專利名稱：用于在氣流中夾帶粉末的分配器和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在氣流中夾帶包含在空腔(cavity)中的藥物粉末的裝置和方法。本發(fā)明也涉及醫(yī)用分配器(medical dispenser)，所述分配器包括含有粉末的空腔。
背景技術(shù)：
有許多裝置用以將粉末狀藥物給藥至肺部，這些裝置采用諸如壓縮氣體(例如空氣)或液化氣推進(jìn)劑的推進(jìn)劑，以分配和分散藥物。也有許多已知的用以將粉末狀藥物給藥至肺部的呼吸驅(qū)動(dòng)的吸入裝置(breathactuated inhalation device),其具有使得藥物被吸入的口用接口(mouthpiece)。英國(guó)專利說(shuō)明書(shū)第1521000號(hào)、第1520062號(hào)、第1472650號(hào)以及第1502150號(hào)公開(kāi)了更復(fù)雜的裝置，其中整個(gè)膠囊被插入到該裝置中，從而確保在吸入之前藥物沒(méi)有濺出(spillage)，以及通過(guò)在所述分配裝置內(nèi)部將膠囊刺穿或?qū)⑵淝谐蓛砂雭?lái)獲得藥物。在吸入時(shí)，空氣流入或穿過(guò)膠囊，其中的粉末被釋放到氣流中進(jìn)而流向口腔。美國(guó)專利第4，210，140號(hào)公開(kāi)了一種裝置，其中粉末狀藥物的獲取是通過(guò)將膠囊拉成兩半，從而使藥物清空到合適的位置以?shī)A帶在由吸入引起的氣流中。美國(guó)專利第6，655，381B2號(hào)涉及一種預(yù)計(jì)量劑量的組件(pre-metered doseassembly)，用于對(duì)呼吸驅(qū)動(dòng)的干粉吸入器持續(xù)供應(yīng)精確劑量的藥物。該組件包含限定干粉傳送通路的帽(cap)，用于提供空氣到呼吸驅(qū)動(dòng)干粉吸入器的渦流室的干粉供應(yīng)口，以及儲(chǔ)料盒(magazine),所述儲(chǔ)料盒包含用于容納預(yù)計(jì)量劑量的干粉的多個(gè)儲(chǔ)集器。儲(chǔ)料盒和帽 之一相對(duì)于儲(chǔ)料盒和帽中的另一個(gè)是可移動(dòng)的，且帽用于在帽的傳送通路中順序定位儲(chǔ)集器。通過(guò)患者使用吸入器，在吸入器的出氣口處由呼吸引發(fā)的低氣壓引起氣流，該氣流經(jīng)過(guò)組件的干粉傳送通道并進(jìn)入干粉供應(yīng)口，其夾帶來(lái)自位于吸入通道中的儲(chǔ)集器的干粉。該通道在儲(chǔ)集器旁邊的通道中設(shè)置有文氏管(venturi)，以產(chǎn)生經(jīng)過(guò)儲(chǔ)集器并攜帶來(lái)自那里的粉末的流動(dòng)。美國(guó)專利第4，446，862號(hào)(Baum et al.)描述了一種吸入器裝置，其中達(dá)到粉末狀藥物的通路通過(guò)以下獲得將膠囊切成兩半，使膠囊的下半部滯留在裝置內(nèi)的直立位置，其開(kāi)口端與盤型吸入室的下表面齊平。多個(gè)空氣入口以及相對(duì)于此通向口用接口的更大的空氣出口繞著吸入室的一半環(huán)狀面間隔開(kāi)。吸入時(shí)，空氣吸入經(jīng)過(guò)吸入室并通過(guò)膠囊的開(kāi)口嘴。據(jù)說(shuō)這可在膠囊中產(chǎn)生共振效應(yīng)，類似于引起吹過(guò)瓶的開(kāi)口而產(chǎn)生的聲音的效應(yīng)。美國(guó)公開(kāi)專利申請(qǐng)第2009114220號(hào)(Boehringer)披露了一種粉末吸入器裝置，其中粉末空腔提供有通向空氣流徑的下表面的空氣出口開(kāi)口，所述空氣流徑在該出口開(kāi)口的區(qū)域變窄。空腔還具有不通向空氣流徑的空氣入口。文氏管通過(guò)以下產(chǎn)生使鄰近出口的流徑變窄，在通過(guò)用戶吸入產(chǎn)生流動(dòng)時(shí)引起在該區(qū)域的低壓。由此空氣從入口吸入至出口通過(guò)空腔然后進(jìn)入流徑。US2009/0084379 (Baxter)描述了一種適用于胰島素的單劑量吸入器。藥物存儲(chǔ)在具有圓形或橢圓形開(kāi)口的空腔中。空腔的深度大于空腔在流動(dòng)方向上的長(zhǎng)度。從入口至口用接口的流動(dòng)通道通過(guò)空腔的頂部；該通道的底部和內(nèi)頂是光滑曲線的并在空腔的上游和下游側(cè)分叉，其中通道的最窄處鄰近空腔。"