專利名稱：：緩釋鎂組合物及其用途的制作方法緩釋鎂組合物及其用途相關(guān)申請本申請要求2009年7月1日提交的美國臨時(shí)申請61/222，420的優(yōu)先權(quán)，其全部在此通過參考而引入。
背景技術(shù)：
：鎂是人體內(nèi)第四豐富的礦物質(zhì)，在保持身體健康中起著多種作用。在分子水平上，鎂是負(fù)責(zé)包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中的一些最重要的生物活性的三百多種酶的輔助因子。在活細(xì)胞中，鎂還參與其它礦物質(zhì)(例如鈉、鉀和鈣)的體內(nèi)平衡，以及三磷酸腺苷(ATP)的形成、轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存和利用，所述三磷酸腺苷是活細(xì)胞的主要能量來源。在人體中，鎂參與維持正常的肌肉和神經(jīng)功能、心節(jié)律、骨強(qiáng)度和免疫系統(tǒng)健康。鎂還參與血糖水平的調(diào)節(jié)和促進(jìn)正常血壓。鎂缺乏與幾種疾病有關(guān)，包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心律失常、糖尿病和代謝綜合征。此外,鎂缺乏加速了細(xì)胞老化過程(KillileaDW，AmesBN.Magnesiumdeficiencyacceleratescellularsenescenceinculturedhumanfibroblasts.ProcNatlAcadSciUSA.2008Apr15；105=5768-73)鎂對腦功能也很重要。例如，鎂缺乏參與導(dǎo)致注意缺陷障礙(KozielecT,Starobrat-HermelinB.MagnesRes.1997Jun；10143-8；Mousain-BoscM,RocheM,PolgeA,Pradal-PratD,RapinJ,BaliJP.MagnesRes.2006Mar；19:46-52)、情感障礙(MurckH.Nutritionalneuroscience.2002Dec；5375-89)、阿爾茨海默氏癥(AndrasiE，PaliN,MolnarΖ,KoselS.JAlzheimersDis.2005Aug；7:273-84；CillilerAE,OzturkS,OzbakirS.Gerontology.2007Nov8；53:419-22；LemkeMR.BiolPsychiatry.1995Marl；37:341-3)>fH3kΛ(RamadanNM,HalvorsonH,Vande-LindeA,LevineSR,HelpernJA,WelchKM.Headache.1989Oct；29:590-3；FacchinettiF,SancesG,BorellaP,GenazzaniAR,NappiG.Magnesiumprophylaxisofmenstrualmigraine:effectsonintracellularmagnesium.Headache.1991May；31:298-301)禾口自閉癥(MartineauJ,BarthelemyC，GarreauB,LelordG.BiolPsychiatry.1985May；20:467-78；PfeifferSi,NortonJ,NelsonL,ShottS.JAutismDevDisord.1995Oct；25:481-93；StrambiΜ,LonginiΜ,HayekJ,BerniS,MacucciF,ScalacciΕ,VezzosiP.，BiolTraceElemRes.2006Feb；109:97-104)。最近發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外鎂的升高導(dǎo)致所培養(yǎng)海馬神經(jīng)元的突觸可塑性和突觸密度顯著增加(SlutskyLSadeghpourS,LiB,LiuG.Neuron.2004Dec2;44:835-49)。突觸網(wǎng)絡(luò)被認(rèn)為參與了早期發(fā)育以及學(xué)習(xí)和記憶過程中神經(jīng)環(huán)路的組織。事實(shí)上，在患有阿爾茨海默氏癥的病人中，突觸數(shù)量和認(rèn)知功能障礙程度之間存在很大的逆相關(guān)(TerryRD,MasliahΕ,SalmonDP,ButtersN,DeTeresaR,HillR,HansenLA,KatzmanR.AnnNeurol.1991Oct；30:572-80；SelkoeDJ.Science.20020ct25；298:789-91)。在正常的老化過程中，記憶力下降還與突觸損失相關(guān)(TerryRD,MasliahΕ,SalmonDP,ButtersN,DeTeresaR,HillR,HansenLA,KatzmanR.AnnNeurol.1991Oct;30:572-80)。有趣的是，AD患者腦內(nèi)的鎂含量比正常受試者要低(AndrasiE,PaliN,MolnarZ,KoselS.JAlzheimersDis.2005Aug；7:273-84；CillilerAE,OzturkS,OzbakirS.Gerontology.2007Nov8；53:419-22)。增加腦內(nèi)的鎂可能有利于防止老化和AD病理過程中的突觸損失和改善記憶力衰退。盡管鎂具有重要的生理作用，但是在人們的飲食中可能沒有消費(fèi)足夠的鎂。在美國的全國抽樣中，年齡在20-30歲之間的每日鎂的平均值為白種人300mg，而黑人男性250mg。在大于70歲的老年人中，由于食物消費(fèi)量的減少，日攝取量也降低至200mg。另一方面，建議男性的每日供給量(RDA)為420mg/天。所以，大多數(shù)的美國男性人群可能鎂缺乏，特別是在衰老過程中。相似程度的缺失也存在于美國女性人群中(FordES,MokdadAH.JNutr.2003S??；133:2879-82)?；谠撗芯?，大多數(shù)美國人需要在他們的飲食中補(bǔ)充額外200mg/天的鎂。有趣的是，食物中所含的鎂提供相對高的鎂吸收率(50%)，這可能意味著仍然需要IOOmg/天的鎂吸收到人體。一般情況下，大多數(shù)市售的鎂制劑具有<40%的鎂吸收率。例如，氧化鎂可能是最廣泛使用的鎂補(bǔ)劑，它的鎂吸收率僅約4%(FirozM,GraberM.BioavailabilityofUScommercialmagnesiumpreparations.MagnesRes.2001Dec；14:257-62)).本發(fā)明提供了用作鎂飲食補(bǔ)劑的控釋鎂組合物。發(fā)明概述為給人們供應(yīng)足夠的鎂，需要非常高劑量的鎂補(bǔ)劑才能達(dá)到建議的每日供給量(RDA)。例如，需要4克氧化鎂作為口服補(bǔ)劑。緩釋鎂組合物提供了幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。緩釋避免了在胃腸道(GI)內(nèi)鎂的濃度過高。胃腸道中未吸收的鎂通常會(huì)導(dǎo)致腹瀉。緩釋能避免未吸收鎂的蓄積，并減少了這類副作用。本發(fā)明公開了這類劑型及其應(yīng)用。一方面，本發(fā)明提供了一種包含鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)的口服劑型，其中所述蘇糖酸鹽包含一種或多種蘇糖酸鹽或蘇糖酸鹽前體，其中所述口服劑型在溶出介質(zhì)中具有體外溶出曲線(dissolutionprofile)，并且其中所述溶出曲線在使用美國藥典II型(槳式)溶出系統(tǒng)于75rpm和37°C的溫度下測定時(shí)，其范圍為在約2小時(shí)內(nèi)小于或等于5%，在約4小時(shí)內(nèi)小于10%，在約6小時(shí)內(nèi)小于40%，在約10小時(shí)內(nèi)大于或等于60%，和在約12小時(shí)內(nèi)大于或等于80%。在一些實(shí)施方式中，所述口服劑型中的鎂和蘇糖酸鹽被包封到片劑中。在一些實(shí)施方式中，至少部分所述鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)以MgT2W鹽形式絡(luò)合。在一些實(shí)施方式中，至少部分所述鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)以MgT2的鹽形式絡(luò)合，并且按重量以等于至少約20mgMg的量存在。在其它的實(shí)施方式中，所述蘇糖酸鹽(T)和所述鎂(T)的摩爾比大于或等于約0.1至2。在再其它的實(shí)施方式中，蘇糖酸鹽前體包含蘇糖酸、蘇糖酸酯或蘇糖酸內(nèi)酯。在更其它的實(shí)施方式中，所述鎂(Mg)以大于約1重量％的量存在。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述鎂(Mg)以大于約5重量％的量存在，或以大于約7重量％的量存在。在一些實(shí)施例中，所述鎂(Mg)與選自氯化物、牛磺酸根、乳酸根、葡萄糖酸根、檸檬酸根、蘋果酸根、琥珀酸根、硫酸根、丙酸根、氫氧化物、氧化物、乳清酸根、磷酸根、硼酸根、水楊酸根、碳酸根、溴化物、硬脂酸根、氨基酸、丁酸根、天門冬氨酸根、抗壞血酸根、批啶甲酸根、泛酸根、煙酸根、苯甲酸根、肌醇六磷酸根、酪蛋白酸根、棕櫚酸根、丙酮酸根和蘇糖酸根的陰離子絡(luò)合。在其它的實(shí)施方式中，口服劑型進(jìn)一步包含選自鈣、鉀、鈉、鉻、鐵、硒、鋅、錳、鉬、釩和鋰的金屬離子。在其它的一些實(shí)施方式中，口服劑型進(jìn)一步包含一種或多種選自白藜蘆醇、鞣花酸、槲皮素(quecertin)、硫辛酸和維生素C的抗氧化劑。在一些實(shí)施方式中，所述溶出曲線在使用美國藥典II型(槳式)溶出系統(tǒng)于75rpm和37°C的溫度下測定時(shí)，其范圍為在約2小時(shí)內(nèi)小于5%，在約4小時(shí)內(nèi)小于10%，在約6小時(shí)內(nèi)小于40%，在約10小時(shí)內(nèi)大于或等于60%，和在約12小時(shí)內(nèi)大于或等于80%。在一些實(shí)施方式中，該溶出曲線是零級。