專利名稱：含有羥烷基纖維素的包衣劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有羥烷基纖維素的包衣劑。更詳細而言，本發(fā)明涉及適于得到醫(yī)藥用、農(nóng)藥用或者食品用的固體制劑的包衣膜的包衣劑。本申請基于2009年9月2日在日本申請的特愿2009-202247號要求優(yōu)先權(quán)，并將其內(nèi)容援引于此。
背景技術(shù)：
羥丙基纖維素是用羥丙基將作為纖維素的構(gòu)成單元的葡萄糖(C6HltlO5)單元中的羥基醚化而得的非離子性聚合物。已知羥丙氧基的含量為53. 4 77. 5質(zhì)量％的羥丙基纖維素和羥丙氧基的含量為5 16質(zhì)量％的羥丙基纖維素。一般而言，將后者稱為低取代度羥丙基纖維素(參照專利文獻1等)。已知使羥烷基纖維素溶解于水中而用于固體制劑的包衣膜。但是，有時該羥烷基纖維素的包衣膜發(fā)生被稱為結(jié)塊(7 π 7 * > 7 )的凝集。因此，專利文獻2提出了無取代體和羥丙基取代摩爾數(shù)4以上的高取代體的比例低、平均取代摩爾數(shù)2 3的羥丙基纖維素，由此，顯示出能夠在25°C、75% RH環(huán)境下防止結(jié)塊。另外，專利文獻3提出了含有低取代度羥丙基纖維素、滑石、丙二醇和聚乙二醇的包衣組合物，由此，顯示出可提供無粘著性的片劑?，F(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻專利文獻1 日本特開2001-31701號公報專利文獻2 日本特開平9-2(^801號公報
專利文獻3 日本特開2007-1873號專利文獻4 日本特開2002-207030號公報

發(fā)明內(nèi)容
但是，以往的包衣劑存在在50 、90% RH這樣的高溫高濕度環(huán)境下，由于吸濕而在包衣膜上產(chǎn)生粘性，發(fā)生結(jié)塊的問題。本發(fā)明的目的在于提供適于得到即使在高溫高濕度環(huán)境下也不易產(chǎn)生結(jié)塊的包衣膜的包衣劑。本發(fā)明人為了實現(xiàn)上述目的進行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過使用含有羥烷基的含量在40 50質(zhì)量％的范圍的羥烷基纖維素的包衣劑，從而即使在高溫高濕度環(huán)境下也能夠防止結(jié)塊?；谠撘娊?，進一步通過反復(fù)研究而完成本發(fā)明。S卩，本發(fā)明包括以下的方式。<1> 一種包衣劑，含有羥烷基纖維素中的羥烷基的含量在40 50質(zhì)量％的范圍的羥烷基纖維素。
<2>根據(jù)上述<1>所述的包衣劑，其用于片劑的包衣。<3>根據(jù)上述<1>或<2>所述的包衣劑，其中，羥烷基纖維素的2%水溶液在20°C 時的粘度為3. 0 5. 9mPa · s的范圍。<4>根據(jù)上述<1> <3>中任一項所述的包衣劑，其中，羥烷基纖維素中的烷基為丙基。<5> 一種固體制劑，是用上述<1> <4>中任一項所述的包衣劑包衣而成的。使用本發(fā)明的包衣劑制得的包衣膜即使放置在5(TC、90% RH這樣的高溫高濕環(huán)境下，也基本不發(fā)粘、不易產(chǎn)生結(jié)塊。涂布有本發(fā)明的包衣劑的固體制劑即使放置在5(TC、90% RH這樣的高溫高濕環(huán)境下，也基本沒有制劑彼此的粘著。另外，制劑與容器的粘著變少，能夠減少從容器剝下制劑時的包衣膜的破損。


圖1為說明包衣片的粘性評價的方法的圖。圖2A為表示將一片對照例的包衣片置于皿中，在50°C、90% RH下放置M小時后的表面的圖。圖2B為表示將一片本發(fā)明的包衣片置于皿中，在50°C、90% RH下放置M小時后的表面的圖。