驅(qū)動(dòng)空腔流"據(jù)說(shuō)在空腔中產(chǎn)生從而粉末從空腔中吸出并進(jìn)入空氣流中。W02009/152477 (Mannkind)披露了一種適用于胰島素的單劑量吸入器，其中藥物存儲(chǔ)空腔比其在流動(dòng)方向上的長(zhǎng)度更深。所述空腔具有其中形成一個(gè)或多個(gè)出口孔的蓋子，而入口在空腔的上部下游壁中形成。使用時(shí)，空氣吸入入口中，并產(chǎn)生循環(huán)空氣流，其向上離開(kāi)蓋中的出口孔。盡管存在眾多的現(xiàn)有技術(shù)裝置，但是仍需要一種裝置，具體是多空腔吸入器裝置，其是設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單的并因此是廉價(jià)的，尺寸緊湊的，并且也是易于操作的，而且還允許有效地從空腔中清空粉末。一致并有效的清空是重要的，部分地避免因滯留在裝置中而浪費(fèi)昂貴的藥物，而且更重要的是，避免殘留粉末污染裝置以及在后續(xù)使用該裝置時(shí)不注意地吸入。還需要一種在給藥前能有效地解聚集粉末的裝置。令人期望的是，解聚集過(guò)程導(dǎo) 致粉末粒子的相當(dāng)部分在某些空氣動(dòng)力學(xué)尺寸范圍內(nèi)。這常常稱之為將粉末粒子分類。促成解聚集的各種方式在現(xiàn)有技術(shù)中描述。例如，曲折的流徑能引起解聚集，因?yàn)榱Ｗ优鲎擦鲝降谋??；蛘?，障礙物可置于粉末空腔或儲(chǔ)集器的下游流徑中。振動(dòng)或搖動(dòng)是另一可行的方法。上面討論的US4，446，862提供膠囊在吸入時(shí)快速移動(dòng)以松散粉末內(nèi)容物，由此有助于高度粘性或壓實(shí)粉末的解聚集。在下游流動(dòng)通道中采用解聚集要素(feature)的裝置可在使用中被阻塞或污染，因?yàn)樗幬锓勰┛赡茉谶@些下游要素上積聚。當(dāng)然期望的是，降低或避免給藥不準(zhǔn)確量的藥物粉末的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)粉末積聚在下游解聚集要素上時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)是來(lái)自幾個(gè)劑量的積聚粉末可能突然從這些下游要素中移去(例如，若裝置掉落)，導(dǎo)致患者接收了顯著的超劑量。本發(fā)明的一個(gè)主題是至少減輕上述問(wèn)題中一些或全部。干粉吸入器裝置中的趨勢(shì)是具有淺的空腔，流動(dòng)被導(dǎo)向進(jìn)入該空腔從而夾帶粒子并有效地清空空腔。尤其是對(duì)于較大劑量的粉末，使用淺的空腔會(huì)導(dǎo)致相對(duì)大的裝置，因?yàn)檫@樣的空腔可占據(jù)相對(duì)大的區(qū)域。本申請(qǐng)發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，相對(duì)深的空腔可通過(guò)優(yōu)化裝置的設(shè)計(jì)參數(shù)以最大化粉末空腔中的剪切力驅(qū)動(dòng)空腔流動(dòng)現(xiàn)象而非常有效地清空。本申請(qǐng)發(fā)明人已經(jīng)研究空腔的多種不同空腔形狀和幾何參數(shù)以及在該空腔上的流徑，并使用計(jì)算機(jī)流體動(dòng)力學(xué)技術(shù)和物理原型比較上述這些的清空和解聚集效率。一般而言，剪切力驅(qū)動(dòng)空腔流的概念是空腔中的旋轉(zhuǎn)流可由使流體流通過(guò)空腔的開(kāi)口引起(不同于將流動(dòng)導(dǎo)入空腔中或者使用空氣流來(lái)通過(guò)在空腔開(kāi)口上的文丘里效應(yīng)產(chǎn)生低壓以牽引流體流通過(guò)空腔)。流動(dòng)往往以圓柱形模式旋轉(zhuǎn)。上面提及的US4，446，862描述了一種裝置，其中使一股空氣通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)藥物膠囊的間隔的下半部的開(kāi)口，由此夾帶粉末。本發(fā)明的發(fā)明人認(rèn)為在該現(xiàn)有裝置中可能發(fā)生一些剪切力驅(qū)動(dòng)空腔流，并且該現(xiàn)象可部分解釋所報(bào)道的結(jié)果。