是指在兩個(gè)或兩個(gè)以上位置連接的鹵代烴基基團(tuán)。例子包括氟代亞甲基(-CHF-)、二氟亞甲基(-CF2-)、氯代亞甲基(-CHC1-)，等等。這些鹵代烷基基團(tuán)的例子包括氯代甲基、 1-溴乙基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、全氟代癸基，等等。本文使用的術(shù)語“雜烷基”是指完全飽和的或含有1至3個(gè)不飽和度的、由所聲明的數(shù)目的碳原子和1至3個(gè)選自0、Ν和S的雜原子構(gòu)成的、穩(wěn)定的直鏈或支鏈或環(huán)狀烴基團(tuán)或其組合，并且，其中，氮原子和硫原子可被任選地氧化并且氮雜原子可被任選地季銨化。 雜原子0、N和S可被置于雜烷基基團(tuán)的任何內(nèi)部位置。多達(dá)兩個(gè)雜原子可以是連續(xù)的，例如，-CH2-NH-0CH3。
本文使用的術(shù)語“雜芳基”是指芳香族五元或六元環(huán)，在該芳香族五元或六元環(huán)中，至少一個(gè)原子選自N、0或S，并且剩余的環(huán)原子為碳。五元環(huán)具有兩個(gè)雙鍵，六元環(huán)具有三個(gè)雙鍵。雜芳基基團(tuán)通過環(huán)內(nèi)可取代的碳原子或氮原子連接至母體分子基團(tuán)。術(shù)語 “雜芳基”還包括其中雜芳環(huán)稠合至本文所定義的芳基基團(tuán)、本文所定義的雜環(huán)基或其他雜芳基基團(tuán)的體系。雜芳基通過下列基團(tuán)來舉例說明，所述基團(tuán)為苯并噻吩基、苯并惡唑基、 苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、三唑基[例如，4H-1,2,4-三唑基、IH-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基，等等]、四唑基[例如，IH-四唑基、2H-四唑基，等等]、吲唑基、吲哚基、異惡唑基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、惡二唑基[例如，1,2,4-惡二唑基，1,3,4-惡二唑基、1，2，5-惡二唑基，等等]、惡唑基、異惡唑基、 嘌呤基、噻唑基、異噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、噻二唑基[例如，1,2,4-噻二唑基、1，3， 4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基，等等]、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、批唑基、吡咯基、批啶并[2，3-d]嘧啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、間二氮雜萘基、喹啉基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、四唑基、三嗪基，等等。本發(fā)明的雜芳基基團(tuán)可被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基任選地取代，所述取代基獨(dú)立地選自本文所定義的基團(tuán)。雜芳基基團(tuán)的例子包括但不限于噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、四唑基、惡唑基、噻唑基、三唑基和異惡唑基。本文使用的術(shù)語“雜芳烷基”或“雜芳基烷基”是指通過烷基基團(tuán)連接至母體分子部分的雜芳基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“雜芳烯基”或“雜芳基烯基”是指通過烯基基團(tuán)連接至母體分子部分的雜芳基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“雜芳烷氧基”或“雜芳基烷氧基”是指通過烷氧基基團(tuán)連接至母體分子部分的雜芳基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“雜芳亞烷基”或“雜芳基亞烷基”是指通過亞烷基基團(tuán)連接至母體分子部分的雜芳基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“雜芳氧基”是指通過氧原子連接至母體分子部分的雜芳基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“雜芳基磺?；笔侵竿ㄟ^磺酰基基團(tuán)連接至母體分子部分的雜
