專(zhuān)利名稱(chēng)：用于通過(guò)頰透粘膜途徑來(lái)治療ii 型糖尿病的餐后高血糖的方法和藥物組合物的制作方法
用于通過(guò)頰透粘膜途徑來(lái)治療11型糖尿病的餐后高血糖
的方法和藥物組合物本發(fā)明涉及方法和組合物，其使得能夠由于瞬時(shí)地全身施用至少一種降血糖的/ 分泌胰島素的活性成分而即時(shí)地確保II型糖尿病的餐后高血糖(HGPP)的治療。特別地，本發(fā)明涉及專(zhuān)門(mén)用于該應(yīng)用的藥物組合物的生產(chǎn)和即時(shí)施用的方法，以及其制備方法和其用途。糖尿病是一種國(guó)際性的衛(wèi)生災(zāi)害，其影響世界上超過(guò)3億的對(duì)象，其中每年增加 10-15%。它是一種通過(guò)血液中過(guò)高的糖濃度來(lái)定義的慢性疾病，該疾病在當(dāng)胰腺未分泌足夠的胰島素時(shí)或者當(dāng)機(jī)體未充分地利用它所產(chǎn)生的胰島素時(shí)出現(xiàn)。久而久之，由血液中葡萄糖的過(guò)量存在所引起的高血糖導(dǎo)致某些并發(fā)癥，尤其是在眼睛、腎臟、神經(jīng)、心臟和血管層面上。存在有兩種主要類(lèi)型的糖尿病。所謂的I型或胰島素缺乏性糖尿病的特征在于胰島素分泌不足或其缺乏。在沒(méi)有通過(guò)皮下注射每日施用胰島素的情況下，它是快速致死的。所謂的II型或成年型糖尿病歸因于機(jī)體對(duì)于胰島素的差的利用。它占世界上糖尿病病例的90 %，并且主要由于超重和缺少體育鍛煉而產(chǎn)生。II型糖尿病的病理生理學(xué)與胰島素敏感性和胰島素分泌的異常(特別是早期胰島素分泌峰值的強(qiáng)烈改變)相關(guān)。這是因?yàn)?，近?lái)被確定為在II型糖尿病中最活躍地致病的并且伴隨有血管、心臟和機(jī)體后果的一個(gè)要素為餐后高血糖(HGPP)峰值的存在，其與不存在早期胰島素分泌應(yīng)答有關(guān)。在健康成人中，胰腺產(chǎn)生早期胰島素峰值，其目的在于代謝在進(jìn)餐過(guò)程中被快速累積地吸收的任何飽和量的葡萄糖。該早期胰島素峰值使得能夠讓進(jìn)餐過(guò)程中血糖的急劇變化以及不可避免的后續(xù)餐后高血糖變得平滑。作為例子，在非糖尿病的人中施用20g葡萄糖，在接下來(lái)的十分鐘內(nèi)反射性地誘導(dǎo)大于120微克/升血液的胰島素峰值。在II型糖尿病患者中，相同的測(cè)試僅誘導(dǎo)35微克/升血液的平均胰島素峰值，即缺少71%，并且出現(xiàn)病理性地推移30分鐘從而造成其延遲出現(xiàn)。由于早期胰島素分泌應(yīng)答的這種缺乏，餐中和餐后的血糖變化不被調(diào)節(jié)，并且II 型糖尿病患者不得不忍受大于2-3克/升的相當(dāng)高的餐后高血糖水平，其從該疾病的最初階段開(kāi)始就意味著隱藏的威脅，盡管感覺(jué)不到。現(xiàn)今，存在有數(shù)種用于II型糖尿病的治療方法，欲達(dá)到的目的是更好地控制血糖和穩(wěn)定地使血糖最佳化，以便不超過(guò)1. 20-1. 40g葡萄糖/升血液的閾值，并且這十分特別地是在餐后時(shí)期中。在開(kāi)始時(shí)，II型糖尿病通常通過(guò)飲食制度的節(jié)制和通過(guò)減輕體重來(lái)進(jìn)行治療。如果需要，接下來(lái)的階段為通過(guò)口服抗糖尿病藥(其任選地與胰島素療法相聯(lián)合) 的治療，以維持接近正常的血糖。該治療的目標(biāo)是降低死亡率、減少與糖尿病有關(guān)的癥狀和并發(fā)癥。
在已知的基本抗糖尿病藥中，尤其可以提及降血糖的磺酰胺類(lèi)(其中包括格列齊特、格列苯脲)和降血糖的雙胍類(lèi)(其中包括二甲雙胍)。格列齊特是一種不溶于水且稍微溶于醇的、分子量為323Da的親脂性抗糖尿病藥。它通過(guò)刺激胰島的分泌作用、增加胰島素或C肽的分泌而在胰腺水平上起作用，并且還具有抗聚集類(lèi)型的血管特性。目前，通過(guò)口服途徑，以30-80mg的單位劑量(每天80-160mg) 來(lái)施用格列齊特。它經(jīng)由首次肝通過(guò)而被廣泛地代謝，并且所有的其代謝產(chǎn)物都沒(méi)有活性。 由于以95%與血漿載體蛋白相結(jié)合，因而它具有大約30升的分布容積，其血漿峰值在服用后11至14小時(shí)到來(lái)，具有10至12小時(shí)的半壽期。另一種磺酰胺，格列苯脲，是一種幾乎不溶于水且微溶于乙醇的親脂性活性成分。 它能夠誘導(dǎo)低血糖并且是經(jīng)證明的心血管保護(hù)劑。目前，以2. 5至5mg的單位劑量(平均 IOmg/天(最大15mg/天))來(lái)施用格列苯脲。它由肝臟徹底地進(jìn)行代謝，有著延遲的血漿峰值，但具有有利的效應(yīng)/劑量比。鹽酸二甲雙胍是一種可溶于水且稍微溶于醇的、分子量為165Da的、常用的兩親性抗糖尿病藥。該活性物質(zhì)為心血管保護(hù)劑，其不對(duì)胰島素的胰腺產(chǎn)生起作用，但對(duì)糖和糖原的肝臟代謝以及對(duì)組織對(duì)于葡萄糖的利用起作用。目前，以500至IOOOmg的單位劑量 (每天IOOOmg至3000mg)來(lái)施用二甲雙胍，其吸收為50至60%。它不與血漿蛋白質(zhì)相結(jié)合并且具有63至276升的分布容積，具有長(zhǎng)的半壽期。然而，盡管這些治療力求使患有I I型糖尿病的患者的血糖最佳化，但它們之中沒(méi)有一個(gè)考慮并使得能夠有效地處理餐后高血糖(HGPP)峰值這一重大且始終不變的問(wèn)題。這是因?yàn)?，與I型糖尿病(其中可能將在M小時(shí)內(nèi)延長(zhǎng)釋放的慢速胰島素與在任何進(jìn)餐之前注射的快速胰島素相聯(lián)合，從而保證接近一致地適合于每位患者的餐中和餐后胰島素峰值)相反，對(duì)于I I型糖尿病所提出的降血糖治療不允許調(diào)節(jié)餐后血糖以維持其接近生理要求和國(guó)際衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的建議，即小于140mg葡萄糖/升血液(7. 8nmol/l)。目前用于II型糖尿病的長(zhǎng)期治療的藥物，例如基于二甲雙胍的藥物(其全部通過(guò)口服途徑進(jìn)行施用)，提供了在服用后延遲的活性和依然是線(xiàn)性的藥理學(xué)利用率。因此，它們依然不能夠在給定的時(shí)刻減少餐后高血糖峰值的急劇且強(qiáng)烈的出現(xiàn)。然而，與治療I I型糖尿病有關(guān)的衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的建議主張，“空腹血糖”和“餐后血糖” 之間的血糖變化不應(yīng)該具有大于0. 2-0. 3g/l的差距，即非常小的波動(dòng)界限，這是用目前可用的藥理學(xué)手段(其全部通過(guò)口服途徑和有些人通過(guò)注射途徑進(jìn)行施用，這使得由患者進(jìn)行的治療管理復(fù)雜化)難以控制的。這就是為何開(kāi)發(fā)了新的治療類(lèi)別，例如α-葡糖苷酶抑制劑、格列奈類(lèi)或格列汀類(lèi)(或腸降血糖素類(lèi))，以補(bǔ)足依然不適合于降低餐后高血糖峰值的、在基本治療中施用的這些降血糖藥-胰島素分泌藥的恒定但不足的調(diào)節(jié)作用。