然而，本申請(qǐng)發(fā)明人認(rèn)為該空腔的形狀可能不允許發(fā)展剪切力驅(qū)動(dòng)空腔流的圓柱形旋轉(zhuǎn)流模式特性。上面提及的US2009//0084379 (Baxter)看起來(lái)使用剪切力驅(qū)動(dòng)流現(xiàn)象，但是本申請(qǐng)發(fā)明人再次認(rèn)為空腔和/或流徑的形狀可能不是最佳的。在含有粉末的空腔中產(chǎn)生圓柱形旋轉(zhuǎn)流可導(dǎo)致快速且有效的空腔清空，而不是僅僅引起粉末夾帶在旋轉(zhuǎn)流中，這是某種程度違反直覺(jué)的。然而，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)粉末可快速?gòu)男D(zhuǎn)流轉(zhuǎn)移至空腔上的線性流中，而不是長(zhǎng)時(shí)間保持夾帶在旋轉(zhuǎn)流中。本申請(qǐng)發(fā)明人發(fā)現(xiàn)剪切力驅(qū)動(dòng)空腔流效應(yīng)(優(yōu)選在較深的空腔中)可通過(guò)操縱一個(gè)或多個(gè)參數(shù)諸如流徑設(shè)計(jì)、空腔形狀、壓降、流動(dòng)速度或體積流速進(jìn)行優(yōu)化。本申請(qǐng)發(fā)明人出乎預(yù)料地發(fā)現(xiàn)，不但快速空腔清空而且粉末在空腔中的解聚集或分類可通過(guò)使用剪切力驅(qū)動(dòng)空腔流現(xiàn)象非常有效地在深空腔中實(shí)現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的干粉吸入器裝置包括流動(dòng)通道和具有開(kāi)口的粉末存儲(chǔ)空腔，其中所述空腔開(kāi)口位于流動(dòng)通道的壁中，并且該流動(dòng)通道經(jīng)設(shè)置以導(dǎo)向空氣流使其通過(guò)空腔開(kāi)口，并且其中所述空腔開(kāi)口具有四邊形形狀，諸如矩形或梯形，并且所述空腔開(kāi)口的長(zhǎng)度在流動(dòng)方向上是(i)空腔深度的50% 150%，以及(ii)空腔在流動(dòng)方向上的最大長(zhǎng)度的至少80%。
開(kāi)口的圓角半徑可以是0. OOlmm至0. 5mm,優(yōu)選0. Olmm至0. 3_。本申請(qǐng)發(fā)明人
認(rèn)為這種形狀的空腔開(kāi)口可促進(jìn)剪切力驅(qū)動(dòng)空腔流的圓柱形流動(dòng)模式特征，其比圓形或橢圓形開(kāi)口更有效。開(kāi)口的長(zhǎng)寬比的范圍可優(yōu)選為I. 5至4. 0，更優(yōu)選I. 8至3. 5，還更優(yōu)選2. 6 至 3. 2。較大的尺度優(yōu)選與流動(dòng)通道中流動(dòng)方向?qū)R。優(yōu)選地，空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向上的長(zhǎng)度可以是空腔深度的105% 140%，更優(yōu)選110% 135%。本申請(qǐng)發(fā)明人認(rèn)為這可促進(jìn)空腔中的剪切力驅(qū)動(dòng)流動(dòng)。流動(dòng)通道優(yōu)選是波狀的，以避免將流導(dǎo)入空腔中，例如空腔開(kāi)口可在流動(dòng)通道的平坦壁中形成，還優(yōu)選平行壁與空腔開(kāi)口相對(duì)。本申請(qǐng)發(fā)明人認(rèn)為具有上面具體指出的幾何和尺度的吸入器在人類患者使用時(shí)可產(chǎn)生正確特性的空氣流，以導(dǎo)致包含在空腔中的粉末的有效清空和解聚集。優(yōu)選地，鄰近空腔的流動(dòng)通道的最大高度可以是0. 5 4mm,優(yōu)選0. 5mm 3mm,更優(yōu)選Imm 2mm。優(yōu)選地，流動(dòng)通道可經(jīng)設(shè)置以產(chǎn)生經(jīng)過(guò)空腔開(kāi)口的基本上單向流動(dòng)。這與例如通過(guò)US4，446，862中所述的空腔(其在平面圖中呈扇形)的流動(dòng)成對(duì)比盡管該流動(dòng)具有可被稱為沿著扇形的對(duì)稱線的總體方向，但是它不能描述為"單向的"。此外，在US4，446，862中鄰近空腔的流動(dòng)通道的高度為IOmm或更多，這可允許存在流動(dòng)的基本上垂直的偏差。優(yōu)選地，流動(dòng)通道在空腔的區(qū)域中的最大寬度(參見(jiàn)下面定義)可以是2mm 6mm。