在一些實(shí)施方式中，在所述口服劑型中有至少75%的所述鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)以控釋劑型提供。在一些實(shí)施方式中，在所述口服劑型中有至少95%的所述鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)以控釋劑型提供。在一些實(shí)施方式中，在所述口服劑型中有100%的所述鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)以控釋劑型提供。在一些實(shí)施方式中，溶出介質(zhì)是鹽溶液。在一些實(shí)施方式中，口服劑型進(jìn)一步包含與鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)混合的聚合物粘合劑。在一些實(shí)施方式中，聚合物包含聚乙烯吡咯烷酮。在一些實(shí)施方式中，口服劑型進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受量的硬脂酸鎂。在一些實(shí)施方式中，口服劑型進(jìn)一步包含聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯或丙二醇中的一種或多種。在另一方面，本發(fā)明提供了一種包含約IOmg至500mg元素鎂(Mg)的口服劑型，其中所述口服劑型是控釋制劑，并且一經(jīng)向Sprague-Dawley大鼠施用等于或小于約75mg/kg/天的所述口服劑型，腹瀉的發(fā)病率小于20%。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)以等于或小于約75mg/kg/天的劑量施用至少約3天時(shí)，腹瀉的發(fā)病率小于20%。在一些實(shí)施方式中，劑型中鎂的溶出速率為在約6至10小時(shí)內(nèi)溶出約40-80%。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)以等于或小于約130mg/kg/天的劑量施用所述口服劑型時(shí)，腹瀉的發(fā)病率小于50%。在另一方面，本發(fā)明提供了一種包含鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)的口服劑型，其中所述蘇糖酸鹽包含一種或多種蘇糖酸鹽或蘇糖酸鹽前體，其中所述口服劑型有效增加高熱量飲食受試者的壽命。在一些實(shí)施方式中，對高熱量飲食受試者施用所述口服劑型產(chǎn)生保護(hù)作用，使得所述受試者的壽命與中等體重受試者的平均壽命相當(dāng)。在一些實(shí)施方式中，所述口服劑型以約Img元素鎂/kg/天至約16mg元素鎂/kg/天的劑量施用于人類受試者。在一些實(shí)施方式中，對于具有高熱量飲食至少約60周的受試者，該口服劑型增加至少約40%的生存率。在另一方面，本發(fā)明提供了一種包含鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)的口服劑型，其中所述蘇糖酸鹽包含一種或多種蘇糖酸鹽或蘇糖酸鹽前體，其中將所述口服劑型施用于受試者后能提供保護(hù)以對抗所述受試者高熱量飲食所產(chǎn)生的不良作用。該不良作用可包括但不限于動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、中風(fēng)、血栓栓塞、代謝綜合征和糖尿病。在一些實(shí)施方式中，所述口服劑型以約Img元素鎂/kg/天至約16mg元素鎂/kg/天的劑量施用于人類受試者。在一些實(shí)施方式中，對于具有高熱量飲食至少約60周的受試者，該口服劑型增加至少約40%的生存率。在另一方面，本發(fā)明提供了包含鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)的口服劑型，其中所述蘇糖酸鹽包含一種或多種蘇糖酸鹽或蘇糖酸鹽前體，其中在對受試者施用所述口服劑型后，所述口服劑型易于吸收或保留，當(dāng)將所述口服劑型以約20mg/kg/天或更高的劑量施用時(shí)，至少約50%所述施用的鎂被所述受試者吸收，或者至少約30%施用于受試者的鎂保留至少2天的時(shí)間。在一些實(shí)施方式中，所述受試者是Sprague-Dawley大鼠。在一些實(shí)施方式中，大于約60%所述施用的鎂在所述受試者被吸收。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)將所述口服劑型以約20mg/kg/天或更高的劑量施用時(shí)，大于約40%所述施用的鎂保留至少2天的時(shí)間。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)以約20mg/kg/天至約80mg/kg/天的量施用于受試者時(shí)，該口服劑型中被吸收的鎂呈現(xiàn)出與劑量成比例的增加。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的口服劑型包含鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)，其中所述蘇糖酸鹽包含一種或多種蘇糖酸鹽或蘇糖酸鹽前體，并且其中所述口服劑型當(dāng)施用于受試者時(shí)，在受試者的腦脊液中提供濃度增加的鎂，其中與沒有施用鎂的基線鎂濃度相比，在對所述受試者施用所述口服劑型約10天后，在所述受試者腦脊液中增加的鎂濃度范圍為增加約5%至增加約10%。在另一方面，本發(fā)明提供了一種治療與鎂缺乏相關(guān)的病癥的方法，包括對有需要的受試者施用本文公開的口服劑型。在一些實(shí)施方式中，該病癥選自神經(jīng)疾病、心血管疾病和代謝紊亂。在再另一方面，本發(fā)明提供了一種提高有需要的受試者中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)鎂的方法，包括對所述受試者施用本發(fā)明提供的口服劑型。在再另一方面，本發(fā)明提供了一種保持高熱量飲食但沒有高熱量相關(guān)不良作用的重大危險(xiǎn)的方法，包括對有需要的受試者施用本發(fā)明提供的口服劑型。在更另一方面，本發(fā)明提供了一種對有需要的受試者補(bǔ)充鎂的方法，包括對所述受試者施用本發(fā)明提供的口服劑型至少每天一次。在更另一方面，本發(fā)明提供了一種對有需要的受試者補(bǔ)充鎂的方法，包括對所述受試者施用本發(fā)明提供的口服劑型至少每天兩次，時(shí)間為1個(gè)月或更長。本發(fā)明還提供了一種制備上述口服劑型的方法，包括將含有鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)的粉末與聚合物混合，其中鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)均以鹽形式存在，所述聚合物的量足以產(chǎn)生含有鎂(Mg)、蘇糖酸鹽(T)和聚合物的顆粒，其中所述顆粒具有足以保留在12目篩上的尺寸。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括使用12目篩過濾所述顆粒以除去未結(jié)合的蘇糖酸鹽；干燥顆粒；向所述顆粒中加入藥學(xué)上可接受量的潤滑劑；將顆粒壓制成大小在約IOOmg至2000mg之間的一種或多種小丸；以及用包含聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯或丙二醇中一種或多種的聚合物包衣膜對所述一種或多種小丸包衣。通過參考引入在本說明書中提及的所有出版物、專利和專利申請?jiān)诒疚闹幸韵嗤潭韧ㄟ^參考被引入，如同指明每個(gè)單獨(dú)的出版物、專利或?qū)＠暾埻ㄟ^參考被具體且單獨(dú)地引入。附圖簡述本發(fā)明的新特征在所附的權(quán)利要求書中具體陳述。參照下列闡述說明性實(shí)施例的具體描述，將更好地理解本發(fā)明的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)，其中使用本發(fā)明的方法，其相應(yīng)的附圖為圖1描繪了對大鼠提供不同鎂制劑后的腹瀉發(fā)病率圖。y-軸是腹瀉發(fā)病率，X-軸是每kg每天的元素鎂劑量。鎂化合物是檸檬酸鎂(MgCitrate)、氯化鎂(MgCl2)、葡萄糖酸鎂(MgG)、于牛奶中的葡萄糖酸鎂(MgG+牛奶)和蘇糖酸鎂(MgT)。圖2描繪了顯示不同鎂制劑的吸收、重吸收和保留率的系列圖。所述制劑包括氯化鎂(MgCl2)、檸檬酸鎂(MgCitrate)、葡萄糖酸鎂(MgG)、甘氨酸鎂(MgGly)和蘇糖酸鎂(MgT)。圖2A描繪了對于蘇糖酸鎂(MgT)和MgCl2，鎂(Mg)攝取和鎂吸收量之間的關(guān)系。吸收率通過線性回歸評估。圖2B描繪了表示為百分比的不同鎂制劑的吸收率。圖2C描繪了被吸收鎂和尿液中排泄的鎂之間的關(guān)系。排泄率通過線性回歸評估。圖2D描繪了表示為百分比的不同鎂制劑的排泄率。圖2E描繪了鎂攝取和其在體內(nèi)保留之間的關(guān)系。保留率通過線性回歸評估。圖2F描繪了表示為百分比的不同鎂制劑的保留率。圖3描繪了用不同制劑治療后腦脊液中鎂濃度([Mg2+]CSF)的增加圖。y_軸顯示了[Mg2+]esF的變化，而χ-軸表示時(shí)間為天。鎂化合物是氯化鎂(MgCl2)、于牛奶中的葡萄糖酸鎂(MgG+牛奶)和蘇糖酸鎂(MgT)。圖4A描繪了補(bǔ)充和未補(bǔ)充蘇糖酸鎂(MgT)的雄性小鼠的生存曲線。圖4B描繪了補(bǔ)充和未補(bǔ)充蘇糖酸鎂(MgT)的雌性小鼠的生存曲線。圖5A描繪了小鼠喂食標(biāo)準(zhǔn)或高熱量(HC)飲食后隨時(shí)間的體重。圖5B描繪了標(biāo)準(zhǔn)或高熱量飲食下的小鼠生存曲線。高熱量飲食下的小鼠壽命比標(biāo)準(zhǔn)飲食下的小鼠壽命短。高熱量飲食加MgT下的小鼠壽命與標(biāo)準(zhǔn)飲食下的小鼠壽命相似。圖6A描繪了包含蘇糖酸鎂的控釋片劑。圖6B描繪了根據(jù)實(shí)施例6配制的包含蘇糖酸鎂的控釋片劑的釋放曲線。