專利名稱：吡喃基芳基甲基苯并喹唑啉酮m1受體正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的制作方法
吡喃基芳基甲基苯并喹唑啉酮M1受體正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑本發(fā)明的領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一類吡喃基芳基甲基苯并喹唑啉酮化合物、它們的鹽、包含它們的藥物組合物和它們在治療人體中的用途。尤其是，本發(fā)明涉及一類吡喃基芳基甲基苯并喹唑啉酮化合物，其是毒蕈堿Ml受體正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(positive allosteric modulators)，并由此可有效用于治療阿爾海默氏疾病及由毒蕈堿Ml受體介導(dǎo)的其它疾病。本發(fā)明的背景
阿爾海默氏疾病是影響老年人的常見的神經(jīng)變性疾病，導(dǎo)致漸進(jìn)性的記憶缺陷、語言和視覺空間技能的喪失和行為缺陷。該疾病的特征包括大腦皮層、海馬、基底前腦及腦的其它區(qū)域中的膽堿能神經(jīng)元變性、神經(jīng)纖維纏結(jié)和淀粉樣蛋白β肽(Αβ)的積聚。Αβ是通過β-淀粉狀蛋白裂解酶(“β分泌酶”或“BACE”)和Y-分泌酶加工β-淀粉樣前體蛋白(APP)而在腦中產(chǎn)生的39-43氨基酸。這種加工導(dǎo)致Αβ在腦中積聚。膽堿能神經(jīng)傳遞涉及乙酰膽堿與煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)或與毒蕈堿性乙酰膽堿受體(mAChR)的結(jié)合。已經(jīng)假定膽堿能的機(jī)能減退有助于患有阿爾海默氏疾病的患者的認(rèn)知缺陷。因此，在美國已經(jīng)批準(zhǔn)能夠抑制乙酰膽堿水解的乙酰膽堿酯酶抑制劑可用于治療阿爾海默氏疾病患者的認(rèn)知缺陷。盡管乙酰膽堿酯酶抑制劑在阿爾海默氏疾病患者中已經(jīng)提供了一些認(rèn)知改善，但這種治療尚沒有表明改變疾病的基本病理。抑制膽堿能的機(jī)能減退的第二種潛在的藥物治療靶向是毒蕈堿性受體的活化。毒蕈堿性受體遍布整個(gè)身體。在哺乳動物中，已經(jīng)鑒定了五種獨(dú)特的毒蕈堿性受體(M1-M5)。 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，毒蕈堿性受體涉及認(rèn)知、行為、感覺、運(yùn)動原和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，遍布在大腦皮層、海馬和紋狀體中的毒蕈堿Ml受體在認(rèn)知過程方面具有重要的作用，并且認(rèn)為其在阿爾海默氏疾病的病理生理中具有作用。參見，Eglen等人，TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001， 22:8， 409-414。另外，與乙酰膽堿酯酶抑制劑(已知其只提供癥狀治療)不同，Ml激動劑還具有治療阿爾海默氏疾病的基本疾病機(jī)理的潛能。阿爾海默氏疾病的膽堿能假設(shè)與淀粉樣蛋白和過磷酸化的tau蛋白有關(guān)系。淀粉樣蛋白的形成可以削弱毒蕈堿性受體與 G-蛋白的結(jié)合。已經(jīng)表明，激勵Ml毒蕈堿性受體(muscarinic rec印tor)可以提高神經(jīng)保護(hù)α APR片段的形成，由此防止形成A β肽。由此，Ml激動劑可以改變APP加工并增加 α APPs 分泌。參見 Fisher, Jpn J Pharmacol, 2000, 84:101-112。然而，Ml 配體(已經(jīng)開發(fā)和研究用于阿爾海默氏疾病)會產(chǎn)生其它毒蕈堿性受體配體所常見的副作用，例如出汗、惡心和腹瀉。參見，Spalding 等人，ifo/ /^maaco人 2002，61:6，1297-1302。已知毒蕈堿性受體包括一個(gè)或多個(gè)別構(gòu)位點(diǎn)，其可以改變毒蕈堿配體與初級結(jié)合位點(diǎn)或正位作用位點(diǎn)結(jié)合的親合性。參見，例如，S. Lazareno等人，ifo/ Pharmacol, 2002，62:6，1491-1505 ；S. Lazareno ^A, Mol Pharmacol, 2000, 58，194-207。還參見 US61/199740, US61/329, 690 ；61/286，122 ；61/253，629 ；61/247，705 ；61/238，457 ； 61/208，331 ；和 61/170，744。由此，認(rèn)為本發(fā)明的化合物(其是毒蕈堿Ml受體正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑)可有效用于治療阿爾海默氏疾病及由毒蕈堿Ml受體介導(dǎo)的其它疾病。本發(fā)明概述
本發(fā)明涉及通式(I)的吡喃基芳基甲基苯并喹唑啉酮化合物
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是羥基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1羥基在下面所示的異構(gòu)位置
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中X-Y是-O-CRaRb-或-CRaRb-O-,其中Ra和 Rb各自是氫。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是-C6_1(l芳基。
6.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是雜芳基，該雜芳基具有五個(gè)環(huán)原子，該環(huán)原子選自C、N、N — 0和S，其中一或兩個(gè)環(huán)原子是N、N — 0或S。
7.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是雜芳基，該雜芳基具有6個(gè)環(huán)原子，該環(huán)原子選自C、N和N — 0，其中一或兩個(gè)環(huán)原子是N或N — 0。
8.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是雜芳基，該雜芳基具有九個(gè)或十個(gè)環(huán)原子，該環(huán)原子選自C、0、N、N — 0和S，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)原子是N、N — 0、0或S。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)的化合物是式(II)的化合物
10.權(quán)利要求9的化合物，其中X-Y是-O-CRARb-或-CRARB-O-,其中Ra和Rb各自是氫。
11.權(quán)利要求9或10的化合物，其中R2是-C6_1(l芳基。
12.權(quán)利要求9或10的化合物，其中R2是雜芳基，該雜芳基具有五個(gè)環(huán)原子，該環(huán)原子選自C、N、N — 0和S，其中一或兩個(gè)環(huán)原子是N、N — 0或S。