鄰近空腔的通道的橫截面積的范圍因此可以是Imm2至20mm2，優(yōu)選3mm2至10mm2。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的干粉吸入器裝置包括流動(dòng)通道和具有開(kāi)口的粉末存儲(chǔ)空腔，其中所述空腔開(kāi)口是在流動(dòng)通道的壁中并且流動(dòng)通道經(jīng)設(shè)置以導(dǎo)向空氣流使其通過(guò)空腔開(kāi)口，并且其中空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向上的長(zhǎng)度是⑴空腔深度的50% 150%，以及(ii)空腔在流動(dòng)方向上的最大長(zhǎng)度的至少80%，其特征在于緊鄰空腔的流動(dòng)通道的最大高度是0. 5mm 4_。本申請(qǐng)發(fā)明人認(rèn)為可促進(jìn)剪切力驅(qū)動(dòng)空腔流的另一因素包括空腔的下前緣和/或下后緣(lower front and/or rear edges)相對(duì)于流動(dòng)方向的幾何形狀。這些可以優(yōu)選具有I 3mm,優(yōu)選I. 5mm 2. 5mm的半徑(這不同于空腔開(kāi)口的圓角半徑和空腔的垂直角/棱,如上所述)?？涨槐旧砜删哂腥缦旅娑x的深度,其為3mm IOmm,優(yōu)選4mm 6mm。在流動(dòng)方向上的最大長(zhǎng)度可以為3mm IOmm,優(yōu)選4mm 7mm?？涨坏钠骄鶎挾瓤梢詾镮mm 5mm,優(yōu)選I. 5mm 3_。至于定義用于在干粉吸入器中包含藥物粉末的適當(dāng)體積,本申請(qǐng)發(fā)明人認(rèn)為這些尺度將促進(jìn)有效的清空和解聚集。本申請(qǐng)發(fā)明人的初始研究是采用簡(jiǎn)單的立方形空腔(參見(jiàn)例如，圖I)。構(gòu)建了這樣的空腔的物理模型，其裝填有粉末并進(jìn)行測(cè)試，使用高速影像技術(shù)記錄結(jié)果。觀察到與圖3a至3d中所示類似的空腔清空。為了改善性能，改進(jìn)空腔形狀以在下部上游邊緣包括大的半徑(約2_)，因?yàn)檫@反映了清空過(guò)程中粉末的侵蝕模式。發(fā)現(xiàn)這改善了空腔的清空。使用計(jì)算機(jī)流體動(dòng)力學(xué)技術(shù)(更具體描述于下文中)的進(jìn)一步研究得到目前已知最好的空腔形狀，其在空腔的上游下緣和下游下緣均具有大的半徑。
優(yōu)選地，流動(dòng)擾動(dòng)部件可從流動(dòng)通道壁伸出，該流動(dòng)擾動(dòng)部件所處位置使得其最上游范圍是空腔上游的Imm 20mm,優(yōu)選2mm IOmm,更優(yōu)選3mm 7mm。本申請(qǐng)發(fā)明人認(rèn)為一個(gè)或多個(gè)所述流動(dòng)擾動(dòng)部件可提高在通過(guò)空腔的流動(dòng)中的湍流，進(jìn)而可提高在空腔中引起的旋轉(zhuǎn)流的瑞流。本申請(qǐng)發(fā)明人認(rèn)為這可提聞空腔清空粉末的效率。使用計(jì)算機(jī)流體動(dòng)力學(xué)技術(shù)對(duì)不同的流動(dòng)擾動(dòng)部件設(shè)計(jì)的研究確認(rèn)了能獲得顯著提高的性能。該部件的確切形狀和側(cè)面位置可造成影響，但不是關(guān)鍵的。流動(dòng)擾動(dòng)部件可從壁中伸出，其中形成空腔開(kāi)口(即，從通道的"底板")。該部件可延伸至通道的整個(gè)高度，或者延伸至通道的整個(gè)寬度，但是優(yōu)選其僅僅延伸至通道的寬度和/或高度的I % 50 %，更優(yōu)選I % 20 %。該部件在流動(dòng)方向上的橫截面積可以是在該部件附近的流動(dòng)通道(垂直于流動(dòng)的)橫截面的I 25%。優(yōu)選該部件的橫截面是在該部件附近的流動(dòng)通道的橫截面的3 20%，更優(yōu)選5 15%。優(yōu)選地，蓋部件可與空腔關(guān)聯(lián)，可在第一位置和第二位置之間移動(dòng)，在第一位置空腔封閉而在第二位置該空腔開(kāi)放，并且所述蓋部件提供流動(dòng)通道的邊界的一部分。在一些情形中，例如，如果需要在同一吸入中給藥兩種單獨(dú)的藥物，可期望在第一所述空腔的下游具有通向流動(dòng)通道的第二粉末存儲(chǔ)空腔開(kāi)口。