在這些新型分子中，尤其可以提及格列奈類(lèi)，例如米格列奈或那格列奈，和特別是瑞格列奈，其是一種口服降血糖藥，該口服降血糖藥與β胰腺細(xì)胞的磺脲類(lèi)受體相結(jié)合， 并因此引起快速且短時(shí)間的胰島素分泌，這能夠更好地對(duì)高血糖上升作出應(yīng)答。衍生自苯甲酸的瑞格列奈為分子量為452. 6的親脂性分子，其按照Img/餐進(jìn)行施用。為了更好地控制餐后血糖，應(yīng)當(dāng)每日三次在每餐前15分鐘通過(guò)口服途徑服用該藥物。如此服下的瑞格列奈在其服用后大約30分鐘誘導(dǎo)促胰島素應(yīng)答的開(kāi)始，但其血漿濃度具有大的個(gè)體間可變性(60%)以及個(gè)體內(nèi)可變性(35%)，這需要頻繁地調(diào)整劑量。因此，同樣由于其消化吸收和尤其是其首次肝通過(guò)(以可變的方式改變其直接藥理學(xué)生物利用率的要素)，其治療效果依然是隨機(jī)的。由于已顯示格列奈類(lèi)引起比傳統(tǒng)的二甲雙胍類(lèi)型的治療更多的低血糖和體重增長(zhǎng)，因而該治療更加不令人滿(mǎn)意，這是合乎邏輯的，因?yàn)槎纂p胍不發(fā)揮任何胰島素分泌活性。腸降血糖素類(lèi)或格列汀類(lèi)是在營(yíng)養(yǎng)物到達(dá)時(shí)由腸上皮的內(nèi)分泌細(xì)胞釋放的腸激素。它們?cè)谠鰪?qiáng)葡萄糖對(duì)于胰腺細(xì)胞的效應(yīng)方面起著重要作用。主要知曉GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)和GIP (葡萄糖依賴(lài)性胰島素釋放多肽)。特別地，GLP-I在II型糖尿病患者中具有強(qiáng)烈的促胰島素作用。此外，由于其刺激胰島素合成的能力，其的使用使得能夠維持 β胰腺細(xì)胞的胰島素儲(chǔ)備。這些效應(yīng)已通過(guò)眾多在糖尿病患者中進(jìn)行的研究而得到證實(shí)。 甚至在其空腹血糖非常高且對(duì)于傳統(tǒng)降血糖藥不再應(yīng)答的患者中，GPL-I的施用也允許血糖的完全正?；?，這是由于刺激了胰島素分泌，該胰島素分泌是短暫的并且當(dāng)達(dá)到正常血糖時(shí)回復(fù)至基礎(chǔ)水平。在6周的時(shí)期內(nèi)給肥胖和糖尿病的患者連續(xù)輸注GLP-I導(dǎo)致分別為 4. 3ηΜ和5. 5mM的空腹血糖和餐后血糖的降低。至于血紅蛋白HbAlC，其減少了 1.3%，其中具有對(duì)于胰島素的敏感性和β胰腺細(xì)胞的功能的改善。然而，由于其肽性質(zhì)，目前GPL-I 不能通過(guò)口服途徑進(jìn)行施用，并且其使用需要注射。此外，由于其被一種普遍存在的酶即二肽基肽酶快速降解，因而其體內(nèi)半壽期是極其短的，大約1至2分鐘，這使得其使用是不可能的。已開(kāi)發(fā)了抗降解的GPL-I形式，特別是西格列汀或維格列汀或者沙格列汀。維格列汀是一種分子量為303. 99Da的、可溶于水和有機(jī)溶劑的兩親性分子，其具有大約85%的生物利用率。西格列汀是一種可溶于水和某些有機(jī)溶劑的、分子量為407. 314Da的兩親性分子，其絕對(duì)生物利用率為87%左右。它與血漿蛋白質(zhì)相結(jié)合，并且通過(guò)靜脈內(nèi)途徑的IOOmg 西格列汀的單位劑量的在機(jī)體中的平均分布容積為大約198升。分子量為315. 41da的沙格列汀具有通過(guò)口服途徑施用的劑量的50至75%的可變生物利用率；該親脂性分子擁有接近180升的高的機(jī)體分布容積。因此，可以看出，這些分子共同地具有非常近似的特征。 然而，盡管這些肽改善了總的血糖特性譜并且總是與其他抗糖尿病分子相聯(lián)合，但它們沒(méi)有能夠解決II型糖尿病的基本問(wèn)題，即在餐中/餐后時(shí)期期間餐后高血糖(HGPP)峰值的補(bǔ)償，它們對(duì)于該峰值的作用仍是次要的。因此，所有這些新的治療類(lèi)別也不是令人滿(mǎn)意的。它們具有不足的功效，是高費(fèi)用的，并且有些還產(chǎn)生耐受性的問(wèn)題或需要皮下注射，這相比于同樣也是侵入性的但可能更有效和在生理學(xué)方面更合適的用胰島素進(jìn)行的治療而言不具有任何益處。因此，目前II型糖尿病的治療是不完善的并且不滿(mǎn)足關(guān)于降低餐后高血糖峰值的國(guó)際建議的要求。因此，可用的治療手段依然是不適合的，因?yàn)槠襁€沒(méi)有任何可由數(shù)億患者無(wú)需住院地容易使用的藥物能夠?qū)笻GPP峰值，以在餐中/餐后時(shí)期自始至終將其控制在小于1. 4g/l的所建議的最大血糖限度內(nèi)。因此，對(duì)于能夠治療HGPP峰值的急劇且強(qiáng)烈的出現(xiàn)的藥物存在有大的需要，HGPP 峰值的急劇且強(qiáng)烈的出現(xiàn)對(duì)于許多II型糖尿病的中期和長(zhǎng)期并發(fā)癥(特別是心血管并發(fā)癥)負(fù)有負(fù)責(zé)。這就是為何本發(fā)明的目標(biāo)是通過(guò)下述方式來(lái)緩解現(xiàn)有技術(shù)的不足和缺點(diǎn)提出組合物以及作用快速、使用容易和費(fèi)用適度的促胰島素藥物組合物的施用方法，從而使得能夠控制在進(jìn)餐時(shí)的高血糖點(diǎn)，這是在治療II型糖尿病中的重要目標(biāo)。為此，本發(fā)明旨在一種非常特殊的成就，其使得能夠保證通過(guò)頰透粘膜途徑瞬時(shí)施用有效劑量的至少一種降血糖的促胰島素活性成分，非常特別地，在準(zhǔn)時(shí)治療在人或動(dòng)物中II型糖尿病的餐后高血糖(HGPP)之中，這通過(guò)使用其中穩(wěn)定且完全地溶解有至少一種降血糖活性成分的含水和醇的(hydroalcoolique)溶液來(lái)完成。本發(fā)明還提出了該藥物的制備方法以及該藥物用于在人或動(dòng)物中II型糖尿病的治療，特別地對(duì)于降低HGPP來(lái)說(shuō)必需的準(zhǔn)時(shí)治療的用途。有利地，根據(jù)本發(fā)明的方法和組合物誘導(dǎo)瞬時(shí)的降血糖活性，其等價(jià)于通過(guò)注射途徑可以發(fā)生的那種。經(jīng)由基于比經(jīng)口服途徑通常遞送的劑量至少低30至50%的降血糖的/促胰島素的分子的劑量以小體積的治療制備物直接和完全的頰透粘膜通過(guò)(這通過(guò)限制所述分子的任何唾液稀釋和吞咽來(lái)完成)，因而將這些分子幾乎瞬時(shí)地遞送至血管系統(tǒng)以便將全部劑量分布至其機(jī)體藥理學(xué)活性的特異性受體，從而產(chǎn)生對(duì)于胰島素分泌的刺激或作用于糖原異生。該制劑使用簡(jiǎn)單、不太貴、容易得到并且是非侵入性的。它使得能夠施用生物立即可利用的量的降血糖的/促胰島素的分子，以便能夠防止急劇的高血糖上升， 特別是即時(shí)降低I I型糖尿病的HGPP。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，為了限制HGPP峰值(即除了通過(guò)可注射的胰島素外，沒(méi)有任何現(xiàn)有技術(shù)的治療真正能夠處理的峰值)的幅度這一新目的，可以以相比于通過(guò)口服途徑施用的劑量而言減少30至50%的重量劑量，有效得多地使用已經(jīng)存在的降血糖的/促胰島素的分子。