13.權(quán)利要求9或10的化合物，其中R2是雜芳基，該雜芳基具有6個(gè)環(huán)原子，該環(huán)原子選自C、N和N — 0，其中一或兩個(gè)環(huán)原子是N或N — 0。
14.權(quán)利要求9或10的化合物，其中R2是雜芳基，該雜芳基具有九個(gè)或十個(gè)環(huán)原子，該環(huán)原子選自C、0、N、N — 0和S，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)原子是N、N — 0、0或S。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)的化合物是式(III)的化合物
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R7選自(1)鹵素，(2)羥基，(3)-NR3R4,(4)-Cp6烷基，(5)-O-Ch6烷基，(6)-S(=0)2-R5，或(7)-SR5。
17.權(quán)利要求15或16的化合物，其中X-Y選自(1)-O-CRaRb-,或(2)-CRaRb-O-。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)的化合物是式(IV)的化合物
19.權(quán)利要求9或10的化合物，其中R2是-C6_1(l芳基。
20.權(quán)利要求18或19的化合物，其中R2是雜芳基，該雜芳基具有五個(gè)環(huán)原子，該環(huán)原子選自C、N、N — 0和S，其中一或兩個(gè)環(huán)原子是N、N — 0或S。
21.權(quán)利要求18或19的化合物，其中R2是雜芳基，該雜芳基具有6個(gè)環(huán)原子，該環(huán)原子選自C、N和N — 0，其中一或兩個(gè)環(huán)原子是N或N — 0。
22.權(quán)利要求18或19的化合物，其中R2是雜芳基，該雜芳基具有九個(gè)或十個(gè)環(huán)原子， 該環(huán)原子選自C、0、N、N — 0和S，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)原子是N、N — 0、0或S。
23.權(quán)利要求1的化合物，其選自6_ [(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R，4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基]苯并[h] 喹唑啉-4(3H)-酮；3-[(3民4幻-3-羥基四氫-2!1-吡喃-4-基]-6-{[(6-甲硫基)吡啶_3_基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)_酮；3-[(3民4幻-3-羥基四氫-2!1-吡喃-4-基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h] 喹唑啉-4(3H)-酮；3- [ (3R, 4S) -3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基]-6- {[6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4 (3H)-酮；3-[(3R, 4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(IH-吡唑-1-基)吡啶-3-基] 甲基}苯并[h]喹唑啉-4 (3H)-酮；3-[(3民45)-3-羥基四氫-2!1-吡喃_4_基]-6-(卩比啶-3-基甲基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)_ 酮；3-[(3民4幻-3-羥基四氫-2!1-吡喃-4-基]-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并 [h]喹唑啉-4(3H)_酮；5-({3-[(3R, 4S) -3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基]_4_氧代-3，4- 二氫苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-腈；6-[(6-乙基吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R，4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基]苯并[h] 喹唑啉-4(3H)-酮；6-[(6-乙?；拎?3-基)甲基]-3-[(3R，4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基]苯并 [h]喹唑啉-4(3H)_酮；6_{[6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3民4幻-3-羥基四氫-2!1-吡口南-4-基]苯并[h]喹唑啉-4 (3H)-酮；3-[(3民45)-3-羥基四氫-2!1-吡喃-4-基]-6-(4-嗎啉-4-基芐基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)_ 酮；3- [ (3R, 4S) -3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基]_6_ {[6- (1，3-噻唑-4-基)吡啶-3-基] 甲基}苯并[h]喹唑啉-4 (3H)-酮；6_[ (6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-3-[ (3R，4S) -3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基] 苯并[h]喹唑啉-4(3H)_酮；6- [ (2-氯代吡啶-4-基)甲基]-3- [ (3R, 4S) -3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基]苯并[h] 喹唑啉-4(3H)-酮；3-[(3民4幻-3-羥基四氫-2!1-吡喃-4-基]-6-{[6-(甲基磺酰基)吡啶_3_基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4 (3H)-酮；3-[(3民45)-3-羥基四氫-2!1-吡喃-4-基]-6-{[6-(甲基亞磺酰基)吡啶_3_基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4 (3H)-酮；5- ({3- [ (3R, 4S) -3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基]4-氧代-3，4- 二氫苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-甲酸；5-({3-[(3R, 4S) -3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基]_4_氧代-3，4- 二氫苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)-N, N- 