發(fā)明詳述L控釋口服劑型本發(fā)明提供了包含鎂和蘇糖酸鹽或蘇糖酸鹽前體分子的組合物，其被配制用來延緩或控制釋放，以提供在理想的時(shí)間段內(nèi)足夠高的生理有效的血清或血漿濃度，但速率又低至足以避免與高水平鎂相關(guān)的不良事件。與高M(jìn)g含量有關(guān)的副作用包括腹瀉。鎂的控制釋放對于降低和延遲血漿峰水平的同時(shí)維持生物利用度是十分理想的。因此，在將與制劑的立即釋放有關(guān)的副作用最小化的同時(shí)，達(dá)到了生理有效的水平。此外，由于獲得血清或血漿峰水平的時(shí)間延遲，以及治療有效的血清或血漿水平時(shí)間延長，劑量頻率減少到例如每天一次或兩次劑量，從而增加受試者的順應(yīng)性和依從性。例如，通過使用延長體內(nèi)達(dá)峰濃度時(shí)間的控釋制劑，可減輕與施用鎂相關(guān)的包括腹瀉在內(nèi)的副作用的嚴(yán)重程度和頻率，從而減少鎂濃度隨時(shí)間的變化。減少濃度變化還降低了活性成分在其最大值時(shí)間點(diǎn)的濃度，并在給定時(shí)間內(nèi)為治療受試者提供了更為穩(wěn)定量的鎂，其可進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)用于適應(yīng)癥的增加劑量。本發(fā)明范圍內(nèi)的控釋可指任意一種緩釋劑型。緩釋劑型的非限制性的例子在Heaton等的2005/0129762的美國專利申請公開和Edgren等的2007/0128279的美國專利申請公開中有描述，其在此通過參考被引入。緩釋制劑在本領(lǐng)域是已知的，其部分在Sawada等的2006/(^92221的美國專利申請公開中有描述，在此通過參考被引入。出于本發(fā)明的目的，下列術(shù)語被認(rèn)為與控釋實(shí)質(zhì)上相同改進(jìn)釋放、連續(xù)釋放、控制釋放、延遲釋放、貯庫、逐步釋放、長期釋放、程序釋放、延長釋放、成比例釋放、推遲釋放、儲庫、延滯、緩慢釋放、間隔釋放、持續(xù)釋放、緩釋包衣(timecoat)、定時(shí)釋放、延遲作用、延長作用、分層緩慢作用、長效、延遲作用、重復(fù)作用、緩慢作用、持續(xù)作用、持續(xù)作用的藥物和延緩釋放。對這些術(shù)語的進(jìn)一步討論可參見LesczekKrowczynski,Extended-ReleaseDosageForms，1987(CRCPress,Inc.)0各種控釋技術(shù)涵蓋了非常廣泛的劑型。控釋技術(shù)包括但不限于物理體系和化學(xué)體系。本文描述的組合物、試劑盒和/或方法對于本文描述的目的是有用的，例如維持、增強(qiáng)和/或改善健康、營養(yǎng)和/或受試者的其它病癥和/或認(rèn)知、學(xué)習(xí)和/或記憶功能，例如僅以舉例方式的鎂缺乏、輕度認(rèn)知障礙(MCI)、阿爾茨海默式病(AD)、注意缺陷障礙(ADHD)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)或盧格里格病(LouGehrig’sdisease)、帕金森病、精神分裂癥、糖尿病、偏頭痛、焦慮、情感和高血壓。本發(fā)明的組合物可配制成緩慢釋放或持續(xù)釋放的形式，即在延長的時(shí)間內(nèi)提供水平相對一致的蘇糖酸鎂。在一些實(shí)施方式中，鎂反離子組合物和/或其它治療劑可通過使用控釋劑型聯(lián)合或單獨(dú)施用。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)的口服劑型，其中所述蘇糖酸鹽包含一種或多種蘇糖酸鹽或蘇糖酸鹽前體，其中所述口服劑型在溶出介質(zhì)中具有體外溶出曲線，并且其中所述溶出曲線在使用美國藥典II型(槳式)溶出系統(tǒng)于75rpm和37°C的溫度下測定時(shí)，其范圍為在約2小時(shí)內(nèi)小于或等于5%，在約4小時(shí)內(nèi)小于10%，在約6小時(shí)內(nèi)小于40%，在約10小時(shí)內(nèi)大于或等于60%，和在約12小時(shí)內(nèi)大于或等于80%。在其它的實(shí)施方式中，所述溶出曲線在使用美國藥典II型(槳式)溶出系統(tǒng)于75rpm和37°C的溫度下測定時(shí)，其范圍為在約2小時(shí)內(nèi)小于5%，在約4小時(shí)內(nèi)小于10%，在約6小時(shí)內(nèi)小于40%，在約10小時(shí)內(nèi)大于或等于60%，和在約12小時(shí)內(nèi)大于或等于80%。在其它的實(shí)施方式中，所述溶出曲線在使用美國藥典II型(槳式)溶出系統(tǒng)于75rpm和37°C的溫度下測定時(shí)，其范圍為在約2小時(shí)內(nèi)小于5%，在約4小時(shí)內(nèi)小于10%，在約6小時(shí)內(nèi)小于40%，在約10小時(shí)內(nèi)大于或等于60%，和在約12小時(shí)內(nèi)大于或等于80%。在本文所述口服劑型的一些實(shí)施方式中，所述鎂和蘇糖酸鹽被包封在片劑中。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明控釋口服劑型中的至少75%所述鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)以控釋劑型提供。在一些實(shí)施方式中，控釋口服劑型中的至少95%所述鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)以控釋劑型提供。在一些實(shí)施方式中，所述口服劑型中的100%所述鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)以控釋劑型提供。在一些實(shí)施方式中，溶出介質(zhì)是鹽溶液。在一些實(shí)施方式中，溶出曲線是零級，即溶出速率與濃度無關(guān)。釋放曲線，即在所需時(shí)間內(nèi)鎂釋放的程度，可對給定的時(shí)間通過在控制條件下測定釋放方便地確定，例如使用美國藥典溶出裝置。優(yōu)選的釋放曲線是減慢了鎂向血流的攝取，同時(shí)還提供治療有效水平的鎂的那些。根據(jù)對于控釋(“CR”)曲線的標(biāo)準(zhǔn)溶出試驗(yàn)指南，活性成分的溶出在一段時(shí)間內(nèi)的給定間隔測定。建議最少有三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，一般包括溶出曲線的早、中和晚階段。最后的測量應(yīng)不早于至少80%活性成分溶解的時(shí)間點(diǎn)(GuidanceforIndustry,"ExtendedReleaseOralDosageForms!Development，Evaluation,andApplicationofInVitro/InVivoCorrelations，，，F(xiàn)oodandDrugAdministration，⑶ER，S^tember1997，第17頁)。充分釆樣是重要的例如在1、2和4小時(shí)以及隨后的每2小時(shí)釆樣，直到80%活性成分被釋放(GuidanceforIndustry,SUPAC-MR!ModifiedReleaseSolidOralDosageFormsZPoodandDrugAdministration，CDER，1997年9月，第6頁)。優(yōu)選的溶出裝置是美國藥典的裝置I(籃式)或II(槳式)，以認(rèn)可的旋轉(zhuǎn)速度應(yīng)用，例如籃式為lOOrpm，槳式為50-75rpm(GuidanceforIndustry,"ExtendedReleaseOralDosageForms!Development,Evaluation,andApplicationofInVitro/InVivoCorrelations",FoodandDrugAdministration,CDER,1997年9月，第4頁)?？蒯寗┬驮试S在延長的時(shí)間內(nèi)釋放活性成分。另一方面，在最初的30至60分鐘內(nèi)溶于溶液的物質(zhì)被認(rèn)為立即釋放(“IR”)曲線。("DissolutionTestingofImmediateReleaseSolidOralDosageForms”，1997年8月發(fā)行，IV-A部分)。所以，立即釋放的固體口服劑型允許大多數(shù)或全部活性成分在短時(shí)間內(nèi)釋放，例如60分鐘或更少。主題組合物可包含活性成分，包括鎂、蘇糖酸鹽或蘇糖酸鹽前體。在一個(gè)實(shí)施方式中，主題組合物包含鎂反離子，如下式所示0=C~0---Mg++--O--C=OCHOHCHOHCHOHCHOHCHsOHCH2OH該組合物可以是在預(yù)防和/或治療方面適合的或有利的。蘇糖酸鹽是維生素C或抗壞血酸的天然代謝產(chǎn)物，對動(dòng)物無毒(Thomas等，F(xiàn)oodChem.17，79-83(1985))且與在動(dòng)物中的生物效應(yīng)(例如，促進(jìn)維生素C的攝取)相關(guān)(Verlangieri等，LifeSci.482275-2^1(1991))。在一些實(shí)施方式中，蘇糖酸鹽包括蘇糖酸鹽和/或蘇糖酸鹽前體分子。蘇糖酸鹽可以是鹽的形式。術(shù)語“蘇糖酸鹽前體”通常指當(dāng)組合物溶于水性介質(zhì)或在有酶或無酶的幫助下電離或水解而被攝入時(shí)，容易轉(zhuǎn)化為蘇糖酸鹽的前體分子。前體可以是蘇糖酸、蘇糖酸的酯衍生物或蘇糖酸酯，或者內(nèi)酯化的蘇糖酸。通常，本發(fā)明中使用的蘇糖酸鹽是指L-蘇糖酸鹽。例如，L-蘇糖酸鹽前體可以是L-蘇糖酸、L-蘇糖酸的酯衍生物或L-蘇糖酸酯，或者內(nèi)酯化的L-蘇糖酸。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明使用D-蘇糖酸鹽或其前體。在一些實(shí)施方式中，至少一部分所述鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)以MgT2的鹽形式絡(luò)合。