因此，本發(fā)明使得能夠賦予這些舊的和已知的分子以新的且從未見(jiàn)過(guò)的能力和治療作用，即即時(shí)降低II型糖尿病的餐后高血糖，所述餐后高血糖是被公認(rèn)為極其致病的但目前仍逃脫于真正治療控制的要素。因此，通過(guò)提供在簡(jiǎn)單性和所達(dá)到的醫(yī)療服務(wù)方面不等價(jià)的手段，本發(fā)明滿(mǎn)足了國(guó)際治療要求和國(guó)家衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的擔(dān)憂(yōu)，而不因此使治療步驟和患者的治療習(xí)慣復(fù)雜化，即無(wú)需迫使它們承擔(dān)額外的費(fèi)用或約束，例如在治療I型糖尿病中施行的胰島素的反復(fù)注射的那些。其他特征和優(yōu)點(diǎn)將可從本發(fā)明的下面的描述中清晰地看出。根據(jù)第一個(gè)方面，本發(fā)明的目標(biāo)因此在于以含水和醇的溶液形式的藥物組合物， 在該含水和醇的溶液中穩(wěn)定且完全地溶解有以相比于通過(guò)口服途徑所采用的劑量而言減少至少30至50%的劑量的至少一種降血糖的/促胰島素的活性成分，用于其作為藥物而應(yīng)用于準(zhǔn)時(shí)治療II型糖尿病的HGPP。優(yōu)選地，所述含水和醇的溶液的度數(shù)為至少30度醇?！巴刚衬ね緩健笔侵敢苑€(wěn)定且完全溶解的狀態(tài)存在的親脂性或兩親性分子穿過(guò)舌的、舌下的、牙齦的、腭的、顴的粘膜或任何其他構(gòu)成頰腔的具有親脂性上皮的粘膜的任何被動(dòng)穿越?！胺€(wěn)定且完全溶解的狀態(tài)”是指使活性成分在其溶解介質(zhì)中恢復(fù)成分子的和弱電離的狀態(tài)的溶解狀態(tài)，所述溶解狀態(tài)防止任何不適當(dāng)?shù)闹亟Y(jié)晶的可能性?！岸葦?shù)為X度醇的含水和醇的溶液”是指具有X的醇度數(shù)的溶液，所述度數(shù)相應(yīng)于該含水和醇的溶液中所包含的純醇(100° )的體積與該溶液的總體積之間的比例。該含水和醇的溶液的醇度數(shù)隨著用于形成該溶液的醇的度數(shù)和該溶液的“水/醇”比而變化。例如對(duì)于100度的起始醇和50/50的“水/醇”比，該含水和醇的溶液的度數(shù)為50度醇。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，“以減少的劑量的降血糖的/促胰島素的活性成分”是指能夠在出現(xiàn)餐中/餐后高血糖(HGPP)峰值時(shí)降低血液中的糖水平或防止血液中的糖水平增加的任何親脂性或兩親性活性成分，該活性成分以比其通過(guò)口服途徑而使用的常見(jiàn)單位劑量低30至50%的份額通過(guò)頰經(jīng)粘膜途徑進(jìn)行施用。所述降血糖的/促胰島素的活性成分以堿形式和/或以鹽形式存在，例如以琥珀酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽或甲基硫酸鹽形式存在。所述活性成分選自所有分子量小于IOOODa的親脂性或兩親性的降血糖藥/促胰島素活性成分。作為非限制性的例子，可以提及降血糖的磺酰胺類(lèi)、降血糖的雙胍類(lèi)、格列奈類(lèi)或腸降血糖素類(lèi)(格列汀類(lèi))。在特別合適的降血糖的磺酰胺類(lèi)中，尤其可以提及格列齊特和格列苯脲。在特別合適的降血糖的雙胍類(lèi)中，尤其可以提及二甲雙胍。在特別合適的格列奈類(lèi)中，尤其可以提及米格列奈、那格列奈或瑞格列奈。在合適的腸降血糖素類(lèi)或格列汀類(lèi)中，可以提及西格列汀、維格列汀和沙格列汀。根據(jù)一個(gè)特別合適的實(shí)施方案，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物以具有小體積(即小于 2ml的體積)的含水和醇的溶液形式存在，在所述含水和醇的溶液中穩(wěn)定且完全地溶解有少量的至少一種降血糖活性成分，即比通過(guò)口服途徑而使用的常用單位劑量低30至50% 的劑量，或更一般地，小于250mg的劑量。根據(jù)本發(fā)明的制劑任選地還可以包含pH矯正劑。PH矯正劑是指是指不改變活性成分的物理化學(xué)特性的任何酸性試劑或任何堿性試劑。優(yōu)選地，所述pH矯正劑選自碳酸鈉和碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉、三乙醇胺、氫氧化鈉(NaOH)和苛性鉀(Κ0Η)，但也選自鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、乳酸、 琥珀酸和/或丁酸試劑。按照所考慮的活性成分和其特定的劑量，所述組合物或制劑還可以包含增強(qiáng)活性成分的溶解的輔助成分，其不會(huì)參與所述抗糖尿病活性成分的降血糖的藥效動(dòng)力學(xué)活性。 它可以為例如托可索侖或TEPGS，其為組合了兩個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)(即維生素E的化學(xué)結(jié)構(gòu)和 1000至2000道爾頓的低分子量聚乙二醇的化學(xué)結(jié)構(gòu))的酯。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物以包含30-95質(zhì)量％的醇和5-70%的水含量的含水和醇的溶液形式存在。更加優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的制劑以包含40-85質(zhì)量％的醇和60-15 % 的水含量的含水和醇的溶液形式存在。所述含水和醇的溶液具有至少30°，優(yōu)選地30°至90°，更優(yōu)選地40°至60°的醇度數(shù)。該醇度數(shù)特別適合于親脂性或兩親性的降血糖的/促胰島素的分子，并且允許其總是穩(wěn)定且完全的溶解以及其穿過(guò)頰粘膜的幾乎瞬時(shí)的全部吸收。有利地，所述含水和醇的溶液為在根據(jù)本發(fā)明的制劑中所使用的唯一有機(jī)溶劑。此外，所述含水和醇的溶液的醇不僅起著溶劑的作用，而且還起著促進(jìn)所考慮的活性成分的加速的經(jīng)粘膜吸收的作用，所述吸收的速度隨著所使用的醇度數(shù)的提高而增力口。在所考慮的分子的水溶性遠(yuǎn)大于醇溶性的情況下，該第二種作用成為所述醇的主要作用。根據(jù)本本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述含水和醇的溶液基于水和乙醇來(lái)制備。