上述蓋部件可隨著其在其第一位置和第二位置之間移動(dòng)而封閉或開(kāi)放這兩個(gè)空腔。所述裝置可具有設(shè)置在圓的環(huán)狀面周圍的多個(gè)流動(dòng)通道，所述流動(dòng)通道經(jīng)設(shè)置使得流動(dòng)方向針對(duì)所述圓是放射狀，至少一個(gè)所述粉末存儲(chǔ)空腔與任一流動(dòng)通道關(guān)聯(lián)。如此可提供便于成形的多劑量吸入器。可在盤部件中提供空腔，其可設(shè)置為相對(duì)于吸入器口用接口可旋轉(zhuǎn)的，從而相繼地使未使用的含有粉末的空腔登錄口用接口。在這樣的裝置中，可優(yōu)選空腔開(kāi)口具有梯形形狀，其中對(duì)稱線位于沿著在流動(dòng)通道中的流動(dòng)方向。這樣的設(shè)置可有助于最大化能裝入給定大小的盤中的空腔的數(shù)目。在上述的多劑量裝置中，流動(dòng)方向可以是向外放射狀的，其中入口靠近裝置的中心，且口用接口位于外周。在此情形中，在具有梯形開(kāi)口的空腔中的流動(dòng)方向可從開(kāi)口的較小端至較大端?；蛘哐b置可以具有在外周的入口和位于中央的口用接口，在此情形中，通過(guò)梯形空腔的流動(dòng)可以從較大端至較小端。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的裝置包括(a)具有開(kāi)口的粉末存儲(chǔ)空腔以及(b)可在第一位置和第二位置之間移動(dòng)的蓋部件，在第一位置空腔封閉而在第二位置該空腔開(kāi)放，其中當(dāng)該蓋部件在第二位置時(shí)，其提供流動(dòng)通道的邊界的一部分，所述空腔開(kāi)口位于該流動(dòng)通道的壁中，并且所述流動(dòng)通道經(jīng)設(shè)置導(dǎo)向空氣流使其通過(guò)空腔開(kāi)口，并且其中空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向上的長(zhǎng)度是空腔深度的50% 150%，以及鄰近空腔的流動(dòng)通道的最大高度是0. 5mm 4mm。優(yōu)選空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向上的長(zhǎng)度是空腔在流動(dòng)方向上的最大長(zhǎng)度的至少80%。在一些情形中，例如，如果需要在同一吸入中給藥兩種單獨(dú)的藥物，可期望具有通向流動(dòng)通道的第二粉末存儲(chǔ)空腔開(kāi)口，當(dāng)蓋部件位于所述第一位置時(shí)第二空腔也是封閉的，當(dāng)所述蓋部件位于第二位置時(shí)第二空腔也是開(kāi)放的。在另一方面，用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的干粉吸入器裝置包括流動(dòng)通道和具有開(kāi)口的粉末存儲(chǔ)空腔，其中所述空腔開(kāi)口位于該流動(dòng)通道的壁中，并且該流動(dòng)通道經(jīng)設(shè)置以導(dǎo)向空氣流使其通過(guò)空腔開(kāi)口，并且其中空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向上的長(zhǎng)度是(i)空腔深度的50% 150%，以及(ii)空腔在流動(dòng)方向上的最大長(zhǎng)度的至少80%，其特征在于
在用于人類患者的吸入器中，在使用中的裝置中的總壓降通常是2kPa 6kPa。由于在吸入器裝置的其它部分的壓力損失，在流動(dòng)通道中從空腔一端到另一端的壓力差將會(huì)稍微小些，但通常會(huì)是0. IkPa 5kPa，優(yōu)選0. 5kPa 2kPa。上面提及的流動(dòng)通道尺度可能導(dǎo)致設(shè)計(jì)為人類患者使用的吸入器在此范圍內(nèi)的壓降。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的干粉吸入器裝置包括流動(dòng)通道和僅具有單一開(kāi)口的粉末存儲(chǔ)空腔，其中所述空腔開(kāi)口位于流動(dòng)通道的壁中，并且該流動(dòng)通道經(jīng)設(shè)置以導(dǎo)向空氣流使其通過(guò)空腔開(kāi)口，并且其中空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向上的長(zhǎng)度為空腔深度的50% 150%，其特征在于緊鄰空腔的流動(dòng)通道的最大高度為0. 