在一些實(shí)施方式中，至少一部分所述鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)以MgT2的鹽形式絡(luò)合，其以重量等于至少約20mg的Mg的量存在。在一些實(shí)施方式中，所述蘇糖酸鹽(T)和所述鎂(Mg)之間的摩爾比大于或等于約0.1至2。在一些實(shí)施方式中，鎂(Mg)按重量以大于約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%或15%的量存在。在一些實(shí)施方式中，鎂(Mg)按重量以大于約1%、5%或大于約7%的量存在。本發(fā)明的組合物通常包含足量(如下進(jìn)一步定義)的鎂離子(下文稱為“鎂”)和蘇糖酸鹽或蘇糖酸鹽前體分子，其中鎂或蘇糖酸鹽可以是也可以不是所述組合物中的蘇糖酸鎂形式。當(dāng)鎂不是蘇糖酸鎂的形式而是其它的鎂鹽時(shí)，其它的鎂鹽可以是任何合適的無機(jī)或有機(jī)鎂鹽。在本文，術(shù)語“合適的”通常指鎂鹽的陰離子是無毒的。合適鹽的例子包括但不限于氯化鎂、硫酸鎂、氧化鎂、醋酸鎂、乳酸鎂、檸檬酸鎂、蘋果酸鎂、D-蘇糖酸鎂、葡萄糖酸鎂、?；撬徭V和吡酮酸(Pidolate)鎂。同樣，當(dāng)蘇糖酸鹽不是蘇糖酸鎂的形式時(shí)，其可以是包含其它無毒陽離子的其它蘇糖酸鹽形式。合適的無毒陽離子包括鉀、鈉、鈣和銨。在一些實(shí)施方式中，合適的無毒陽離子是鉀。一般情況下，本發(fā)明使用的術(shù)語“蘇糖酸鹽”包含蘇糖酸鹽及其前體，以舉例的方式包括鹽、酸、酯和內(nèi)酯。除蘇糖酸鎂外，組合物可包含至少一種含鎂成分(MCC)或也用作本文的鎂-反離子化合物。MCC的例子包括氨基酸的鎂鹽、醋酸鎂、抗壞血酸鎂、檸檬酸鎂、葡萄糖酸鎂、乳酸鎂、蘋果酸鎂、吡咯烷酮羧酸鎂和?；撬徭V。本文公開的組合物的其它鹽包括但不限于酸加成鹽，例如用鹽酸、甲磺酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、富馬酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、2-苯氧苯甲酸和2-乙酰氧苯甲酸制得的那些酸加成鹽。術(shù)語“鹽”還可包括游離酸或游離堿的加成鹽。所有這些鹽(或其它類似的鹽)可通過常規(guī)方式制備。所有的這些鹽是可以接受的，條件是它們是無毒的并且不會(huì)顯著干擾所需的藥理活性。本發(fā)明的MCC組合物可包含至少一種足以增強(qiáng)與MCC相關(guān)的元素鎂生物利用度的非酸化奶成分。該成分的例子包括乳糖、脂肪酸或乳脂，和/或其例如足以實(shí)現(xiàn)這種增強(qiáng)的其它的有機(jī)成分。與至少一種MCC相關(guān)的元素鎂用量和所述成分用量的質(zhì)量比為約1至約5到約1至約3000。該組合物適合對受試者口服施用。蘇糖酸鎂是一種鎂反離子組合物的高度生物可利用形式。然而，可以以多種方式提供在體內(nèi)獲得這種蘇糖酸鎂。在一些實(shí)施方式中，受試者攝取蘇糖酸鎂。在其它的實(shí)施方式中，鎂可與其它的補(bǔ)劑使用，導(dǎo)致體內(nèi)鎂反離子組合物的重構(gòu)。不被理論所束縛，蘇糖酸鹽可促進(jìn)任何形式的鎂的細(xì)胞攝取，并且還可增強(qiáng)向腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遞送。因此，在一些實(shí)施方式中，提供不與蘇糖酸鹽絡(luò)合的鎂，并且對相同的受試者提供蘇糖酸鹽以增強(qiáng)吸收。例如，近乎同時(shí)服用葡萄糖酸鎂和蘇糖酸鹽酸鉀，以導(dǎo)致蘇糖酸鎂在體內(nèi)的重構(gòu)和/或增強(qiáng)鎂攝取和/或鎂向腦的遞送。在其它的例子中，某些反離子可以是其它物質(zhì)的代謝產(chǎn)物。例如，維生素C在人體代謝成蘇糖酸根離子；因此，可被機(jī)體吸收的形式的鎂和維生素C的攝取可導(dǎo)致蘇糖酸鎂在體內(nèi)的重構(gòu)。在人體被代謝成蘇糖酸鹽的其它物質(zhì)的例子是抗壞血酸鹽。因此，在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，可向受試者提供抗壞血酸鎂，該物質(zhì)在體內(nèi)會(huì)代謝成鎂和蘇糖酸鹽。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能認(rèn)識到，這些例子僅通過示例的方式來提供，鎂化合物和次生化合物的其它組合可導(dǎo)致鎂反離子組合物在體內(nèi)的重構(gòu)。相對于包含單一鎂反離子化合物的鎂反離子組合物，包含一種以上鎂反離子化合物的鎂反離子組合物可以是合適的、有利的或理想的。在任意數(shù)目的特征或因素方面(例如含鎂量、溶解度、適口性、鎂生物利用度、生物可接受性等)，一種以上鎂反離子化合物的組合是合適的、有利的或理想的。在適口性方面，一種以上鎂反離子化合物的組合可以是合適的、有利的或理想的。從維持和/或增強(qiáng)鎂反離子化合物或幾種鎂反離子化合物的一種或多種屬性方面來說，一種以上鎂反離子化合物的組合可以是合適的、有利的或理想的。蘇糖酸鹽與鎂的摩爾比率的相對量可以被調(diào)節(jié)用于各種制劑。通常，蘇糖酸鹽與鎂的摩爾比彡1/5。由于每個(gè)MgT含有2個(gè)蘇糖酸根，這意味著至少有10%Mg來自MgT。另外的90%可來自MgCl2或其它的Mg鹽。在一些實(shí)施方式中，蘇糖酸鹽與鎂的摩爾比彡2/7。例如，該比率對應(yīng)這樣的營養(yǎng)制劑，在350mgMg的建議每日供給量(RDA)中，其包含約50mgMgT形式的Mg和約300mgMgCl2或其它Mg鹽形式的Mg。在其它的實(shí)施方式中，蘇糖酸鹽與鎂的摩爾比約為2。在一些實(shí)施方式中，所述組合物中的所有蘇糖酸鹽均為蘇糖酸鎂的形式，其為所述組合物的有效成分。當(dāng)所述鎂和蘇糖酸鹽是組合物中單獨(dú)化合物的每部分，并且所述組合物被溶解或口服攝取時(shí)，則至少部分鎂和蘇糖酸鹽將由于離子交換反應(yīng)在原位形成蘇糖酸鎂。在一些實(shí)施方式中，所有的鎂和所有的蘇糖酸鹽均來自相同的蘇糖酸鎂化合物，例如使組合物的質(zhì)量達(dá)到最小。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)蘇糖酸鹽與鎂的摩爾比率小于2時(shí)，部分鎂來自其它的鎂化合物。在一些實(shí)施方式中，其它的鎂化合物選自氯化鎂、?；撬徭V、乳酸鎂、葡萄糖酸鎂、檸檬酸鎂和蘋果酸鎂。在本發(fā)明給定劑型中所用鎂的準(zhǔn)確量取決于所述組合物的物理形式。根據(jù)一種實(shí)施方式，本發(fā)明提供了包含至少1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％或更多的元素鎂的固體或半固體組合物。根據(jù)一種實(shí)施方式，固體或半固體組合物是包含至少20mg元素鎂或至少50mg元素鎂或至少80mg元素鎂的小丸。本發(fā)明的控釋組合物具有很多優(yōu)點(diǎn)。例如，本發(fā)明還可以減少施用頻率。例如，本發(fā)明的控釋組合物可用來以比即釋制劑更低的頻率施用鎂(即每天一次(q.d.)相對于每天兩次(b.i.d)或每天三次(t.i.d))，從而改善了受試者的順應(yīng)性和護(hù)理人員的方便性。在一些實(shí)施方式中，本文描述的組合物以更低的頻率施用，例如每隔2天、每隔3天、每周或每月。這些組合物是特別有用的，因?yàn)樗鼈儚氖┯瞄_始就提供生物有效量的鎂，這進(jìn)一步改善了順應(yīng)性和依從性，并且能在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到有效的穩(wěn)態(tài)鎂濃度。此外，本發(fā)明的組合物借助于其設(shè)計(jì)，允許以更高的鎂劑量安全地施用，再次增加了這些藥物在各種適應(yīng)癥中的利用性。與具有相同鎂數(shù)量的即釋(IR)制劑所觀察到的相比，使用本發(fā)明提供的控釋劑型，能以更低的速率將鎂釋放到受試者樣品中。在一些實(shí)施方式中，控釋制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)從施用到最大濃度以濃度變化測定的生物樣品變化率小于頂制劑速率的約80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%。此外，在一些實(shí)施方式中，濃度隨時(shí)間的變化率小于IR制劑速率的約80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%。在一些實(shí)施方式中，濃度隨時(shí)間的變化率小于頂制劑速率的約5%。在一些實(shí)施方式中，通過以相對成比例的方式增加達(dá)到最大濃度的時(shí)間，可減小濃度隨時(shí)間的變化率。例如，將達(dá)到最大濃度的時(shí)間增加兩倍可使?jié)舛鹊淖兓蕼p少近2倍。因此，可提供鎂使其以比即釋(IR)劑型顯著減小的速率達(dá)到其最大濃度。本發(fā)明的組合物可配制成提供通過M小時(shí)、16小時(shí)、8小時(shí)、4小時(shí)、2小時(shí)或至少1小時(shí)的最大濃度改變。濃度變化率相應(yīng)減少的倍率為約0.05,0.10,0.25,0.5或至少0.8。在某些實(shí)施方式中，這可通過將小于約30%、50%、75%、90%或95%的鎂在施用1小時(shí)內(nèi)釋放到血流中來實(shí)現(xiàn)。任選地，控釋制劑呈現(xiàn)出初始(例如從施用后2小時(shí)至施用后4小時(shí))斜率小于相同劑量相同鎂的頂制劑的斜率的75%、50%、40%、30%、20%或10%的血漿濃度曲線。給定個(gè)別受試者的精確斜率將根據(jù)蘇糖酸鎂組合物、遞送的數(shù)量或其它因素(包括例如患者是否進(jìn)食)而改變。對于如上提及的其它劑量，斜率直接隨劑量改變。通過使用本文所述緩釋制劑或施用方法，在施用開始的3、5、7、9、10、12、15或20天過程中，鎂在受試者中達(dá)到治療有效的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。