芳基基團(tuán)。本文中可互換使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”和“雜環(huán)基”是指含有一個(gè)或一個(gè)以上作為環(huán)成員的雜原子的飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中，每個(gè)雜原子可獨(dú)立地選自氮、氧或硫，并且其中，每個(gè)環(huán)中通常具有3至8個(gè)環(huán)成員。大多數(shù)常見的雜環(huán)含有5至6個(gè)環(huán)成員。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，雜環(huán)含有1至4個(gè)雜原子；在其他實(shí)施方式中，雜環(huán)含有1至2個(gè)雜原子?！半s環(huán)烷基”和“雜環(huán)”意在包括砜、 亞砜、叔氮環(huán)成員的N-氧化物以及碳環(huán)稠合的和苯并稠合的環(huán)體系；此外，這兩個(gè)術(shù)語還包括其中雜環(huán)與本文所定義的芳基基團(tuán)或其他雜環(huán)基團(tuán)稠合的體系。本發(fā)明的雜環(huán)基團(tuán)通過下列基團(tuán)來舉例說明，所述基團(tuán)為氮雜環(huán)丙烯基、氮雜環(huán)丁烷基、1，3_苯并二氧代基(l，3-benz0di0X0lyl)、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫噌啉基、二氫苯并二氧芑基 (dihydrobenzodioxinyl)、二氫[1，3]惡唑并W，5_b]吡啶基、苯并噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶基、1，3- 二氧六環(huán)基、1，4- 二氧六環(huán)基、1，3- 二氧雜環(huán)己基、異二氫吲哚基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫吡啶基、哌啶基、硫代嗎啉基，等等。除非明確禁止，雜環(huán)基團(tuán)可被任選地取代。本文使用的術(shù)語“雜環(huán)烯基”是指通過烯基基團(tuán)連接至母體分子部分的雜環(huán)基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“雜環(huán)烷氧基”是指通過氧原子連接至母體分子基團(tuán)的雜環(huán)基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基烷基”是指其中至少一個(gè)氫原子被如上定義的雜環(huán)烷基基團(tuán)取代的如上所定義的烷基基團(tuán)，例如，吡咯烷基甲基、四氫噻吩甲基、吡啶甲基，等寸。本文使用的術(shù)語“雜環(huán)亞烷基”是指通過亞烷基基團(tuán)連接至母體分子部分的雜環(huán)基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“胼”是指通過單鍵連接的兩個(gè)氨基基團(tuán)，即，-N-N-。本文使用的術(shù)語“羥基(hydroxy和hydroxyl) ”是指-OH基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“羥基烷基”是指具有1至約10個(gè)碳原子且其中任一個(gè)碳原子可被一個(gè)或一個(gè)以上羥基基團(tuán)取代的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。這些基團(tuán)的例子包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基和羥己基。本文使用的術(shù)語“羥基烷基”是指通過烷基基團(tuán)連接至母體分子部分的羥基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“亞氨基”是指=N-。本文使用的術(shù)語“亞氨基羥基”是指=N(OH)和=N-0-。短語“在主鏈中”是指從基團(tuán)與本發(fā)明的化合物連接點(diǎn)開始的最長(zhǎng)連續(xù)的碳原子鏈或者相鄰的碳原子鏈。 術(shù)語“異氰酸基”是指-NCO基團(tuán)。術(shù)語“異硫氰酸基”是指-NCS基團(tuán)。短語“原子的線性鏈”是指獨(dú)立地選自碳、氮、氧和硫的原子的最長(zhǎng)直鏈。本文使用的術(shù)語“低級(jí)”(例如在術(shù)語“低級(jí)烷基”中)是指含有1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、 4個(gè)、5個(gè)或6個(gè)碳原子。本文使用的術(shù)語“巰基烷基”是指R' SR-基團(tuán)，其中R和R'是本文所定義的。本文使用的術(shù)語“巰基烷基硫自由基(mercaptomercaptyl)”是指RSR' S-基團(tuán)， 其中R是本文所定義的。本文使用的術(shù)語“烷基硫自由基(mercaptyl)”是指RS-基團(tuán)，其中R是本文所定義的。術(shù)語“零價(jià)(null)，，是指孤電子對(duì)。本文使用的術(shù)語“硝基”是指-NO2。