作為舉例說(shuō)明，根據(jù)本發(fā)明可能的是，以3. 5mg格列齊特/0. 75ml大約50°的含水和醇的溶液的水平，獲得格列齊特(然而，其是親脂性的)的完全溶解。同樣地，對(duì)于二甲雙胍，獲得所述活性成分的完全溶解，例如以150mg 二甲雙胍 /Iml大約30°的含水和醇的溶液的水平。這樣的制劑允許二甲雙胍的經(jīng)粘膜通過(guò)，這是過(guò)去不可想象的通過(guò)。當(dāng)然，考慮到用于該分子的重量劑量的巨大可變性(具有最高達(dá)六倍單位劑量的倍增系數(shù))，該濃度依然是舉例說(shuō)明性的并且可以根據(jù)受試者和其II型糖尿病的餐后高血糖的變化而進(jìn)行調(diào)整。關(guān)于格列苯脲(其為溶解性非常低的活性成分)，本發(fā)明使得能夠以Img格列苯脲 /Iml大約50°的含水和醇的溶液的水平，獲得所述活性成分的完全溶解。這代表了這樣的劑量的一個(gè)實(shí)例，所述劑量能夠提供非常強(qiáng)烈且無(wú)延遲的降血糖/促胰島素的藥效動(dòng)力學(xué)活性，該藥效動(dòng)力學(xué)活性適合于對(duì)餐中/餐后高血糖峰值的上升作出應(yīng)答，而當(dāng)以?xún)H2. 5mg 或5mg通過(guò)口服途徑施用它時(shí)，該相同的活性成分從未能夠?qū)е逻@種降低HGPP的活性。因此，活性成分的溶解系數(shù)以及有用的劑量可以通過(guò)本發(fā)明的手段來(lái)進(jìn)行調(diào)整， 其中一方面依照對(duì)于加速的透粘膜通過(guò)所希望的醇度數(shù)，和另一方面根據(jù)按照水/乙醇平衡和所使用的可能的PH矯正輔助劑或溶解輔助劑而對(duì)于每種活性成分所建立的優(yōu)選的重量比來(lái)調(diào)節(jié)它們。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的制劑的pH為4. 5至9. 0，更優(yōu)選地4. 5至8。這些pH有利于該溶液的最佳吸收。根據(jù)本發(fā)明的制劑允許活性成分在其液體放置而與所確定的頰粘膜表面接觸后小于6秒的時(shí)期內(nèi)被動(dòng)穿越頰粘膜。該非?？斓奈諘r(shí)期的優(yōu)點(diǎn)是，它使得能夠防止該溶液和該活性成分在頰環(huán)境中的任何停滯以及它們與能夠改變其的唾液的不適當(dāng)?shù)幕旌?，這在所述活性成分的溶解的連續(xù)性和穩(wěn)定性中引入中斷。該短的時(shí)期還使得能夠防止該溶液和它所包含的活性成分的任何向消化道中的反射吞咽。此外，活性成分的高的血管內(nèi)濃度和其無(wú)延遲的分布具有這樣的優(yōu)點(diǎn)，即賦予它以集中在其胰島素分泌性胰腺受體靶上的藥效動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，即過(guò)去達(dá)不到的所謂“閃現(xiàn)”效應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明以溶解狀態(tài)存在的活性成分的頰透粘膜通過(guò)外部上皮膜(其由磷脂結(jié)構(gòu)構(gòu)成，所述磷脂結(jié)構(gòu)通過(guò)選擇性親和力而被動(dòng)吸收以穩(wěn)定且完全溶解的狀態(tài)存在的親脂性分子)一側(cè)，基于向著所述膜的另一側(cè)的滲透吸引，溶解的活性成分的濃度和所考慮的含醇溶液的度數(shù)共同參與了該滲透吸引。該滲透吸引因?yàn)槌洚?dāng)吸收促進(jìn)劑的醇的度數(shù)是高的而更持久和強(qiáng)大。合適的醇度數(shù)為30°至90°，優(yōu)選地30°至65°。這使得能夠同時(shí)確保下列方面獲得和調(diào)節(jié)對(duì)于每種分子來(lái)說(shuō)特定的最好的溶解系數(shù)和穩(wěn)定化，以及促進(jìn)其在4至6秒的時(shí)期內(nèi)的透粘膜通過(guò)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明可以是由度數(shù)為30至65度醇的含水和醇的溶液構(gòu)成的抗糖尿病藥物，在所述含水和醇的溶液中溶解有3至IOmg的格列齊特。作為特別合適的例子，可以提及度數(shù)為50度醇的含水和醇的溶液，其包含3. 5mg格列齊特/ml。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，根據(jù)本發(fā)明的抗糖尿病藥物可以由度數(shù)為40至60度醇的含水和醇的溶液構(gòu)成，所述含水和醇的溶液具有0. 75ml至1. 5ml的體積，其中溶解有15至 225mg 二甲雙胍。所述降血糖活性成分也可以為格列苯脲。特別地，根據(jù)本發(fā)明的抗糖尿病藥物可以由度數(shù)為30至65度醇的含水和醇的溶液構(gòu)成，在所述含水和醇的溶液中溶解有0. 25至 Img格列苯脲/治療單位。所述活性成分還可以選自格列奈類(lèi)。它尤其可以為瑞格列奈。特別地，根據(jù)本發(fā)明的抗糖尿病藥物可以由度數(shù)為30至70度醇的含水和醇的溶液構(gòu)成，在所述含水和醇的溶液中溶解有0. 05至Img瑞格列奈/治療單位。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，所述活性成分可以選自格列汀類(lèi)或腸降血糖素類(lèi)。它尤其可以為西格列汀、維格列汀或沙格列汀。特別地，根據(jù)本發(fā)明的抗糖尿病藥物可以由度數(shù)為30至70度醇的含水和醇的溶液構(gòu)成，在所述含水和醇的溶液中溶解有0. 25至45mg西格列汀/治療單位。根據(jù)本發(fā)明的抗糖尿病藥物也可以由度數(shù)為30至70度醇的含水和醇的溶液構(gòu)成，在所述含水和醇的溶液中溶解有0. 25至25mg維格列汀/治療單位。根據(jù)本發(fā)明的抗糖尿病藥物還可以由度數(shù)為30至70度醇的含水和醇的溶液構(gòu)成，在所述含水和醇的溶液中溶解有0. 25至1. 5mg 沙格列汀/治療單位?？谇徽衬ぞ哂蟹浅Ｃ芗?、近海綿狀的微血管網(wǎng)，以致穿越過(guò)上皮膜的親脂性孔的分子，不論是含醇溶劑還是溶解的活性成分，被血液微循環(huán)瞬時(shí)捕獲并匯集至舌下靜脈， 然后為朝著心臟方向的頸靜脈。該現(xiàn)象通過(guò)醇的存在而得到加強(qiáng)，所述醇引起血管舒張和粘膜的局部微血管流量增加。由于該因醇而增加的局部高的循環(huán)流量，因此從不存在有上皮膜兩側(cè)的平衡在口腔中的濃度總是保持更大，直至由于缺乏待吸收的分子而導(dǎo)致該機(jī)制耗盡。因此，與所有所謂“舌下的”其他形式顯著不同，全部的醇和根據(jù)本發(fā)明溶解在其中的活性成分均通過(guò)粘膜。根據(jù)本發(fā)明的蓋侖氏形式的使用使得能夠被動(dòng)地施用一個(gè)劑量的降血糖藥/胰島素刺激藥，它們一旦處于與粘膜相接觸的情況下，就立即被吸收，以便通過(guò)血管途徑瞬時(shí)進(jìn)行分布，而沒(méi)有關(guān)于其藥理學(xué)作用的任何延遲并且沒(méi)有經(jīng)歷消化通過(guò)和肝通過(guò)的事先的破壞性效應(yīng)。因此，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物允許降血糖分子的完全組織吸收的立即性，隨后其在機(jī)體的中樞循環(huán)(頸靜脈、上腔靜脈、右心臟、肺動(dòng)脈、肺、左心臟，然后為從主動(dòng)脈開(kāi)始的全身動(dòng)脈循環(huán))中分布，從而產(chǎn)生“閃現(xiàn)”類(lèi)型的快速藥效動(dòng)力學(xué)應(yīng)答。例如，用從具有溶解在1. 5ml 30°的乙醇的含水和醇的溶液中的225mg 二甲雙胍的組合物開(kāi)始制備的根據(jù)本發(fā)明的蓋侖氏形式，可以幾乎瞬時(shí)地和被動(dòng)地施用全部的該非常大劑量的二甲雙胍。該225mg的劑量接近于通常通過(guò)口服途徑施用的劑量(500mg)的理論上可得的最大份額，該最大份額為通常通過(guò)口服途徑施用的劑量的至多50% (250mg) 0同樣地，用從溶解在Iml 50°的乙醇溶液中的5mg格列齊特開(kāi)始制備的根據(jù)本發(fā)明的蓋侖氏形式，可以幾乎瞬時(shí)地和被動(dòng)地施用比通常通過(guò)口服途徑施用的劑量的理論上可得的最大份額大的劑量(5mg/5升血液)。