二甲基吡啶-2-甲酰胺；3-[(3民45)-3-羥基四氫-2!1-吡喃-4-基]-6-{[6-(1-甲氧基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4 (3H)-酮；6-{[6-(羥甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3民4幻-3-羥基四氫-2!1-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)_酮；6_ {[6-(氟甲基)吡啶-3-基]甲基} -3- [ (3R, 4S) -3-羥基四氫-2H-吡喃_4_基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)_酮；6-{[6-( 二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3R，4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基] 苯并[h]喹唑啉-4(3H)_酮；6_[ (2-氯-1-氧化吡啶-4-基)甲基]-3-[ (3R，4S) -3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基] 苯并[h]喹唑啉-4(3H)_酮；6_[(2-氟吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R，4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基]苯并[h] 喹唑啉-4(3H)-酮；3-[(3民4幻-3-羥基四氫-2!1-吡喃-4-基]-6-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]苯并 [h]喹唑啉-4(3H)_酮；6-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R，4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基]苯并 [h]喹唑啉-4(3H)_酮；6- [ (6-羥基吡啶-3-基)甲基]-3- [ (3R, 4S) -3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基]苯并[h] 喹唑啉-4(3H)-酮；6-{[6-( 二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3R，4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基] 苯并[h]喹唑啉-4(3H)_酮；6-{[2-( 二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基}-3-[(3R，4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基] 苯并[h]喹唑啉-4(3H)_酮；6-[(3-溴-1_甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]_3_[ (3R，4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4 (3H)-酮；6- [ (1-乙基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]-3- [ (3R, 4S) _3_羥基四氫-2H-吡口南-4-基]苯并[h]喹唑啉-4 (3H)-酮；6_[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R，4S)-3-羥基四氫-2H-噻喃-4-基]苯并[h] 喹唑啉-4(3H)-酮；3-[(3S, 4S)-4-羥基四氫-2H-吡喃-3-基]-6-[(6’ -甲基-2，3-聯(lián)吡啶-5-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4 (3H)-酮；rac-6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R，4R)-3-羥基哌啶-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)_ 酮；了<^-3-[(31 ，410-1-乙酰基-3-羥基哌啶-4-基]-6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)_酮；6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-哌啶-4-基苯并[h]喹唑啉-4(3H)_酮； 或其可藥用鹽。
24.權(quán)利要求1的化合物，其選自
25.權(quán)利要求1至M的任一項(xiàng)的化合物，其選自和其可藥用鹽。
26.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1至M的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
27.治療毒蕈堿Ml受體所介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物組合物，其中該疾病或病癥選自 阿爾茨海默氏病，精神分裂癥，疼痛或睡眠障礙，該藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1至M的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
28.權(quán)利要求27的藥物組合物用于治療毒蕈堿Ml受體所介導(dǎo)的疾病或病癥的用途，其中該疾病或病癥選自阿爾茨海默氏病、精神分裂癥、疼痛或睡眠障礙。
29.權(quán)利要求1至M的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體用于制備藥物的用途，該藥物用于治療毒蕈堿Ml受體所介導(dǎo)的疾病或病癥，其中該疾病或病癥選自阿爾茨海默氏病、精神分裂癥、疼痛或睡眠障礙。
30.在需要的患者中治療毒蕈堿Ml受體所介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其中該疾病或病癥選自阿爾茨海默氏病、精神分裂癥、疼痛或睡眠障礙，該方法包括給予該患者治療有效量的權(quán)利要求1至M的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的吡喃基芳基甲基苯并喹唑啉酮化合物，其是M1受體正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，并且可有效用于治療涉及M1受體的疾病，例如阿爾茨海默氏病、精神分裂癥、疼痛或睡眠障礙。本發(fā)明還涉及包含該化合物的藥物組合物和該化合物和組合物在治療M1受體所介導(dǎo)的疾病中的用途。
文檔編號A61K31/517GK102480964SQ201080038600
公開日2012年5月30日 申請日期2010年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月31日
發(fā)明者K. 常 R., D. 庫杜克 S., J. 格雷肖克 T. 申請人:默沙東公司