例如，當(dāng)將本文所述制劑以基本恒定的日劑量(例如劑量范圍為每天50mg至lOOOmg，優(yōu)選IOOmg至800mg，更優(yōu)選200mg至700mg的元素Mg)施用時(shí)，其達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度的時(shí)間為使用劑量逐步上升方案達(dá)到該血漿濃度所需時(shí)間的約70%、60%、50%、40%、30%或更少。在一些實(shí)施方式中，用溶出試驗(yàn)在開始的1、2、4、6、8、10或12小時(shí)測定的本發(fā)明的鎂釋放速率，小于含相同鎂的頂制劑速率的約80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%。在一些實(shí)施方式中，用溶出試驗(yàn)在開始的2-4小時(shí)測定的本發(fā)明的鎂釋放速率，小于含相同鎂的IR制劑速率的約80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%。在一些實(shí)施方式中，用溶出試驗(yàn)在開始的2-4小時(shí)測定的本發(fā)明的鎂釋放速率，小于含相同鎂的頂13制劑速率的約5%。本發(fā)明提供的控釋劑型可采用各種形式。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的補(bǔ)劑組合物以口服劑型施用，包括液體劑型(例如懸浮液或漿液)和口服固體劑型(例如片劑或散裝粉末)。在一些實(shí)施方式中，劑型以片劑提供。本文使用的術(shù)語“片”通常指片劑、囊片、膠囊(包括軟明膠膠囊)和錠劑。圓形片劑的平均片大小優(yōu)選為約IOmg至150mg元素Mg，而膠囊形狀片劑的平均片大小為約20mg至200mg元素Mg?？蒯屍瑒┩ǔ７譃槿N類型骨架、貯庫和滲透體系。盡管這三種體系中的任一種都適用于本發(fā)明，但后兩種體系具有包封相對大質(zhì)量的更優(yōu)化的性能，這可能是本發(fā)明所希望的。在一些實(shí)施方式中，緩釋片劑基于貯庫體系，其中含鎂和蘇糖酸鹽的核被多孔膜包衣包封，其一經(jīng)水化就使得蘇糖酸鎂擴(kuò)散。人類使用的有效日劑量可以為約50至IOOOmg鎂，其對應(yīng)606至12119mg蘇糖酸鎂。如果鎂和蘇糖酸鹽來自蘇糖酸鎂以外的化合物源，那么質(zhì)量范圍將發(fā)生改變。由于有效成分的結(jié)合質(zhì)量通常為克數(shù)，因此高效的遞送系統(tǒng)可提供最佳結(jié)果。控釋片劑的例子及其釋放曲線見圖6，其中所述片劑包含位于核內(nèi)的作為鎂組合物的蘇糖酸鎂、作為粘合劑的聚乙烯吡咯烷酮(PVA)、作為潤滑劑的硬脂酸鎂，以及位于包衣內(nèi)的作為基質(zhì)構(gòu)成劑的聚乙酸乙烯酯(SR30D)、作為造孔劑的PVP、作為惰性粉末的滑石粉和TiO2、作為增塑劑的丙二醇和色淀染料。見實(shí)施例6和表1。上述制劑的片劑在M小時(shí)內(nèi)呈現(xiàn)出零級釋放曲線。本發(fā)明進(jìn)一步提供了制備本文所述口服劑型的方法。片劑用本領(lǐng)域已知的方法制備，并且可進(jìn)一步包含合適的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、助流劑、熔融劑，其中許都種類在本領(lǐng)域是已知的。本發(fā)明的口服劑型可任選地具有膜包衣，用以保護(hù)鎂反離子補(bǔ)劑組合物的組分免受水分、氧氣和光線中一種或多種的影響，或掩蓋任何不良味道或外觀。合適的包衣劑包括例如纖維素、羥丙基甲基纖維素。在一些實(shí)施方式中，口服劑型包含多個(gè)封裝在膠囊中的小珠。該形式可用作緩釋制劑。也可將其它的片劑形式配制在緩釋形式中。制備緩釋片劑的方法在本領(lǐng)域是已知的，例如參見美國專利公開文本2006/051416和2007/0065512，或本文公開的其它參考文獻(xiàn)。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的口服劑型通過將包含鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)的粉末與聚合物混合來制備，其中鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)均可以鹽形式存在，所述聚合物的量足以產(chǎn)生包含鎂(Mg)、蘇糖酸鹽(T)和聚合物的顆粒，其中所述顆粒的尺寸足以被12目的篩保留。在一些實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包含使用12目篩過濾所述顆粒以除去未結(jié)合的蘇糖酸鹽；干燥顆粒；向所述顆粒中加入可接受量的潤滑劑；將顆粒壓制成大小在約IOOmg至2000mg之間的一種或多種小丸，并用包含聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯或丙二醇中一種或多種的聚合物包衣膜對所述一種或多種小丸包衣。在一些實(shí)施方式中，制備具有約IOmg至約200mg的元素鎂含量的小丸。在一些實(shí)施方式中，包含在劑型中的一種或多種形式的蘇糖酸鹽包括本文所述蘇糖酸鹽前體分子的蘇糖酸鹽。例如，前體可包含蘇糖酸、蘇糖酸酯或蘇糖酸內(nèi)酯。在一些實(shí)施方式中，本文所述組合物使用標(biāo)題為“Pharmaceuticalmultiple-unitsformulation”的美國專利4，606,909中描述的制劑制備。該文獻(xiàn)描述了一種控釋多單元制劑，其一經(jīng)制劑(例如小丸或片)的崩解就向受試者的胃中提供多個(gè)各自被包衣或被裝入微膠囊的單元(見例如第3欄第沈行至第5欄第10行，以及第6欄第29行至第9欄第16行)。這些各自被包衣或被裝入微膠囊的每個(gè)單元含有橫截面基本均勻的核，該核含有難溶性活性物質(zhì)的顆粒，且核被對胃內(nèi)條件基本耐受但在當(dāng)前的胃腸道條件下可溶蝕的包衣膜所包衣。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物使用例如標(biāo)題為“Deliverysystem”的美國專利4，769，027中公開的方法配制。因此，生理可接受物質(zhì)(例如糖/淀粉、鹽和蠟)的緩釋制劑可用含鎂的水滲透性聚合基質(zhì)包衣，然后再用其內(nèi)分散有水溶性顆粒致孔材料的水滲透性膜包衣。在一些實(shí)施方式中，例如，如標(biāo)題為“Drugdeliverysystemandmethodofmakingthesame"的美國專利4，897，268中所描述制備鎂組合物，該專利涉及生物相容的、生物可降解的微囊遞送系統(tǒng)。因此，可將鎂配制成含有自由流動(dòng)的球形顆粒摻合物的組合物，所述球形顆粒通過將大量鎂各自裝入到例如以不同速率生物降解的不同共聚物賦形劑的微膠囊中得到，從而以預(yù)定的速率將鎂釋放到循環(huán)中。這些顆粒中的一部分含有共聚物賦形劑使得核活性成分在施用后迅速釋放，并因此在初期遞送活性成分。第二部分顆粒含有賦形劑類型使得當(dāng)?shù)谝徊糠值倪f送開始下降時(shí)，被包封的成分開始遞送。第三部分成分可用另外的不同賦形劑包封，使得當(dāng)?shù)诙糠值倪f送開始下降時(shí)其開始遞送。遞送速率可通過例如改變聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)包囊中丙交酯/乙交酯的比例而變化。可用的其它聚合物包括聚縮醛聚合物、聚原酸酯類、聚酰胺酯類、聚己內(nèi)酯及其共聚物、聚碳酸酯類、多聚羥基丁酯及其共聚物、聚馬來酰亞胺類(polymaleamides)、共聚草酸酯類(copolyaxalates)禾口多糖類。在一些實(shí)施方式中，如美國專利5，395，626中所描述制備本發(fā)明的組合物，該專利描述了一種多層控釋劑型。該劑型含有多個(gè)包衣顆粒，其中每個(gè)包衣顆粒在含鎂的核周圍有多個(gè)層，即含鎂的核和至少一層含活性成分的其它層被控釋屏障層覆蓋，從而提供至少兩層具有多層包衣顆粒中水溶性組合物的控釋層。在一些實(shí)施方式中，鎂和蘇糖酸鹽使用例如標(biāo)題為“Methodsanddevicesforprovidingprolongeddrugtherapy，，的美國專利6，919，373、標(biāo)題為"Osmoticdeliverysystem,osmoticdeliverysystemsemipermeablebodyassembly,andmethodforcontrollingdeliveryrateofbeneficialagentsfromosmoticdeliverysystems"的美國專利6，923，800、標(biāo)題為“Conversionofliquidfilledgelatincapsulesintocontrolledreleasesystemsbymultiplecoatings929,803,URUM^]"Minimallycompliant,volumeefficientpistonforosmoticdrugdeliverysystems，，的美國專利6，939，556中所描述的0R0S技術(shù)來制備，它們?nèi)吭诖送ㄟ^參考被引入。該技術(shù)采用滲透作用提供高達(dá)M小時(shí)的精確控制遞送，并且適用于許多化合物，包括難溶性的那些。0R0S技術(shù)可以用于遞送高劑量來滿足高負(fù)載要求。通過定位到胃腸道的特定區(qū)域，0R0S技術(shù)可提供對活性成分更加有效的吸收和增強(qiáng)的生物利用度。0R0S的滲透驅(qū)動(dòng)力和直到釋放時(shí)間的活性成分保護(hù)消除了偶爾由胃PH和運(yùn)動(dòng)性引起的吸收和代謝差異。用于持續(xù)長期遞送的制劑在例如標(biāo)題為“(Gastricretentiondosageformhavingmultiplelayers”的美國專利號6，797，283、標(biāo)題為“Systemfordelayingdrugdeliveryuptosevenhours”的美國專利號6，764，697，以及標(biāo)題為“Sustaineddeliveryofanactiveagentusinganimplantablesystem，，的美國專利號6，635，268中進(jìn)一步提供，它們?nèi)吭诖送ㄟ^參考被弓ι入。