5mm 4mm。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的干粉吸入器裝置包括流動(dòng)通道和僅具有單一開(kāi)口的粉末存儲(chǔ)空腔，其中所述空腔開(kāi)口位于該流動(dòng)通道的壁中，并且該流動(dòng)通道經(jīng)設(shè)置以導(dǎo)向空氣流使其通過(guò)空腔開(kāi)口，并且其中空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向上的長(zhǎng)度為空腔深度的50% 150%，其特征在于鄰近空腔的流動(dòng)通道的橫截面積的范圍為Inim2至15mm2,優(yōu)選3mm2至10mm2。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明可以是載入上述裝置中的包含選自下面的明細(xì)的化合物或組合的劑型。據(jù)信空腔形狀對(duì)性能具有重要影響。據(jù)信因?yàn)榧羟辛︱?qū)動(dòng)空腔流現(xiàn)象往往產(chǎn)生圓柱形旋轉(zhuǎn)流模式，在平面圖中通常為矩形或梯形的空腔，至少就其深度的一些而言，例如，至少空腔的上半部(較靠近開(kāi)口的半部，基于從空腔開(kāi)口至空腔的最遠(yuǎn)范圍的垂直距離)，將促進(jìn)旋轉(zhuǎn)空腔流。平面圖是指以正交于空腔開(kāi)口(如定義)的平面的方向觀看空腔的視圖。矩形或梯形開(kāi)口的對(duì)稱的縱向線優(yōu)選定向于在流動(dòng)通道中的空氣流方向。為了產(chǎn)生剪切力驅(qū)動(dòng)空腔流，據(jù)信空腔的開(kāi)口的橫截面積應(yīng)理想地與空腔的最大橫截面在與空腔開(kāi)口平行的平面上大致相當(dāng)，例如，最大橫截面的至少80%，優(yōu)選至少90%，更優(yōu)選約100%?？涨辉诜勰┨畛渌?當(dāng)粉末表面是平坦的并且與空腔開(kāi)口平行)與空腔開(kāi)口之間具有頂空；所述頂空優(yōu)選為Imm至6mm。本發(fā)明還涉及包括空腔或者裝有藥物粉末的空腔的置換儲(chǔ)料盒，用于在前面任一段描述的裝置中。本發(fā)明還涉及用于干粉吸入器的空腔盤，其可通常成形為固體盤或者為環(huán)狀，所述空腔盤包括以圓形模式設(shè)置在該盤上的多個(gè)含有粉末的空腔，所述空腔各自具有梯形開(kāi)口，其可覆蓋有可移動(dòng)的密封件(seal)或蓋，各空腔在徑向上的長(zhǎng)度為空腔深度的50% 150%。優(yōu)選地，各空腔在徑向上的長(zhǎng)度為該空腔在所述徑向上的最大長(zhǎng)度的至少80%。優(yōu)選地，針對(duì)于流動(dòng)方向，空腔(33)的下前緣和/或下后緣可具有0. 5 3mm，優(yōu)選I. 5mm 2. 5mm,更優(yōu)選I. 75mm 2. 25mm的半徑。
根據(jù)本發(fā)明，前面任一段中描述的裝置可在一個(gè)或多個(gè)空腔中裝有藥物粉末。藥物粉末可包含各種活性成分?；钚猿煞挚蛇x自任何治療劑或診斷劑。例如，活性成分可以是抗過(guò)敏劑、支氣管擴(kuò)張藥(例如，3 2-腎上腺素受體激動(dòng)劑或毒蕈堿拮抗劑)、支氣管收縮劑、肺表面活性劑(pulmonary lung surfactant)、止痛劑、抗生素、肥大細(xì)胞抑制劑、抗組胺劑、抗炎劑、抗腫瘤藥、麻醉劑、抗結(jié)核藥(anti-tubercular)、成像劑、心血管藥、酶、類固醇、遺傳物質(zhì)、病毒載體、反義劑、蛋白質(zhì)、肽、非類固醇類糖皮質(zhì)激素受體(GR受體)激動(dòng)劑、抗氧化劑、趨化因子拮抗劑(例如，CCRl拮抗劑)、皮質(zhì)類固醇、CRTh2拮抗劑、DPI拮抗劑、組蛋白脫乙?；刚T導(dǎo)劑、IKK2抑制劑、COX抑制劑、脂氧化酶抑制劑、白三烯受體拮抗劑、MPO抑制劑、p38抑制劑、PDE抑制劑、PPAR Y激動(dòng)劑、蛋白酶抑制劑、抑制素、血栓素拮抗劑、血管擴(kuò)張藥、ENAC阻斷劑(上皮鈉離子通道阻斷劑)以及它們的組合。可引入至藥物粉末中的具體活性成分的實(shí)例包括(i)抗氧化劑_別嘌醇、厄多司坦、甘露醇、N-乙?；腚装彼崮憠A酯、N-乙酰基半胱氨酸乙酯、N-乙?；腚装彼帷-乙?；腚装彼狨０泛蜔熕?Niacin)；(ii)趨化因子拮抗劑-8乂471((21 )-1-[[2-[(氨基羰基)氨基]-4-氯苯氧基]乙?