具體實施例方式本發(fā)明的包衣劑含有羥烷基纖維素。該羥烷基纖維素例如可通過使氫氧化鈉與原料纖維素作用、生成堿性纖維素，然后使堿性纖維素與環(huán)氧烷進行取代反應(yīng)而制得。作為用于取代反應(yīng)的環(huán)氧烷，有環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷等，在本發(fā)明中優(yōu)選為環(huán)氧丙烷。若使用環(huán)氧丙烷進行取代反應(yīng)，則可得到羥丙基纖維素。通過該取代反應(yīng)而使纖維素的葡萄糖環(huán)單元中的-OH基的一部分或者全部被-O-(RO)m-H基取代。在此，R表示2價的烷基。R優(yōu)選為CH2-CH(CH3)或者CH2-CH2,更優(yōu)選為CH2-CH(CH3)15 m為1以上的自然數(shù)?？稍谌〈磻?yīng)后向反應(yīng)液中加入乙酸、鹽酸等酸中和氫氧化鈉，然后進行精制。本發(fā)明的包衣劑所含的羥烷基纖維素中的羥烷基的含量在40 50質(zhì)量％的范圍，優(yōu)選在42 48質(zhì)量％的范圍。若羥烷基的含量在該范圍，則包衣膜的粘性變少，變得不易產(chǎn)生結(jié)塊。應(yīng)予說明，羥烷基的含量可以基于USP24(美國藥典)的方法、專利文獻4 所述的方法而求出。本發(fā)明中使用的羥烷基纖維素的2%水溶液在20°C時的粘度優(yōu)選為2.0 10. OmPa · s的范圍，更優(yōu)選為3. 0 5. 9mPa · s的范圍。粘度為表示羥烷基纖維素的聚合度的指標。若粘度在上述范圍，則得到顆粒劑、片劑時的操作性變得良好。本發(fā)明的包衣劑可通過使上述的羥烷基纖維素溶解或者分散在溶劑中而得到。作為溶劑，通常可使用水。另外，可使用丙酮、乙醇、異丙醇等有機溶劑。本發(fā)明的包衣劑中的上述羥烷基纖維素的含量沒有特別的限制，但是相對于包衣
4劑的干燥質(zhì)量，通常為0. 5質(zhì)量％以上、優(yōu)選為1. 0質(zhì)量％以上。本發(fā)明的包衣劑中除含有上述羥烷基纖維素以外，還可含有能夠配合于片劑用包衣劑的公知配合劑。例如可舉出滑石、氧化鈦、黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵、法定色素、輕質(zhì)硅酸酐、含水二氧化硅等粉體；聚乙二醇、聚丙二醇、枸櫞酸三乙酯、單乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯和1，2_丙二醇等潤滑劑；蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、右旋糖、山梨醇、甘露醇、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖、淀粉、淀粉乙醇酸鈉、乙基纖維素和麥芽糖糊精類等粘合增進劑；鄰苯二甲酸乙酸纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鹽、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素和甲基纖維素等成膜劑等。用本發(fā)明的包衣劑包衣的素片或者造粒物可用通常的制造方法制造。例如，可通過用少量的水或者有機溶劑等將藥物與賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等混合，然后經(jīng)過造粒、干燥、整粒以及根據(jù)需要的壓片工序從而得到適度大小的素片。應(yīng)予說明，通?？墒褂锰且洛伝蛘咄庑园卵b置，通常在室溫、根據(jù)情況加熱至 20 200°C來進行包衣。作為制得的固體制劑的形態(tài)，可舉出包衣片、包衣顆粒、包衣細粒等。另外，本發(fā)明中得到的固體制劑可形成糖衣片等。進而，在要求光澤時，可根據(jù)常規(guī)方法實施利用巴西棕櫚蠟等的上蠟。實施例接下來，示出實施例，從而更具體地對本發(fā)明進行說明。但是，本發(fā)明并不被這些實施例限定。[羥丙基纖維素的制造]在帶有攪拌機的反應(yīng)器中加入粉碎漿料176g，向其中添加20% NaOH水溶液 68.2g，然后，添加甲苯602g。攪拌30分鐘，將反應(yīng)器內(nèi)溫度調(diào)整至30°C。一邊攪拌反應(yīng)器內(nèi)一邊用氮加壓，進行1小時的堿化反應(yīng)。解壓后，添加環(huán)氧丙烷。將反應(yīng)器內(nèi)溫度提高至80°C。一邊攪拌一邊在80°C保持約1小時，進行醚化反應(yīng)。將反應(yīng)器內(nèi)溫度降低至45°C以下。從冷卻開始經(jīng)過1小時后，將溫度提高至85°C，維持85°C 1.5小時。