術(shù)語“任選地取代，，是指在先基團(tuán)可以是取代的或未取代的?！叭〈?，，是指與碳連接的一個(gè)或一個(gè)以上氫原子被“取代基”取代。術(shù)語“任選地取代”中所包括的或涵蓋的取代基為Cl-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、羥基、C1-3烷?；?、C1-3烷氧基羰基、鹵素、苯基、芐基、苯氧基、苯甲酰基、吡啶基、氨基、C1-3烷基氨基、酰胺基、C1-3烷基酰胺基、 氰基、C1-3鹵代烷基和C1-3全鹵代烷基。兩個(gè)取代基可連接在一起形成稠合的四元、五元、 六元或七元碳環(huán)或雜環(huán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)由0至3個(gè)雜原子構(gòu)成，所述取代基例如亞甲基二氧基或亞乙基二氧基。任選地取代的基團(tuán)可為未取代的(例如，-CH2CH;3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、單取代的(例如，-CH2CH2F)或以完全取代和單取代之間的任何水平取代的(例如，-CH2CF3)。當(dāng)記載了取代基但未對(duì)取代進(jìn)行限定時(shí)，包括了取代的和未取代的這兩種形式。當(dāng)取代基被限定為“取代的”時(shí)，取代的形式為特別意指的。所有懸垂的芳基、雜芳基和雜環(huán)基團(tuán)可進(jìn)一步由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基任選地取代，所述取代基獨(dú)立地選自上文列出的基團(tuán)。
本文使用的術(shù)語“氧”或“氧雜”是指-0-。本文使用的術(shù)語“氧代”是指雙鍵連接的氧=0。術(shù)語“全鹵代烷氧基”是指所有氫原子被鹵素原子取代的烷氧基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“全鹵代烷基”是指所有氫原子被鹵素原子取代的烷基基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“膦酸酯”是指_P( = 0) (OG) (OGl)基團(tuán)，其中，G和Gl選自下列基團(tuán)H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基，等等。本文使用的術(shù)語“亞膦酸酯”是指-P ( = 0) (G) (OGl)基團(tuán)，其中，G和Gl選自下列
基團(tuán)H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基，等等。本文使用的術(shù)語“磺酸酯” “磺酸”和“磺酸基”是指-S03H基團(tuán)，并且在形成鹽的過程中，-SCX3H基團(tuán)的陰離子作為磺酸使用。本文使用的術(shù)語“硫烷基(sulfanyl) ”是指-S和-S-。本文使用的術(shù)語“亞磺酰基(sulfinyl) ”是指_S(0)_。本文使用的術(shù)語“磺?；?sulfonyl) ”是指-S02-。術(shù)語“N-磺酰胺基”是指具有本文所定義的R的RS( = 0)2NH_基團(tuán)。術(shù)語“S-磺酰胺基”是指具有本文所定義的R的-S ( = 0) 2NR2基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“硫雜(thia) ”和“硫代(thio) ”是指-S-基團(tuán)或其中氧被硫取代的醚。硫代基團(tuán)的氧化衍生物(即亞磺?；突酋；?被包括在硫雜和硫代的定義之中。本文使用的術(shù)語“硫醚”是指在碳原子處橋接兩個(gè)部分的硫代基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“硫醇”是指-SH基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“硫羰基”，當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)包括硫醛基-C⑶H，當(dāng)組合使用時(shí)是-C(S)-基團(tuán)。術(shù)語“N-硫代氨基甲?；笔侵妇哂斜疚乃x的R的ROC(S)NH-基團(tuán)。術(shù)語“0-硫代氨基甲?；笔侵妇哂斜疚乃x的R的-OC(S)NR基團(tuán)。術(shù)語“硫氰酸基”是指-CNS基團(tuán)。術(shù)語“三鹵代甲磺酰胺基”是指X3CS (0) 2NR--基團(tuán)，X是鹵素，R是本文所定義的。術(shù)語“三鹵代甲磺?；笔侵竂3CS (0) 2-基團(tuán)，其中X是鹵素。術(shù)語“三鹵代甲氧基”是指X3C0-基團(tuán)，其中X是鹵素。本文使用的術(shù)語“三取代甲硅烷基”是指根據(jù)取代氨基的定義，在硅基團(tuán)的三個(gè)游離原子價(jià)上用本文列出的基團(tuán)取代的硅基團(tuán)。