；鵠-4-[ (4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪一鹽酸鹽)、CCX634、N-{2-[ ((2S)-3-{[I-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺(參見(jiàn)WO 2003/051839)、和2-{2-氯-5-{[(25)-3-(5-氯-111，311-螺[I-苯并呋喃 _2，4'-哌啶]-I'-基)-2-羥基丙基]氧基} -4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基} -2-甲基丙酸(參見(jiàn)W02008/010765)、656933 (N-(2-溴苯基)-N' -(4-氰基-1H-1，2，3-苯并三唑-7-基)脲)、766994(4-({[({[(2R)-4-(3，4-二氯芐基)嗎啉_2_基]甲基}氨基)羰基]-氨基}甲基)苯甲酰胺)、CCX-282、CCX-915、藍(lán)藻抗病毒蛋白 N(Cyanovirin N)、E-921、INCB-003284、INCB-9471、馬拉韋羅(Maraviroc)、MLN-3701、MLN-3897、T-487 (N-{l-[3_(4-乙氧基苯基)-4-氧代-3，4- 二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙基}-N-(吡啶-3-基甲基)-2_[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺)和Vicriviroc ;(iii)皮質(zhì)類固醇_ 二丙酸別氯地米松、阿洛米松、倍氯美松雙丙酸酯、布地奈德、布替可特丙酸酯、環(huán)索奈德、氯倍他索丙酸酯、脫異丁?；h(huán)索奈德(Desisobutyrylciclesonide)、艾潑諾酯(Etiprednol dicloacetate)、氟輕松、氟替卡松糠酸酯、丙酸氟替卡松、氯替潑諾碳酸乙酯(局部)和莫米松糠酸酯。(iv) DPI 拮抗劑_L888839 和 MK0525 ；
(v)組胺脫乙酰酶誘導(dǎo)劑_ADC4022、氨茶堿、甲基黃嘌呤或茶堿；(vi) IKK2抑制劑-2_ {[2-(2-甲基氨基-嘧啶_4_基)-IH-吲哚_5_羰基]-氨基}-3-(苯基-吡啶-2-基-氨基)-丙酸；(Vii)COX抑制劑_塞來(lái)考昔、二氯芬酸鈉、依托度酸、布洛芬、吲哚美辛、美洛昔康、尼美舒利、0C1768、0C2125、0C2184、0C499、0CD9101、帕瑞考昔鈉、白皮杉醇、吡羅昔康、
羅非考昔和伐地考昔；(viii)脂氧化酶抑制劑_Ajulemic酸、達(dá)布非酮、甲磺酸達(dá)布非酮、右布洛芬賴氨酸(一水合物)、艾他洛西鈉、利克飛龍、林那司特、氯萘帕林、馬索羅酚、MN-001、替泊沙林、UCB-35440、維夫拉朋、ZD-2138、ZD-4007和齊留通((±)-1-(1-苯并[b]噻吩_2_基乙基)-1_羥基脲);(ix)白三烯受體拮抗劑_阿魯司特、伊拉司特(CGP 45715A)、孟魯司特、孟魯司 特鈉、昂唑司特、普侖司特、普侖司特水合物(一鈉鹽)、維魯司特(MK-679)和扎魯司特；(X)MPO抑制劑_異羥肟酸衍生物(N-(4_氯-2-甲基-苯基)_4_苯基_4-[ [ (4-丙-2-基苯基)磺?；被鵠甲基]哌啶-I-甲酰胺)、白皮杉醇和白藜蘆醇；(xi) ^ 2-腎上腺素受體激動(dòng)劑_間輕異丙腎上腺素(metaproterenol)、異丙去甲腎上腺素(isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、阿布叔醇、沙丁胺醇(例如，作為硫酸鹽)、福莫特羅(例如，作為富馬酸鹽)、沙美特羅(例如，作為昔萘酸鹽)、特布他林、奧西那林、比托特羅(例如，作為甲磺酸鹽)、吡布特羅、茚達(dá)特羅、沙美特羅(例如，作為昔萘酸鹽)、班布特羅(例如，作為鹽酸鹽)、卡莫昔羅、茚達(dá)特羅(CAS號(hào)312753-06-3 ;QAB-149)、甲酰苯胺衍生物例如，3- (4- {[6- ({(2R) -2- [3-(甲酰氨基)-4-羥基苯基]_2_羥基乙基}氨基)己基]氧基}_ 丁基)_苯磺酰胺；3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基-甲基)苯基]乙基}氨基)_己基]氧基} 丁基)苯磺酰胺；GSK 159797,GSK159802、GSK 