這是因?yàn)?，在通過(guò)口服途徑服用的情況下，為了獲得等價(jià)于Img格列齊特/升血液的血漿濃度(如用根據(jù)本發(fā)明的組合物那樣)，需要至少 30mg格列齊特，其在機(jī)體中的平均分布體積為30升。用根據(jù)本發(fā)明的制劑，通過(guò)局部的經(jīng)粘膜途徑施用的劑量的生物利用率是完全的。度數(shù)為至少30度醇的根據(jù)本發(fā)明的含水和醇的溶液具有下列優(yōu)點(diǎn)不僅使降血糖的/促胰島素的分子(盡管它們是親脂性的)增溶，這準(zhǔn)許其的自發(fā)經(jīng)粘膜吸收，而且還保護(hù)藥物制劑免于微生物污染而不必引入抗微生物的防腐劑。因此，根據(jù)本發(fā)明的含水和醇的溶液具有四重能力-它起著降血糖活性成分的溶劑的作用，所述降血糖活性成分以相比于通過(guò)口服途徑所使用的劑量而言減少30至50%的劑量存在，以由于借助于親脂性或兩親性的且具有低分子量的分子來(lái)治療II型糖尿病的HGPP，-它促進(jìn)所溶解的并因而以分子狀態(tài)存在的該活性成分在親脂性膜范圍內(nèi)的經(jīng)粘膜通過(guò)，-同時(shí)經(jīng)由滲透效應(yīng)和通過(guò)引起反射性微血管舒張(其加快局部微循環(huán)流量)，醇度數(shù)使粘膜吸收速度雙倍增加，和-它本身是穩(wěn)定劑，這避免了使用常規(guī)的添加劑。有利地，本發(fā)明提供了十分簡(jiǎn)單的制備和非常好的蓋侖氏穩(wěn)定性極其簡(jiǎn)化的“水 /醇”溶液保證了活性成分的溶解，并且使得能夠撇開(kāi)通常用于常規(guī)藥物制備物的賦形劑， 在這之中包括防腐劑。因此，它使得能夠同時(shí)降低制造成本，以及減小不耐受風(fēng)險(xiǎn)和活性成分與賦形劑之間的可能的相互作用。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，根據(jù)本發(fā)明的藥物的藥效動(dòng)力學(xué)作用的延遲相比于現(xiàn)有的降血糖的/促胰島素的藥物的吸收緩慢而言是非常短的，后者要求在服用藥物和降血糖藥理學(xué)作用開(kāi)始之間至多30分鐘的等待延遲(對(duì)于格列奈類(lèi))。因此，它使得能夠無(wú)延遲地起作用以降低餐后高血糖峰值。該幾乎瞬時(shí)的藥理學(xué)遞送可以允許患者在餐中/餐后時(shí)期中自行施用所述藥物， 從而得到與皮下或靜脈內(nèi)快速注射到循環(huán)中的功效等價(jià)的效用，而沒(méi)有與該類(lèi)型的施用有關(guān)的皮膚破裂和醫(yī)原性風(fēng)險(xiǎn)的缺點(diǎn)。涉及這樣的藥物，其使得能夠有效地治療血液中血糖的急劇變化，這是現(xiàn)有技術(shù)的任何藥物或應(yīng)用既不能想象，也不能允許的。本發(fā)明提供了在治療II型糖尿病情形下的餐后高血糖的治療，其容易可得、有效、立即、簡(jiǎn)單并且具有合理的單位和治療費(fèi)用，相對(duì)于該疾患的目前治療而言。此外，相對(duì)于現(xiàn)有的抗糖尿病藥物而言在“劑量/效應(yīng)”比方面的增益，為至少84 至98%，對(duì)于格列齊特；為至少60至93. 4 %，對(duì)于格列苯脲；為至少50至90%，對(duì)于瑞格列奈；為至少50至99. 75%，對(duì)于西格列??；為至少50至99. 75%，對(duì)于維格列??；和為至少 85至97. 5%，對(duì)于沙格列汀。因此，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的施用允許以前面對(duì)于每種分子所指出的比例的有效劑量的節(jié)省范圍，這具有無(wú)延遲地獲得的治療效應(yīng)，并且其此外還允許先前從未達(dá)到的新的治療效應(yīng)，即準(zhǔn)時(shí)治療在II型糖尿病患者中的餐后高血糖。由于所施用的降血糖的/促胰島素的分子關(guān)于其通過(guò)動(dòng)脈途徑瞬時(shí)分布至其肝或胰靶受體 (它們?cè)跀?shù)秒內(nèi)達(dá)到那里)而言未遇到明顯的障礙，因而所施用的基礎(chǔ)劑量大大地減少了， 其與對(duì)于發(fā)揮所需要的瞬時(shí)理論藥理學(xué)活性而言必不可少的生物可利用的劑量相當(dāng)。當(dāng)然，所述劑量依賴(lài)于所施用的活性成分和所針對(duì)的患者。優(yōu)選地，對(duì)于從0. 25ml至2ml變化的含水和醇的溶液的體積，根據(jù)所考慮的所述活性成分，劑量為0. 025mg至250mg的活性成分。
根據(jù)所考慮的活性成分，根據(jù)本發(fā)明的藥物的施用可以位于在進(jìn)餐開(kāi)始后5至15 分鐘，以便刺激在II型糖尿病患者中總是不足的生理性胰島素分泌的最初階段，其為通常位于進(jìn)餐開(kāi)始后幾分鐘但在II型糖尿病患者中延遲最多達(dá)30分鐘并且小至三分之一的階段。根據(jù)本發(fā)明施用的降血糖的/促胰島素的活性成分的劑量具有這樣的優(yōu)點(diǎn)，即通過(guò)誘導(dǎo)接近于正常生理分泌的胰島素產(chǎn)生的瞬時(shí)刺激(對(duì)于某些人)，或者對(duì)于糖的肝代謝和組織對(duì)葡萄糖的利用的作用(對(duì)于另一些人)而是立即具有活性的。例如在格列奈類(lèi)的情況下，所誘導(dǎo)的胰島素產(chǎn)生的瞬時(shí)刺激非常接近于正常的生理性胰島素產(chǎn)生，這允許與現(xiàn)有技術(shù)的基于格列奈類(lèi)的藥物相比較而言極其更為動(dòng)態(tài)地調(diào)節(jié)餐后高血糖峰值，其適合于所考慮的患者。此外，根據(jù)本發(fā)明的藥物的該促胰島素能力近似于I型糖尿病患者在進(jìn)餐前一些時(shí)刻通過(guò)皮下途徑自行施用的快速胰島素注射的促胰島素能力。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)， 對(duì)于胰島素分泌性降血糖藥和特別是對(duì)于格列奈類(lèi)，本發(fā)明允許同時(shí)快速地(幾分鐘)和以短持續(xù)時(shí)間(1至2小時(shí))釋放胰島素，這明確地相應(yīng)于餐后高血糖峰值的所公認(rèn)的持續(xù)時(shí)間，而沒(méi)有醫(yī)原性低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。此外，由于頰粘膜擁有通過(guò)其有褶皺的被絨毛的組織的特征而倍增的極其大的總吸收表面，因而根據(jù)本發(fā)明的藥物的施用沒(méi)有不適時(shí)的或因錯(cuò)誤而引起的吞咽的任何風(fēng)險(xiǎn)。這是因?yàn)椋试S極其快速的經(jīng)粘膜通過(guò)，這防止了所施用的活性成分的任何唾液溶解或吞咽，具有這樣的優(yōu)點(diǎn)不使粘膜因各種組成成分或賦形劑而不穩(wěn)定。此外，由于體積不大、不引人注目、易于施用，根據(jù)本發(fā)明的制劑特別適合于II型糖尿病的餐后高血糖的即時(shí)非住院治療，其應(yīng)當(dāng)每日服用數(shù)次，即每餐服用。此外，醇的影響是微不足道的。