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的控釋劑型包含多個(gè)小珠，其中每個(gè)小珠包括直徑為約1μm至約1000μm的核，并且該核包括范圍為約15至約350mgMg/g劑型的含有鎂或其鹽的活性成分，其中劑型包括小于約2.5%的加合物，并且在劑型進(jìn)入應(yīng)用環(huán)境開始的約60分鐘內(nèi)，活性成分的溶出速率大于約80%。在一些實(shí)施方式中，在30分鐘內(nèi)的溶出速率大于約80%。在一些實(shí)施方式中，每個(gè)小珠包括核和含鎂的活性成分。鎂的合適小珠形式可包含與可溶性成分混合的鎂和蘇糖酸鹽，所述可溶性成分例如糖類(如蔗糖、甘露醇等)，聚合物(如聚乙二醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等)，表面活性劑(月桂基硫酸鈉、chremophor、吐溫、司盤類、普流羅尼(pluronic)等)、不溶性助流劑成分(微晶纖維素、磷酸鈣、滑石粉、煅制二氧化硅等)、包衣材料(合適包衣材料的例子有聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、蠟、脂肪酸等)、在合適材料中的分散體(例子有蠟、聚合物、生理可接受的油、可溶性物質(zhì)等)或上述物質(zhì)的組合。根據(jù)一些實(shí)施方式，核包括糖球(空白丸心(nonpareilseeds))、微晶纖維素或甘露醇。在一些實(shí)施方式中，所述核是糖球，USP(PaulaurCranbury，N.J.)。在一些實(shí)施方式中，所述核的粒徑為約1μm至約1000μm。在一些實(shí)施方式中，所述核的粒徑為約300μm至約900μm。在一些實(shí)施方式中，所述核的粒徑為約450μm至約825μm。在示例性的實(shí)施方式中，可對核進(jìn)行包衣以避免核與活性成分之間的相互作用。例如，合適的包衣材料包括但不限于聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、蠟、脂肪酸等。在一種實(shí)施方式中，所述球包含劑型的一部分，范圍為約50mg/g至約500mg/g，優(yōu)選為約60mg元素鎂/g口服劑型(即60mgMg/g)至約IOOmg元素鎂/g口服劑型(即IOOmgMg/g)。小珠的分?jǐn)?shù)取決于劑型中使用的其它組分(如果有的話)的量。所述核可用鎂包衣，例如蘇糖酸鎂。在一種實(shí)施方式中，基于整個(gè)頂小珠的重量，蘇糖酸鎂的量為約150mg/g(或12.4mgMg/g)至約950mg/g(或78.4mgMg/g)，優(yōu)選約500至900mg/g(或41.2至74.3mgMg/g)。在其它的實(shí)施方式中，鎂的量為約15至300mg/g，優(yōu)選約25至約250mg/g。在一種實(shí)施方式中，在對核包衣前向粘合劑和助流劑的混合物中加入蘇糖酸鎂。助流劑可選自但不限于微晶纖維素、磷酸鈣、滑石粉和煅制二氧化硅。助流劑的使用量為1.5mg/g至約35mg/g。在一些實(shí)施方式中，助流劑為約1.5mg/g至約30mg/g。在一些實(shí)施方式中，助流劑為約2.5mg/g至約25mg/g。在其它的實(shí)施方式中，助流劑的范圍為約5mg/g至約30mg/g。粘合劑可選自但不限于聚維酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC，Opadry)、羥丙基纖維素(HPC)或其組合。在一種其中粘合劑是HPMC的實(shí)施方式中，粘合劑的量的范圍為約15mg/g至約30mg/g，優(yōu)選約15mg/g至約25mg/g。在其它的其中粘合劑是聚維酮的實(shí)施方式中，粘合劑的量的范圍為1.5mg/g至約35mg/g，優(yōu)選約5mg/g至約30mg/g?；钚猿煞趾驼澈蟿?水/助流劑的混合物可通過例如用攪拌器混合至少15分鐘、至少30分鐘或至少1小時(shí)來制備。組分還可通過包括摻合、混合、溶出和蒸發(fā)的方法，或通過使用懸浮來合并。活性成分/粘合劑/非活性物質(zhì)混合物可沉積在核上、制濕團(tuán)并擠出、制?；驀婌F干燥。在一種實(shí)施方式中，在應(yīng)用所述混合物前，糖球先在約40°C至約55°C的范圍內(nèi)預(yù)熱。核在應(yīng)用于活性層前，任選地用約2%w/w至約10%w/w的密封包衣膜進(jìn)行包衣。密封包衣膜可以是能將任意活性成分與核分開的任何可適用的包衣，例如聚合物包衣，如Eudragit、HPMC、HPC或其組合。為此，本發(fā)明組合物的溶出穩(wěn)定性(即暴露于升高的溫度時(shí)維持溶出曲線)也十分重要。在一種實(shí)施方式中，糖球用本領(lǐng)域已知的流化床包衣器進(jìn)行包衣，例如GlattPowderCoaterandGranulatorGPCG3(Ramsey，N.Y.)。熟練掌握包衣條件，例如通?？刂瓶諝饬魉?、噴霧速率和霧化壓力是本領(lǐng)域的技術(shù)人員能了解或已知的。產(chǎn)品的溫度范圍可為約43°C至約51°C?？諝饬魉俚姆秶蔀榧s5至約9m/s。噴霧速率的范圍可為約9至約42gm/min。霧化壓力的范圍可為約1.5至約2.Obar。然后，將小珠在帶包衣裝置的流化床中約45°C至約50°C的溫度下干燥至少5分鐘。在一些實(shí)施方式中，小珠干燥至少15分鐘，或至少30分鐘。本領(lǐng)域技術(shù)人員能認(rèn)識到，還可使用許多替代的操作條件和各種類型的儀器一旦頂小珠形成本文提供的含蘇糖酸鎂的核，小珠可任選地用密封包衣膜進(jìn)行額外包衣。密封包衣膜可以是聚合物或聚合物組合，它們可被設(shè)計(jì)為PH依賴性或非依賴性。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，用于密封包衣膜的聚合物選自但不限于HPMC(Opadry,Colorcon,PA)、HPC、Eudragit(R)RL、EudragitE100、EudragitE12.5、EudragitEP0、EudragitNE(例如NE30D或NE40D)，以及兩種或多種前述物質(zhì)的組合。這些聚合物在水性介質(zhì)中是不溶的，但是與水性流體接觸時(shí)表現(xiàn)為PH非依賴性的溶脹。在其它的實(shí)施方式中，頂小珠用在優(yōu)選大于5的pH中可溶的pH依賴性的聚合物包衣。在頂小珠制劑中，密封包衣膜聚合物的量的范圍為約0%w/w至約40%w/w，優(yōu)選約0%w/w至約10%w/w,更優(yōu)選約0%w/w至約3%w/w。或者，出于美觀、處理或穩(wěn)定性目的，頂核可用能迅速崩解或溶解的包衣膜進(jìn)行包衣。合適的材料有聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、含游離氨基的聚甲基丙烯酸酯，它們每種可有或沒有增塑劑，以及有或沒有抗粘劑或填充劑。通常認(rèn)為，加入核重量約3%的包衣材料能提供該尺寸范圍的連續(xù)包衣。外包衣膜可以是選自但不限于HPMC(OpadryColorcon,PA)、HPC>EudragitRL、EudragitE100、EudragitE12.5、EudragitEP0、EudragitNE及其混合物的聚合物。通過滲透入到大量介質(zhì)中并擴(kuò)散通過聚合物層(其受聚合物滲透性和溶脹性質(zhì)的控制)，會(huì)發(fā)生活性劑(例如蘇糖酸鎂)自小珠的溶出。在一些實(shí)施方式中，改進(jìn)釋放的小珠與即釋片劑型相比具有相近的生物等效AUC(曲線下面積，生物利用度的測量值)，并且與即釋片相比最大血漿濃度降低了至少25%。改進(jìn)釋放的小珠顯示出良好的耐受性，并且能以范圍很廣的劑量施用。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)以單劑量施用時(shí)的最大血漿濃度小于即釋片的約85%。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)以單劑量施用時(shí)的AUC在即釋片的75%至130%內(nèi)。該范圍被認(rèn)為與整個(gè)全身暴露等效?？蒯屩苿┲械乃行≈槎家蟛粫?huì)立即釋放。這可防止劑量傾瀉并可減少不良事件。在一些實(shí)施方式中，達(dá)到最大血漿濃度的平均時(shí)間范圍為約5至約48小時(shí)，或約5至約36小時(shí)。在一些實(shí)施方式中，小珠具有在約4至約12小時(shí)內(nèi)大于約70%至約80%的體外釋放速率。在一些實(shí)施方式中，制劑具有在約2至約6小時(shí)內(nèi)為約30%至約60%的釋放速率。在一些實(shí)施方式中，在進(jìn)入應(yīng)用環(huán)境緩釋的第一小時(shí)內(nèi)，制劑具有約10%至約50%或者約10%至35%的釋放速率。在其它的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含即釋(IR)組分和控釋(CR)組分的復(fù)合劑型，其中即釋組分包含第一種多個(gè)小珠，每個(gè)小珠包含占劑型約15至約350mg/g的第一種含鎂或其鹽的活性成分，其中約80%第一種活性成分在劑型進(jìn)入應(yīng)用環(huán)境后于開始的60分鐘溶解；并且其中改進(jìn)釋放組分包含第二種多個(gè)小珠，每個(gè)小珠包含占劑型約15至約350mg/g的第二種含鎂或其鹽的活性成分，其中約70%至約80%第二種活性成分在劑型進(jìn)入應(yīng)用環(huán)境后于約4小時(shí)至約M小時(shí)內(nèi)溶解。復(fù)合劑型可組合成具有單相或多相曲線的單個(gè)劑型。組合物中的活性成分(例如蘇糖酸鎂)的量以mg/劑量測定，范圍為約2.5mg至約IOOmg/劑量。優(yōu)選地，所述劑量含有2.5mg至80mg活性成分。在其它的實(shí)施方式中，劑量為3、6、7、9、12、14、15、20、21、28、40或60mg。