實(shí)例包括三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基，等等。本文使用的術(shù)語“脲”是指具有本文所定義的R的_N(R)C( = O)N(R) (R)。術(shù)語“載體”以其最廣的含義來使用。例如，術(shù)語載體是指任何載體、稀釋劑、賦形齊 、潤(rùn)濕劑、緩沖劑、懸浮劑、潤(rùn)滑劑、佐劑、介質(zhì)、遞送系統(tǒng)、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐齊U、表面活性劑、著色劑、香料和甜味劑。在一些實(shí)施方式中，載體可以為藥學(xué)上可接受的載體，該術(shù)語比載體的范圍更窄，因?yàn)樾g(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”是指可適于在藥物組合物中使用的無毒的載體。本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體、有效量的至少一種本發(fā)明的化合物。術(shù)語有效量以其最廣的含義使用。例如，該術(shù)語是指產(chǎn)生期望的效果所需的量。
具體實(shí)施例方式在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明靶定病毒紅血球凝集素的成熟并且提供在與目前可使用的抗流感藥物所提供的階段不同的階段擾亂感染性病毒顆粒的生成的機(jī)會(huì)。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供或設(shè)計(jì)了通過給藥有效量的式I的化合物治療和預(yù)防人體和其他哺乳動(dòng)物體內(nèi)的病毒感染的方法。一種這樣的化合物是硝唑尼特(1)，在美國(guó)它是一種用于治療感染性腸胃炎的授權(quán)生產(chǎn)產(chǎn)品，目前在美國(guó)和國(guó)外，硝唑尼特正處于治療慢性丙型肝炎的臨床實(shí)驗(yàn)II期。該藥物已表現(xiàn)出是安全的和有效的，甚至當(dāng)給藥持續(xù)一年時(shí)也是安全的和有效的，并且臨床研究II期可在未來任何時(shí)間在流感的治療方面啟動(dòng)。臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)壳耙炎C明了商售的硝唑尼特藥物制劑在治療輪狀病毒腸胃炎和慢性乙型肝炎以及慢性丙型肝炎方面的活性。
權(quán)利要求
1.一種治療病毒感染的方法，所述方法包括將治療有效量的式I的化合物給藥于有此需要的患者，
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，R1^R2、R3中的一個(gè)為OH或0C( = 0)Q，其中，Q為 R7、0R7或NHR7 ;R7為低級(jí)烷基、芳基或雜芳基并且被任選地取代；R4、&以及R1A2和R3中的剩余基團(tuán)為H ；并且&為NO2且&為H，或者&為H且&為SO2R12,其中，R12為低級(jí)烷基、芳基或雜芳基并且被任選地取代。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述病毒感染為流感感染。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述病毒感染由下列病毒引起，所述病毒選自 HlNl、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3 或 H10N7。
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述式I的化合物與神經(jīng)氨糖酸苷酶抑制劑聯(lián)合給藥。
6.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述式I的化合物與疫苗聯(lián)合給藥。
7.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述式I的化合物與免疫刺激劑聯(lián)合給藥。
8.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述式I的化合物與金剛烷類似物聯(lián)合給藥。
9.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述式I的化合物與重組唾液酸酶融合蛋白聯(lián)合給藥。
10.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述式I的化合物與反義寡核苷酸聯(lián)合給藥。
11.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述聯(lián)合給藥以基本上同時(shí)的方式進(jìn)行。