作為例子，0.75ml 50°的乙醇的含水和醇的溶液僅能夠產(chǎn)生低于0. 017g/升血液的理論循環(huán)醇血癥(根據(jù)Widmark的官方參考公式)，即確立在0. 5g/升血液的法國(guó)法定耐受量的三十分之一。而且，由于是可自發(fā)蒸發(fā)的小分子，因而通過(guò)頰經(jīng)粘膜途徑施用的溶液的乙醇幾乎全部提早地并自發(fā)地經(jīng)過(guò)它立即被肺動(dòng)脈所引導(dǎo)至的肺組織的肺泡表面而被呼出。因此，本發(fā)明的施用方法的另一個(gè)明顯的優(yōu)點(diǎn)是，幾乎不存在全身的醇施用。根據(jù)第二個(gè)方面，本發(fā)明涉及該制劑的制備方法。根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品的特別適合的制造方法包括下列步驟-混合醇和凈化水，優(yōu)選地在不銹鋼槽中，并且在該混合物中引入至少一種降血糖活性成分，優(yōu)選地在攪拌下，-繼續(xù)攪拌該制備物直至獲得所述活性成分的完全溶解，-在孔隙率為0.45微米的濾器上過(guò)濾所獲得的溶液。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述方法包括下列步驟-混合醇和凈化水，并且在該混合物中引入二甲雙胍、格列齊特、格列苯脲、瑞格列奈、西格列汀或維格列汀或沙格列汀，-攪拌該制備物，優(yōu)選地10至60分鐘，直至獲得均勻的懸浮液和所述活性成分完全溶解，和-過(guò)濾。任選地，所述方法可以在過(guò)濾之前包括下列步驟-引入溶解輔助劑，和/或
-逐步地引入pH矯正劑直至獲得5.0至8. 0的所希望的pH，-繼續(xù)攪拌，優(yōu)選地5至30分鐘，直至所述活性成分完全溶解，和-如果需要，添加水以補(bǔ)足至所希望的體積。本發(fā)明可以在治療I I型糖尿病的情形下進(jìn)行使用，以用于以減少的且有用的劑量瞬時(shí)全身施用降血糖藥，尤其是降血糖的磺酰胺類(lèi)，降血糖的雙胍類(lèi)、格列苯脲、格列奈類(lèi)或腸降血糖素類(lèi)，特別是二甲雙胍、格列齊特、格列苯脲、瑞格列奈、西格列汀或維格列汀或沙格列汀。特別地，本發(fā)明可以用于制備用以頰透粘膜施用的藥物，以在治療II型糖尿病中對(duì)抗餐后高血糖峰值的出現(xiàn)并防止所有相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。這樣的藥物是對(duì)于先前不可能治療或非常次要地治療的餐后高血糖峰值的治療管理的問(wèn)題所作出的簡(jiǎn)單、有效、專(zhuān)一且費(fèi)用適度的回答，其具有這樣的優(yōu)點(diǎn)，即尤其能夠利用在它們通過(guò)口服途徑的常規(guī)應(yīng)用中已知曉并因而數(shù)十年來(lái)在數(shù)千萬(wàn)患者群體上對(duì)它們中的大多數(shù)長(zhǎng)期進(jìn)行了評(píng)價(jià)的那些分子。由于致力于特異地補(bǔ)償餐后高血糖峰值的根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品，因而通過(guò)與實(shí)施餐后高血糖(HGPP)的即時(shí)的準(zhǔn)時(shí)治療相聯(lián)合地在常規(guī)的基本治療中經(jīng)口服途徑施用降血糖分子，本發(fā)明允許I I型糖尿病治療的迄今不存在的重新平衡。因此可能的是，同時(shí)治療該疾患的兩個(gè)決定性的方面。因此，本發(fā)明提供了迄今缺乏或不足的治療應(yīng)答，即餐后高血糖 (HGPP)的治療的應(yīng)答。相應(yīng)于非常小的液體體積的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是非常易于進(jìn)行施用的。患者可以容易地將它放入其口中，從而與具有小表面的精確粘膜區(qū)域直接相接觸。優(yōu)選地，患者應(yīng)當(dāng)在避開(kāi)唾液分泌的粘膜區(qū)域范圍內(nèi)放置根據(jù)本發(fā)明的制劑，例如在顴溝范圍內(nèi)，所述顴溝一方面通過(guò)下和外牙齦冠和另一方面通過(guò)面頰的下和內(nèi)面以及下唇的粘膜壁來(lái)限定。該溝道平均地代表了長(zhǎng)度為大約18cm和深度為1至1. 5cm的封閉儲(chǔ)庫(kù)，即35至55cm2 的粘膜吸收表面。根據(jù)最后一個(gè)方面，根據(jù)本發(fā)明的制劑需要特殊的工業(yè)包裝，以便允許其安全、簡(jiǎn)單和工效學(xué)的使用，并且防止在與空氣或光相接觸下活性成分的任何降解。一個(gè)特別的實(shí)施方案在于，使用包裝，優(yōu)選地小尺寸的包裝，其是柔韌的塑料或金屬塑料的或者玻璃的，不透光的，在惰性氣氛例如氮?dú)庀逻M(jìn)行填充的，以用于該組合物的穩(wěn)定性的保護(hù)和對(duì)氧氣和輻射的不滲透性。這些包裝保證了在活性成分溶解在根據(jù)本發(fā)明的含水和醇的溶液中之時(shí)的溶解和穩(wěn)定性。優(yōu)選地，這些包裝包含套管，其使得能夠精確和方便地安放根據(jù)本發(fā)明的溶液，而與適當(dāng)?shù)恼衬^(qū)域相接觸。為了患者使用的舒適，為了容易運(yùn)輸，可以?xún)?yōu)選地使用以特殊的密封盒形式的包裝物。更加優(yōu)選地，將根據(jù)本發(fā)明的蓋侖氏形式包裝入0. 1至2ml的單劑量包裝物中，所述單劑量包裝物能夠提供適合于每位患者的精確的適當(dāng)劑量的活性成分。有利地，該包裝易于運(yùn)輸，并且允許在一天的任何時(shí)刻均可容易地使用該蓋侖氏形式?？梢蕴峒皫讉€(gè)根據(jù)本發(fā)明的制劑的實(shí)施例，其特別適合于在II型糖尿病患者中產(chǎn)生立即的降血糖功效并限制HGPP峰值的幅度
制劑1 :5mg格列齊特，對(duì)于1. 5ml，具有大約50°的乙醇-格列齊特(活性成分):5. Omg-維生素E TPGS 3. 5mg-NaOH 對(duì)于pH 7. 5而言足量-95°乙醇(稀釋劑和吸收促進(jìn)劑) 0.50ml-凈化水(稀釋劑)對(duì)于1. OOml而言足量該第一個(gè)制劑實(shí)施例可以通過(guò)實(shí)施下面所描述的方法來(lái)獲得-混合乙醇和凈化水，并且在該混合物中引入格列齊特并同時(shí)引入維生素ETPGS，-攪拌該制備物，優(yōu)選地10至60分鐘，直至獲得所述活性成分的完全溶解，和-借助于孔隙率為45微米的濾器進(jìn)行過(guò)濾。制劑2 :3mg格列齊特，對(duì)于0. 9ml，具有大約50°的乙醇-格列齊特(活性成分):3. Omg-維生素E TPGS 2. Img-NaOH 對(duì)于pH 7. 5而言足量-95°乙醇(稀釋劑和吸收促進(jìn)劑)0.45ml-凈化水(稀釋劑)對(duì)于0. 9ml而言足量該第二個(gè)制劑實(shí)施例可以通過(guò)實(shí)施下面所描述的方法來(lái)獲得-混合乙醇和凈化水，并且在該混合物中引入格列齊特并同時(shí)引入維生素ETPGS，-攪拌該制備物，優(yōu)選地10至60分鐘，直至獲得所述活性成分的完全溶解，和-借助于孔隙率為45微米的濾器進(jìn)行過(guò)濾。制劑3 Img格列苯脲，對(duì)于1ml，具有大約50°的乙醇-格列苯脲(活性成分):1. Omg-NaOH 對(duì)于pH 8而言足量-95°乙醇(稀釋劑和吸收促進(jìn)劑)0.5ml-凈化水(稀釋劑)對(duì)于1. Oml而言足量該第三個(gè)制劑實(shí)施例可以通過(guò)實(shí)施下面所描述的方法來(lái)獲得-混合乙醇和凈化水，并且在該混合物中弓丨入格列苯脲，-添加NaOH直至獲得pH8，并且攪拌該制備物，優(yōu)選地10至60分鐘，直至獲得所述活性成分的完全溶解，和-借助于孔隙率為45微米的濾器進(jìn)行過(guò)濾。制劑4 Img格列苯脲，對(duì)于1ml，具有大約50°的乙醇-格列苯脲(活性成分)1. Omg-維生素E TPGS:2. Omg-NaOH 對(duì)于pH 8而言足量-95°乙醇(稀釋劑和吸收促進(jìn)劑)0.30ml-凈化水(稀釋劑)對(duì)于0. 75ml而言足量該制劑實(shí)施例可以通過(guò)實(shí)施下面所描述的方法來(lái)獲得該第四個(gè)制劑實(shí)施例可以通過(guò)實(shí)施下面所描述的方法來(lái)獲得-混合乙醇和凈化水，并且在該混合物中引入格列苯脲，