包含頂和CR組分的組合物可包括用量約為本發(fā)明組合物約5%至90%的即釋形式的鎂。在一些實(shí)施方式中，即釋部分為約10%至60%。在一些實(shí)施方式中，即釋的鎂含量為約15%至50%。鎂的控釋形式可組成活性成分的剩余部分。因此，最終的組合物在施用后提供一定量即釋的鎂，然后是其它量的緩慢/改進(jìn)釋放。本發(fā)明的組合物在任何給藥間隔的血漿濃度/時(shí)間曲線中均可呈現(xiàn)出一個(gè)以上的峰，這取決于所用的特定活性成分、頂和CR組分的相對量、以及CR組分的溶出性質(zhì)。因此，可得到具有特定釋放曲線的組合物。包含頂和CR組分的組合物可包括本領(lǐng)域已知的任何固體口服劑型。例如，本發(fā)明使用的固體劑型包括小珠。小珠是與劑量成比例的，即相同比例不同類型的小珠可用于不同的劑量，而不會(huì)顯著改變活性成分隨時(shí)間釋放的百分比。例如，40mg劑量將遞送兩倍于20mg劑量的鎂，生物利用度也成比例。使用不同量的小珠可得到不同的劑量。通過將具有不同溶出性質(zhì)的一種或多種類型的小珠混合或者使用多層包衣作為聚合物層和隨后的包衣膜上的額外的藥物成分層以制備本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的單一小珠，小珠可得到各種溶出性質(zhì)。小珠還能具有范圍很廣的載藥。例如，鎂珠在小珠上的載藥量高達(dá)500mg/g劑型，這取決于鎂的形式、反離子等。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，較高的載藥允許更小的膠囊尺寸。與即釋片相比，將時(shí)間延長至最大血漿濃度與鎂在應(yīng)用環(huán)境中的釋放速率相關(guān)。鎂的釋放速率取決于許多因素，包括固體劑型的組合物和溶出性質(zhì)。通過使用含單一小珠或多個(gè)小珠類型組合的不同組合物，它們各自的釋放速率可組合達(dá)到需要的血漿釋放曲線。通過選擇釋放改進(jìn)聚合物，以及將釋放改進(jìn)聚合物和粘合劑組合來賦予所得小珠不同的釋放特性，可得到具有不同釋放特性的小珠。如果需要，也可使用例如腸溶包衣的外包衣膜。小珠或小珠混合物可例如以懸浮、填充到膠囊、壓制成片或填充到小袋使用。一種或多種類型的改進(jìn)釋放的小珠可混合到一起或裝入膠囊，或者撒入受試者的食物中。根據(jù)本發(fā)明，口服固體劑型可以是這些形式中的任意一種。優(yōu)選地，所述劑型是膠囊。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，使用封裝機(jī)將小珠配制成膠囊。為適應(yīng)目標(biāo)制劑的強(qiáng)度和填充重量，需要各種膠囊尺寸。對于約15mg至約630mg的填充重量，膠囊尺寸的范圍為00至5。劑型中頂和CR小珠的粒徑取決于制備它們所用的技術(shù)。對于粉末技術(shù)(混合、噴霧干燥、分散等)，粒徑組分為亞微米至500μm；對于包衣技術(shù)(Wurster⑧、頂部噴霧、底部噴霧、噴霧干燥、擠出、成層等)，為5至1700μm；對于制片技術(shù)，為l_40mm。除包含鎂和蘇糖酸鹽的活性成分外，本發(fā)明的口服劑型可包含任意量的生理可接受的賦形劑，部分取決于所使用的控釋機(jī)理。“生理可接受的”包括施用于動(dòng)物或人類后，不會(huì)產(chǎn)生不利、過敏或其它不良反應(yīng)的分子實(shí)體和組合物，合適的例子是藥學(xué)可接受的那些?！吧砜山邮艿妮d體”包括任意和所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌和抗真菌劑、等滲和吸收延緩劑等。用于生理活性物質(zhì)的這類介質(zhì)和物質(zhì)在本領(lǐng)域是熟知的。除非任意的常規(guī)介質(zhì)或物質(zhì)與活性成分不相容，否則均可考慮用于蘇糖酸鎂組合物。補(bǔ)充的活性成分也可摻入到組合物中。“生理可接受的鹽”包括酸加成鹽，并且其與例如鹽酸或磷酸的無機(jī)酸，或例如醋酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等的這類有機(jī)酸形成。與游離羧基形成的鹽還可來自無機(jī)堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵，以及例如異丙胺、三甲胺、組氨酸、普魯卡因等的這類有機(jī)堿。配制和施用的一般技術(shù)見“Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，第20版，，，LippincottWilliams&Wilkins，費(fèi)城，賓夕法尼亞州。這類制劑的例子有片劑、膠囊、小丸、粉末、顆粒、糖衣丸、凝膠、漿液、軟膏、溶液、栓劑、注射齊U、吸入劑和溶膠。通過舉例，使用本領(lǐng)域已知的其它方法可制備緩慢或改進(jìn)釋放的口服制劑。例如，本文提供的蘇糖酸鎂組合物的合適緩釋形式可以是骨架片或膠囊組合物。合適的骨架形成材料包括例如蠟(例如巴西棕櫚蠟、蜂蠟、石蠟、地蠟、蟲膠蠟、脂肪酸和脂肪醇)、油、硬化油或脂肪(例如硬化菜籽油、蓖麻油、牛油、棕櫚油和大豆油)和聚合物(例如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇)。其它合適的骨架片材料有微晶纖維素、粉狀纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素與其它的載體和填充劑。片劑還可以含有顆粒、包衣粉末或小丸。片劑還可以是多層的。當(dāng)活性成分(例如不同形式的鎂和蘇糖酸鹽)具有明顯不同的藥代動(dòng)力學(xué)曲線時(shí)，多層片是有利的。任選地，成品片劑可以是包衣的或未包衣的。包衣組合物通常含有不溶的骨架聚合物(約占包衣組合物重量的15-85%)和水溶性材料(例如約占包衣組合物重量的15-85%)。任選地，可使用或包括腸溶聚合物(約占包衣組合物重量的1-99%)。合適的水溶性材料包括例如聚乙二醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇的聚合物，和例如糖(如乳糖、蔗糖、果糖、甘露醇等)、鹽(如氯化鈉、氯化鉀等)、有機(jī)酸(例如延胡索酸、琥珀酸、乳酸和酒石酸)的單體材料，及其混合物。合適的腸溶聚合物包括羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、蟲膠、玉米蛋白和含羧基的聚甲基丙烯酸酯。根據(jù)包衣混合物的性質(zhì)，例如主要組分或組分混合物的玻璃轉(zhuǎn)變溫度或者應(yīng)用包衣組合物所使用的溶劑，包衣組合物可以是增塑的。合適的增塑劑可以包衣組合物重量的0至50%被加入，并且包括例如鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙?；视王?、乙酰化檸檬酸酯、癸二酸二丁酯和蓖麻油。如有需要，包衣組合物可包括填充劑。填充劑的用量可占包衣組合物總重量的至約99%，并且可以是例如二氧化硅、二氧化鈦、滑石粉、高嶺土、氧化鋁、淀粉、粉末纖維素、MCC或波拉克林鉀(polacrilinpotassium)的不溶性材料。包衣組合物能以于有機(jī)溶劑或水性溶劑或其混合物中的溶液或膠乳來應(yīng)用。如果使用溶液，溶劑的量為基于溶解固體總重量的約25-99%。合適的溶劑有水、低級醇、低級的氯化烴類、酮類或其混合物。如果使用膠乳，溶劑的量為基于膠乳中聚合材料量的約25-97%。溶劑可主要為水。本發(fā)明的組合物包括例如但不限于稀釋劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、著色齊U、調(diào)味劑、溶劑、成膜聚合物、增塑劑、遮光劑、抗粘劑和拋光劑的賦形劑中的一種或任意組合。本發(fā)明的組合物可使用下列賦形劑中的任意一種或其組合配制。表1賦形劑權(quán)利要求1.一種包含鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)的口服劑型，其中所述蘇糖酸鹽包含一種或多種蘇糖酸鹽或蘇糖酸鹽前體，其中所述口服劑型在溶出介質(zhì)中具有體外溶出曲線，并且其中所述溶出曲線在使用美國藥典II型(槳式)溶出系統(tǒng)于75rpm和37°C的溫度下測定時(shí)，其范圍為在約2小時(shí)內(nèi)小于或等于5%，在約4小時(shí)內(nèi)小于10%，在約6小時(shí)內(nèi)小于40%，在約10小時(shí)內(nèi)大于或等于60%，和在約12小時(shí)內(nèi)大于或等于80%。2.權(quán)利要求1的口服劑型，其中在所述口服劑型中的所述鎂和蘇糖酸鹽被包封到片劑中。3.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的口服劑型，其中至少部分所述鎂(Mg)和蘇糖酸鹽⑴以MgT2的鹽形式絡(luò)合。4.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的口服劑型，其中至少部分所述鎂(Mg)和蘇糖酸鹽⑴以MgT2的鹽形式絡(luò)合，并以重量等于至少約20mgMg的量存在。5.權(quán)利要求1的口服劑型，其中所述蘇糖酸鹽(T)和所述鎂(Mg)之間的摩爾比大于或等于約0.1至2。6.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的口服劑型，其中所述蘇糖酸鹽前體包含蘇糖酸、蘇糖酸酯或蘇糖酸內(nèi)酯。7.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的口服劑型，其中所述鎂(Mg)以大于約1重量％的量存在。8.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的口服劑型，其中所述鎂(Mg)以大于約5重量％的量存在。9.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的口服劑型，其中所述鎂(Mg)以大于約7重量％的量存在。10.