12.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述聯(lián)合給藥以順序的方式進(jìn)行。
13.一種在聯(lián)合療法中使用的用于治療病毒感染的組合，所述組合含有(a)權(quán)利要求1 所述的式I的化合物和(b)神經(jīng)氨糖酸苷酶抑制劑。
14.如權(quán)利要求13所述的組合，其中，所述神經(jīng)氨糖酸苷酶抑制劑選自奧塞米韋、扎那米韋、帕拉米韋、RWJ-270201、DANA 或 CS-8958。
15.一種在聯(lián)合療法中使用的用于治療病毒感染的組合，所述組合含有(a)權(quán)利要求1 所述的式I的化合物和(b)疫苗。
16.如權(quán)利要求15所述的組合，所述組合還含有免疫刺激劑。
17.一種在聯(lián)合療法中使用的用于治療和預(yù)防病毒感染的組合，所述組合含有(a)權(quán)禾IJ要求1所述的式I的化合物和(b)金剛烷類似物。
18.如權(quán)利要求17所述的組合，其中，所述金剛烷類似物選自三環(huán)癸烷胺或金剛烷乙胺。
19.一種在聯(lián)合療法中使用的用于治療病毒感染的組合，所述組合含有(a)權(quán)利要求1 所述的式I的化合物和(b)免疫刺激劑。
20.如權(quán)利要求19所述的組合，其中，所述免疫刺激劑為Polyoxidonium。
21.一種在聯(lián)合療法中使用的用于治療病毒感染的組合，所述組合含有(a)權(quán)利要求1 所述的式I的化合物和(b)PEG化的干擾素。
22.—種在聯(lián)合療法中使用的用于治療病毒感染的組合，所述組合含有(a)權(quán)利要求1 所述的式I的化合物和(b)重組唾液酸酶融合蛋白。
23.如權(quán)利要求22所述的組合，其中，所述重組唾液酸酶融合蛋白為Fludase 。
24.一種在聯(lián)合療法中使用的用于治療病毒感染的組合，所述組合含有(a)權(quán)利要求1 所述的式I的化合物和(b)反義寡核苷酸。
25.如權(quán)利要求22所述的組合，其中，所述反義寡核苷酸包括Neugene 反義磷二酰胺嗎啉代寡聚體。
26.如權(quán)利要求13所述的組合，其中，所述組合以順序的方式進(jìn)行給藥。
27.如權(quán)利要求13所述的組合，其中，所述組合以基本上同時(shí)的方式進(jìn)行給藥。
28.一種治療流感感染的方法，所述方法包括將治療有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯給藥于有此需要的患者，所述化合物阻斷病毒糖蛋白成熟。
29.一種治療流感感染的方法，所述方法包括將治療有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯給藥于有此需要的患者，所述化合物在抗糖類內(nèi)切酶-H消化之前的階段阻斷病毒紅血球凝集素成熟。
30.如權(quán)利要求觀所述的方法，其中，所述化合物為式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
31.一種干擾或阻止人體內(nèi)或其他哺乳動(dòng)物體內(nèi)感染性病毒顆粒產(chǎn)生的方法，所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1所述的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯給藥于所述人或其他哺乳動(dòng)物。
32.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述式I的化合物是表6中所示的化合物。
33.一種藥物組合物，所述組合物含有(i)有效治療或預(yù)防流感感染的一定量的權(quán)利要求1所述的式I的化合物或其鹽或酯，和(ii)藥學(xué)上可接受的載體。
34.如權(quán)利要求33所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包括足以提供與所述式I的化合物起協(xié)同作用的一定量的另一抗病毒藥劑。
35.如權(quán)利要求33所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包括足以提供與所述式I的化合物起協(xié)同抗病毒保護(hù)性作用的一定量的疫苗。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過使用式I的化合物抑制流感病毒HA的成熟過程來治療和預(yù)防流感感染的方法。本發(fā)明還涉及用于治療和預(yù)防流感感染的含有式I的化合物和其他藥劑的組合。
文檔編號(hào)A61K31/425GK102480967SQ201080037082
公開日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月26日
發(fā)明者J·愛德華·森普爾, 珍-弗朗索瓦·羅西諾爾 申請(qǐng)人:羅馬克實(shí)驗(yàn)室有限公司