-在攪拌下添加維生素ETPGS，-然后添加NaOH直至獲得pH8，并且攪拌該制備物，優(yōu)選地10至60分鐘，直至獲得所述活性成分的完全溶解，和制劑5 :150mg 二甲雙胍，對(duì)于Iml的30°醇-鹽酸二甲雙胍150mg-95°乙醇(稀釋劑和吸收促進(jìn)劑) 0.3ml-凈化水對(duì)于Iml而言足量-HCl 對(duì)于pH 4. 6而言足量該第五個(gè)制劑實(shí)施例可以通過(guò)實(shí)施下面所描述的方法來(lái)獲得-在不銹鋼槽中引入凈化水，-在攪拌下引入二甲雙胍，-攪拌，直至完全溶解，-添加乙醇并攪拌，直至獲得pH4.6的均勻溶液，-借助于孔隙率為45微米的濾器來(lái)過(guò)濾該溶液。制劑6 0. 0625mg瑞格列奈，對(duì)于0. 25ml的50°的含水和醇的溶液-瑞格列奈0. 0625mg-95° 乙醇0.125ml-凈化水0.125ml該第六個(gè)制劑實(shí)施例可以通過(guò)實(shí)施下面所描述的方法來(lái)獲得-在不銹鋼槽中引入醇和凈化水，-在攪拌下引入瑞格列奈，并維持?jǐn)嚢柚敝疗渫耆芙猓?借助于孔隙率為45微米的濾器來(lái)過(guò)濾該溶液。制劑7 0. 125mg瑞格列奈，對(duì)于0. 25ml的50°的含水和醇的溶液-瑞格列奈0. 125mg-95° 乙醇0.125ml-凈化水0.125ml該第七個(gè)制劑實(shí)施例可以通過(guò)實(shí)施下面所描述的方法來(lái)獲得-在不銹鋼槽中引入醇和凈化水，-在攪拌下引入瑞格列奈，并維持?jǐn)嚢柚敝疗渫耆芙猓?借助于孔隙率為45微米的濾器來(lái)過(guò)濾該溶液。制劑8 0. 25mg瑞格列奈，對(duì)于0. 5ml的50°的含水和醇的溶液-瑞格列奈0. 25mg-95° 乙醇0.25ml-凈化水0.25ml該第八個(gè)制劑實(shí)施例可以通過(guò)實(shí)施下面所描述的方法來(lái)獲得-在不銹鋼槽中引入醇和凈化水，-在攪拌下引入瑞格列奈，并維持?jǐn)嚢柚敝疗渫耆芙猓?借助于孔隙率為45微米的濾器來(lái)過(guò)濾該溶液。制劑9 0. 5mg瑞格列奈，對(duì)于Iml的50°的含水和醇的溶液
-瑞格列奈0. 5mg-95° 乙醇0.50ml-凈化水0.50ml該第九個(gè)制劑實(shí)施例可以通過(guò)實(shí)施下面所描述的方法來(lái)獲得-在不銹鋼槽中引入醇和凈化水，-在攪拌下引入瑞格列奈，并維持?jǐn)嚢柚敝疗渫耆芙猓?借助于孔隙率為45微米的濾器來(lái)過(guò)濾該溶液。制劑10 :5mg西格列汀，對(duì)于0. 5ml的50°的含水和醇的溶液-西格列汀5mg-95° 乙醇0.50ml-凈化水0.50ml該第十個(gè)制劑實(shí)施例可以通過(guò)實(shí)施下面所描述的方法來(lái)獲得-在不銹鋼槽中引入醇和凈化水，-在攪拌下引入西格列汀，并維持?jǐn)嚢柚敝疗渫耆芙猓?借助于孔隙率為45微米的濾器來(lái)過(guò)濾該溶液。制劑11 =IOmg西格列汀，對(duì)于0. 5ml的50°的含水和醇的溶液-西格列汀IOmg-95° 乙醇0.25ml-凈化水0. 25ml該第十一個(gè)制劑實(shí)施例可以通過(guò)實(shí)施下面所描述的方法來(lái)獲得-在不銹鋼槽中引入醇和凈化水，-在攪拌下引入西格列汀，并維持?jǐn)嚢柚敝疗渫耆芙猓?借助于孔隙率為45微米的濾器來(lái)過(guò)濾該溶液。制劑12 :25mg西格列汀，對(duì)于Iml的50°的含水和醇的溶液-西格列汀25mg-95° 乙醇0.50ml-凈化水0. 50ml該第十二個(gè)制劑實(shí)施例可以通過(guò)實(shí)施下面所描述的方法來(lái)獲得-在不銹鋼槽中引入醇和凈化水，-在攪拌下引入西格列汀，并維持?jǐn)嚢柚敝疗渫耆芙猓?借助于孔隙率為45微米的濾器來(lái)過(guò)濾該溶液。制劑13 2. 5mg維格列汀，對(duì)于0. 5ml的50°的含水和醇的溶液-維格列汀2. 5mg-95° 乙醇0.25ml-凈化水0. 25ml該第十三個(gè)制劑實(shí)施例可以通過(guò)實(shí)施下面所描述的方法來(lái)獲得-在不銹鋼槽中引入醇和凈化水，-在攪拌下引入維格列汀，并維持?jǐn)嚢柚敝疗渫耆芙猓?借助于孔隙率為45微米的濾器來(lái)過(guò)濾該溶液。
制劑14 :5mg維格列汀，對(duì)于0. 5ml的50°的含水和醇的溶液-維格列汀5mg-95° 乙醇0.25ml-凈化水0. 25ml該第十四個(gè)制劑實(shí)施例可以通過(guò)實(shí)施下面所描述的方法來(lái)獲得-在不銹鋼槽中引入醇和凈化水，-在攪拌下引入維格列汀，并維持?jǐn)嚢柚敝疗渫耆芙猓?借助于孔隙率為45微米的濾器來(lái)過(guò)濾該溶液。制劑15 IOmg維格列汀，對(duì)于Iml的50°的含水和醇的溶液-維格列汀IOmg-95° 乙醇0.5ml-凈化水0.5ml該第十五個(gè)制劑實(shí)施例可以通過(guò)實(shí)施下面所描述的方法來(lái)獲得-在不銹鋼槽中引入醇和凈化水，-在攪拌下引入維格列汀，并維持?jǐn)嚢柚敝疗渫耆芙猓?借助于孔隙率為45微米的濾器來(lái)過(guò)濾該溶液。制劑16 :15mg維格列汀，對(duì)于Iml的50°的含水和醇的溶液-維格列汀15mg-95° 乙醇0.5ml-凈化水0. 5ml該第十六個(gè)制劑實(shí)施例可以通過(guò)實(shí)施下面所描述的方法來(lái)獲得-在不銹鋼槽中引入醇和凈化水，-在攪拌下引入維格列汀，并維持?jǐn)嚢柚敝疗渫耆芙猓?借助于孔隙率為45微米的濾器來(lái)過(guò)濾該溶液。制劑17 1. 5mg沙格列汀，對(duì)于0. 5ml的50°的含水和醇的溶液-沙格列汀1. 5mg-95° 乙醇0.25ml-凈化水0. 25ml該第十七個(gè)制劑實(shí)施例可以通過(guò)實(shí)施下面所描述的方法來(lái)獲得-在不銹鋼槽中引入醇和凈化水，-在攪拌下引入沙格列汀，并維持?jǐn)嚢柚敝疗渫耆芙猓?借助于孔隙率為45微米的濾器來(lái)過(guò)濾該溶液。制劑18 0. 75mg沙格列汀，對(duì)于0. 5ml的50°的含水和醇的溶液-沙格列汀0. 75mg-95° 乙醇0.25ml-凈化水0. 