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的口服劑型，其中所述鎂(Mg)與選自氯離子、?；撬岣?、乳酸根、葡萄糖酸根、檸檬酸根、蘋果酸根、琥珀酸根、硫酸根、丙酸根、氫氧根、氧化物、乳清酸根、磷酸根、硼酸根、水楊酸根、碳酸根、溴離子、硬脂酸根、氨基酸、丁酸根、天門冬氨酸根、抗壞血酸根、吡啶甲酸根、泛酸根、煙酸根、苯甲酸根、肌醇六磷酸根、酪蛋白酸根、棕櫚酸根、丙酮酸根和蘇糖酸根的陰離子絡(luò)合。11.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的口服劑型，進(jìn)一步包含選自鈣、鉀、鈉、鉻、鐵、硒、鋅、錳、鉬、釩和鋰的金屬離子。12.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的口服劑型，進(jìn)一步包含一種或多種選自白藜蘆醇、鞣花酸、槲皮素、硫辛酸或維生素C的抗氧劑。13.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的口服劑型，其中所述溶出曲線使用美國藥典II型(槳式)溶出系統(tǒng)于75rpm和37°C的溫度下測定時(shí)，范圍為在約2小時(shí)內(nèi)小于5%，在約4小時(shí)內(nèi)小于10%，在約6小時(shí)內(nèi)小于40%，在約10小時(shí)內(nèi)大于或等于60%，和在約12小時(shí)內(nèi)大于或等于80%。14.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的口服劑型，其中在所述口服劑型中有至少75%的所述鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)以控釋劑型提供。15.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的口服劑型，其中在所述口服劑型中有至少95%的所述鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)以控釋劑型提供。16.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的口服劑型，其中在所述口服劑型中有100%的所述鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)以控釋劑型提供。17.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的口服劑型，其中所述溶出介質(zhì)是鹽溶液。18.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的口服劑型，其中所述溶出曲線是零級。19.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的口服劑型，進(jìn)一步包含與鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)混合的聚合物粘合劑。20.權(quán)利要求19的口服劑型，其中所述聚合物包含聚乙烯吡咯烷酮。21.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的口服劑型，其中所述口服劑型進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受量的硬脂酸鎂。22.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的口服劑型，其中所述口服劑型進(jìn)一步包含聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯或丙二醇中的一種或多種。23.一種包含約IOmg至500mg元素鎂(Mg)的口服劑型，其中所述口服劑型是控釋制劑，并且其中一經(jīng)向Sprague-Dawley大鼠施用等于或小于75mg/kg/天的所述口服劑型，產(chǎn)生小于20%的腹瀉發(fā)病率。24.權(quán)利要求23的口服劑型，其中當(dāng)以等于或小于75mg/kg/天的劑量施用至少約3天時(shí)，腹瀉的發(fā)病率小于20%。25.權(quán)利要求23的口服劑型，其中劑型中鎂的溶出速率為在約6至10小時(shí)內(nèi)溶出約40-80%。26.權(quán)利要求23的口服劑型，其中當(dāng)以等于或小于約130mg/kg/天的劑量施用所述口服劑型時(shí)，所述口服劑型提供小于50%的腹瀉發(fā)病率。27.一種包含鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)的口服劑型，其中所述蘇糖酸鹽包含一種或多種蘇糖酸鹽或蘇糖酸鹽前體，其中所述口服劑型有效增加高熱量飲食受試者的壽命。28.權(quán)利要求27的口服劑型，其中對高熱量飲食受試者施用所述口服劑型產(chǎn)生保護(hù)作用，使得所述受試者的壽命與中等體重受試者的平均壽命相當(dāng)。29.一種包含鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)的口服劑型，其中所述蘇糖酸鹽包含一種或多種蘇糖酸鹽或蘇糖酸鹽前體，其中將所述口服劑型施用于受試者后能提供保護(hù)以對抗所述受試者高熱量飲食所產(chǎn)生的不良作用。30.權(quán)利要求四的口服劑型，其中所述不良作用選自動(dòng)脈粥樣硬化、心臟病、心肌梗死、中風(fēng)、血栓栓塞、代謝綜合征和糖尿病。31.權(quán)利要求27或四的口服劑型，其中所述口服劑型以約Img元素鎂/kg/天至約16mg元素鎂/kg/天的劑量施用于人類受試者。32.權(quán)利要求27或四的口服劑型，其中對于具有高熱量飲食至少約60周的受試者，口服劑型增加至少約40%的生存率。33.一種包含鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)的口服劑型，其中所述蘇糖酸鹽包含一種或多種蘇糖酸鹽或蘇糖酸鹽前體，其中在對受試者施用所述口服劑型后，所述口服劑型易于吸收或保留，當(dāng)將所述口服劑型以20mg/kg/天或更高的劑量施用時(shí)，至少約50%所述施用的鎂被所述受試者吸收，或者至少30%施用于受試者的鎂保留至少2天的時(shí)間。34.權(quán)利要求33的口服劑型，其中受試者是Sprague-Dawley大鼠。35.權(quán)利要求33-34中任一項(xiàng)的口服劑型，其中大于約60%所述施用的鎂在所述受試者被吸收。36.權(quán)利要求33的口服劑型，其中當(dāng)將所述口服劑型以20mg/kg/天或更高的劑量施用時(shí)，大于約40%所述施用的鎂保留至少2天的時(shí)間。37.權(quán)利要求34-36中任一項(xiàng)的口服劑型，其中當(dāng)以約20mg/kg/天至約80mg/kg/天的量施用于受試者時(shí)，口服劑型中被吸收的鎂呈現(xiàn)出與劑量成比例的增加。38.權(quán)利要求1、23、27、四或33的口服劑型，其中所述口服劑型包含鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)，其中所述蘇糖酸鹽包含一種或多種蘇糖酸鹽或蘇糖酸鹽前體，并且其中所述口服劑型當(dāng)施用于受試者時(shí)，在受試者的腦脊液中提供濃度增加的鎂，其中與沒有施用鎂的基線鎂濃度相比，在對所述受試者施用所述口服劑型約10天后，在所述受試者腦脊液中增加的鎂濃度范圍為增加約5%至增加約10%。39.一種治療與鎂缺乏相關(guān)的病癥的方法，包括對有需要的受試者施用權(quán)利要求1-38任一項(xiàng)所述的口服劑型。40.權(quán)利要求39的方法，其中所述病癥選自神經(jīng)疾病、心血管疾病和代謝紊亂。41.一種提高有需要的受試者中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)鎂的方法，包括對所述受試者施用權(quán)利要求1-38任一項(xiàng)的口服劑型。42.一種保持高熱量飲食但沒有高熱量相關(guān)不良作用的重大危險(xiǎn)的方法，包括對有需要的受試者施用權(quán)利要求1-38任一項(xiàng)的口服劑型。43.一種對有需要的受試者補(bǔ)充鎂的方法，包括對所述受試者施用權(quán)利要求1-38任一項(xiàng)的口服劑型至少每天一次。44.一種對有需要的受試者補(bǔ)充鎂的方法，包括對所述受試者施用權(quán)利要求1-38任一項(xiàng)的口服劑型至少每天兩次，時(shí)間為1個(gè)月或更長。45.一種制備權(quán)利要求1-38任一項(xiàng)口服劑型的方法，包括將含有鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)的粉末與聚合物混合，其中鎂(Mg)和蘇糖酸鹽(T)均以鹽形式存在，所述聚合物的量足以產(chǎn)生含有鎂(Mg)、蘇糖酸鹽(T)和聚合物的顆粒，其中所述顆粒具有足以保留在12目篩上的尺寸。46.權(quán)利要求45的方法，該方法進(jìn)一步包括使用12目篩過濾所述顆粒以除去未結(jié)合的蘇糖酸鹽；干燥顆粒；向所述顆粒中加入藥學(xué)上可接受量的潤滑劑；將顆粒壓制成大小在約IOOmg至2000mg之間的一種或多種小丸；和用包含聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯或丙二醇中一種或多種的聚合物包衣膜對所述一種或多種小丸包衣。全文摘要本發(fā)明提供了含有鎂和蘇糖酸鹽或蘇糖酸鹽前體分子的組合物，所述組合物被配制用于延緩或改進(jìn)釋放以提供希望時(shí)間內(nèi)的生理濃度。所述緩釋或改進(jìn)釋放形式特別適用于向受試者提供Mg，同時(shí)避免了例如腹瀉的不良副作用。文檔編號A61K31/28GK102573496SQ201080038632公開日2012年7月11日申請日期2010年7月1日優(yōu)先權(quán)日2009年7月1日發(fā)明者劉國松,毛飛申請人:瑪格塞蒂克斯公司