然后，將反應(yīng)器內(nèi)溫度降低至40°C以下。用熱水從反應(yīng)器中洗出產(chǎn)物。將洗出的產(chǎn)物放入燒瓶中，餾去甲苯。餾去后，將得到的液體靜置。沉降凝膠。提取上清液。將熱水注入到凝膠中，攪拌10分鐘，再次靜置。沉降凝膠。提取上清液。將熱水注入到凝膠中。一邊在約85°C攪拌一邊每幾十分鐘向其中添加一次60%的乙酸直到pH達到4. 9以下為止。調(diào)整至90°C，一邊攪拌一邊添加規(guī)定量的粘度調(diào)節(jié)劑。在90°C攪拌14 小時。一邊在約85°C攪拌一邊每幾十分鐘向其中添加一次20%的NaOH水溶液直到pH 達到7. 5為止。將得到的液體靜置。沉降凝膠。提取上清液。將熱水注入到凝膠中。攪拌 10分鐘，再次靜置。沉降凝膠。提取上清液。從燒瓶中取出凝膠，將其流延在氟樹脂制的平板上。在70°C進行真空干燥。這樣，得到羥丙基纖維素。應(yīng)予說明，以相對于漿料的摩爾比計，將上述醚化反應(yīng)中的環(huán)氧丙烷的添加量設(shè)為5. 99和4.觀。這樣得到的羥丙基纖維素中的羥丙基的含量分別為56. 6質(zhì)量％和45. 7質(zhì)量％。2%水溶液在201時的粘度分別為5.81^3*8和4.81^3*8。應(yīng)予說明，粘度是利用數(shù)碼粘度計/B型粘度計(BR00KFIELD公司DV-11+Pro)在20°C、60rpm下測定2%水溶液而得。[包衣評價]混合乳糖70質(zhì)量份、玉米淀粉30質(zhì)量份、羥丙基纖維素(日本曹達公司制；HPC-L 品質(zhì))3質(zhì)量份和蔗糖酯2質(zhì)量份，將其壓片成形，得到一片約ISOmg的素片。素片的片劑硬度為6. 8Kg，崩解時間為10. 3分鐘。利用全自動糖衣膜包衣裝置(NEW HICOATER HCT-MINI ；FREUND產(chǎn)業(yè)公司制)對該素片150g包衣上述得到的羥丙基纖維素的8%水溶液(HPC固體成分3% )。上述硬度是利用ERWEKA硬度計(ERWEKA公司ΤΒ 8型)測得的20片的平均值， 上述崩解時間為利用崩解試驗器(富山產(chǎn)業(yè)(株)NT-2型)在蒸餾水、37°C的條件下測定 6片的平均崩解時間而得的值。[包衣片的粘性評價]如圖1所示，將得到的包衣片以二片重疊放置㈧和一片放置⑶的方式各5組載于皿中，放置在50°C、90% RH的環(huán)境下。在從放置開始經(jīng)過1小時、經(jīng)過2. 5小時、經(jīng)過4. 5小時和經(jīng)過M小時后，觀察包衣片的粘著狀況，進而測定包衣片的吸濕率。在各時刻取出靜置于50°C、90% RH的環(huán)境下的片劑，測定增重，以增加部分的重量比例作為吸濕率來計算吸濕率。將結(jié)果示于表1。[表 1]
權(quán)利要求
1.一種包衣劑，含有羥烷基纖維素中的羥烷基的含量在40 50質(zhì)量％的范圍的羥烷基纖維素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包衣劑，其用于片劑的包衣。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的包衣劑，其中，羥烷基纖維素的2%水溶液在20°C時的粘度為3. 0 5. 9mPa · s的范圍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的包衣劑，其中，羥烷基纖維素中的烷基為丙基。
5.一種固體制劑，是用權(quán)利要求1或2所述的包衣劑包衣而成的。
全文摘要
本發(fā)明提供含有羥烷基纖維素中的羥烷基的含量在40～50質(zhì)量％的范圍的羥烷基纖維素的包衣劑，優(yōu)選提供含有羥烷基的含量在40～50質(zhì)量％的范圍并且2％水溶液的20℃的粘度在3.0～5.9MPa·s的范圍的羥烷基纖維素的包衣劑，以及提供用該包衣劑包衣而得的固體制劑。
文檔編號A61K9/36GK102482526SQ201080038069
公開日2012年5月30日 申請日期2010年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月2日
發(fā)明者增江佑介 申請人:日本曹達株式會社