25ml該第十八個(gè)制劑實(shí)施例可以通過(guò)實(shí)施下面所描述的方法來(lái)獲得-在不銹鋼槽中引入醇和凈化水，-在攪拌下引入沙格列汀，并維持?jǐn)嚢柚敝疗渫耆芙猓?br> -借助于孔隙率為45微米的濾器來(lái)過(guò)濾該溶液。制劑19 0. 5mg沙格列汀，對(duì)于0. 5ml的50°的含水和醇的溶液-沙格列汀0. 75mg-95° 乙醇0.25ml-凈化水0. 25ml該第十九個(gè)制劑實(shí)施例可以通過(guò)實(shí)施下面所描述的方法來(lái)獲得-在不銹鋼槽中引入醇和凈化水，-在攪拌下引入沙格列汀，并維持?jǐn)嚢柚敝疗渫耆芙猓?借助于孔隙率為45微米的濾器來(lái)過(guò)濾該溶液。制劑20 0. 25mg沙格列汀，對(duì)于0. 25ml的50°的含水和醇的溶液-沙格列汀0. 25mg-95° 乙醇0. 125ml-凈化水0.125ml該第二十個(gè)制劑實(shí)施例可以通過(guò)實(shí)施下面所描述的方法來(lái)獲得-在不銹鋼槽中引入醇和凈化水，-在攪拌下引入沙格列汀，并維持?jǐn)嚢柚敝疗渫耆芙猓?借助于孔隙率為45微米的濾器來(lái)過(guò)濾該溶液。當(dāng)然，本發(fā)明顯然并不局限于上面所呈現(xiàn)和描述的實(shí)施例，而是相反地覆蓋所有變化形式。本發(fā)明也適合用于動(dòng)物，特別是用于治療患有II型糖尿病的超重的伴侶動(dòng)物，例如狗。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物以含水和醇的溶液形式存在，在該含水和醇的溶液中穩(wěn)定且完全地溶解有以相比于通過(guò)口服途徑的常用單位劑量而言減少至少30 至50%的劑量的至少一種降血糖的/促胰島素的活性成分，用于其作為藥物通過(guò)頰透粘膜途徑而應(yīng)用于準(zhǔn)時(shí)治療在人或動(dòng)物中II型糖尿病的餐后高血糖。
2.藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物以含水和醇的溶液形式存在，在該含水和醇的溶液中穩(wěn)定且完全地溶解有以相比于通過(guò)口服途徑的常用單位劑量而言減少至少30 至50%的劑量的至少一種降血糖的/促胰島素的活性成分，用于其作為藥物通過(guò)頰透粘膜途徑而應(yīng)用于準(zhǔn)時(shí)治療在人或動(dòng)物中II型糖尿病的餐后高血糖，以引起無(wú)延遲地刺激接近于所必需的生理分泌的胰腺胰島素產(chǎn)生。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物的度數(shù)為至少30度醇。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物基于水和乙醇來(lái)制備。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述降血糖活性成分以堿形式和/ 或以鹽形式存在。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物以體積小于2ml的含水和醇的溶液形式存在，在所述含水和醇的溶液中穩(wěn)定且完全地溶解有小于或等于250mg的量的至少一種降血糖活性成分。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中以相比于通過(guò)口服途徑的常用單位劑量而言減少30至50%的劑量的所述降血糖活性成分選自親脂性或兩親性的活性成分， 例如格列齊特、二甲雙胍、格列苯脲、格列奈類(lèi)和腸降血糖素類(lèi)。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物還包含pH矯正劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，所述pH矯正劑選自碳酸鈉和碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉、三乙醇胺、氫氧化鈉、苛性鉀，和/或選自鹽酸、硫酸、琥珀酸、丁酸、磷酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸和/或乳酸試劑。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物具有4.5至9. 0的pH。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物還包含所述降血糖活性成分的溶解輔助劑，其以基于維生素E的化合物形式。
12.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的藥物組合物的方法，其特征在于，所述方法包括下列步驟-混合醇和凈化水，并且在該混合物中引入至少一種降血糖的/促胰島素的活性成分，-攪拌該制備物直至獲得所述活性成分的完全溶解，和-在孔隙率為0. 45微米的濾器上過(guò)濾所獲得的溶液。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的制備方法，其包括下列步驟-混合醇和凈化水，并且在該混合物中引入二甲雙胍、格列齊特、格列苯脲、瑞格列奈、 西格列汀或維格列汀或沙格列汀，-攪拌該制備物10至60分鐘，直至獲得均勻的懸浮液和所述活性成分完全溶解，和-在孔隙率為0. 45微米的濾器上過(guò)濾所獲得的溶液。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的制備方法，其在過(guò)濾之前還包括下列步驟-引入溶解輔助劑，和/或-逐步地引入pH矯正劑直至獲得4. 5至8. 0的所希望的pH，-繼續(xù)攪拌，優(yōu)選地5至30分鐘，直至所述活性成分完全溶解。
15.通過(guò)施行根據(jù)權(quán)利要求12至14之一的方法而獲得的藥物組合物在制備通過(guò)頰透粘膜途徑進(jìn)行施用的藥物中的用途，所述藥物用于準(zhǔn)時(shí)治療在人或動(dòng)物中II型糖尿病的餐后高血糖。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，所述用途為用于制備通過(guò)頰透粘膜途徑進(jìn)行施用的藥物，所述藥物用于通過(guò)無(wú)延遲地刺激接近于所必需的生理分泌的胰腺胰島素產(chǎn)生來(lái)準(zhǔn)時(shí)治療在人或動(dòng)物中II型糖尿病的餐后高血糖。
全文摘要
本發(fā)明的目標(biāo)為一種方法和一種以含水和醇的溶液形式的藥物組合物，在該含水和醇的溶液中穩(wěn)定且完全地溶解有以相比于通過(guò)口服途徑的常用單位劑量而言減少30至50％的劑量的至少一種降血糖的/促胰島素的活性成分，用于其通過(guò)頰透粘膜途徑而應(yīng)用于準(zhǔn)時(shí)治療在人或動(dòng)物中II型糖尿病的餐后高血糖。本發(fā)明還涉及該制劑的制備方法，以及其用于準(zhǔn)時(shí)治療在I I型糖尿病情形下的餐后高血糖(HGPP)的特殊用途。
文檔編號(hào)A61K31/63GK102481254SQ201080038169
公開(kāi)日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月10日
發(fā)明者菲利普·佩羅維奇, 讓-皮埃爾·迪蒙泰克斯, 馬克·莫里 申請(qǐng)人:菲利普·佩羅維奇, 讓-皮埃爾·迪蒙泰克斯, 馬克·莫里