597901、GSK 642444、GSK 678007 ;以及選自下述的化合物N_[2_( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-I，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1_萘基)乙氧基]丙酰胺、N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基_2-氧代-2,3- _■氧-1, 3-苯并卩基卩坐-7-基)乙基]氣基}乙基)_3-[2-(3-氣苯基)乙氧基]丙酰胺、7_[ (IR) _2_( {2_[ (3_{ [2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-I-羥基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2 (3H)-酮和N-環(huán)己基-N3-[2- (3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-I，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-0-丙氨酰胺或其藥用鹽(例如，其中抗衡離子是鹽酸鹽(例如一鹽酸鹽或二鹽酸鹽)、氫溴酸鹽(例如一氫溴酸鹽或二氫溴酸鹽)、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙苯磺酸鹽、2，5-二氯苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽(萘-1，5-二磺酸鹽或者萘-I-(磺酸)-5-磺酸鹽)、乙二磺酸鹽(乙烷-I，2- 二磺酸鹽或者乙烷-I-(磺酸)-2-磺酸鹽)、D-扁桃酸鹽、L-扁桃酸鹽、肉桂酸鹽或苯甲酸鹽)；(xii)毒蕈堿拮抗劑-阿地溴銨、甘羅溴銨(諸如R，R-、R，S-、S，R-、或S，S-甘羅溴銨)、氧托溴銨、哌侖西平、替侖西平、噻托溴銨、3 (R) -I-苯乙基-3-(9H-咕噸-9-羰基氧基)_1_氣鐵~■環(huán)[2. 2. 2]羊燒漠鹽、(3R)-3-[ (2S)-2-環(huán)戍基-2-輕基-2-唾吩-2-基乙酸氧基]_1_(2-苯氧基乙基)-I-氮鐵二環(huán)[2. 2. 2]羊燒溴鹽、季鹽(諸如[2-((R)-環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)_銨鹽、[2-(4-氯-芐基氧基)-乙基]_[2-((R)-環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽和(R)-I-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-3-(⑶-2-苯基-2-哌啶-I-基-丙酰氧基)-1_氮鎗-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷鹽，其中抗衡離子例如是氯離子、溴離子、硫酸根離子、甲磺酸根離子、苯磺酸根離子、甲苯磺酸根離子、萘雙磺酸根離子(萘二磺酸根離子或半-萘二磺酸根離子)、磷酸根離子、乙酸根離子、檸檬酸根離子、乳酸根離子、酒石酸根離子、甲磺酸根離子、馬來(lái)酸根離子、富馬酸根離子或琥珀酸根離子)；(xiii)p38 抑制劑-681323、856553、AMG548 (2_[ [ (2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氨基]-3-甲基-5-(萘-2-基)-6-(吡啶-4-基)_4(3H)_ 嘧啶酮),Array-797,AZD6703,多馬莫德(Doramapimod)、KC-706、PH 797804、R1503、SC-80036、SCI0469、6_ 氯 _5_[[(2S，5幻-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基-I-哌嗪基]羰基]-N，N，I-三甲基一氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺、VX702和VX745 (5- (2,6- 二氯苯基)_2_ (苯基硫基)-6H-嘧啶并[I，6_b]噠嗪-6-酮);(xiv)PDE 抑制劑_256066、阿羅茶喊(3_(4_ 氣苯基)-3, 7_ 二氧-I-丙基-IH-嘿呤-2，6-二酮)、AWD 12-281(N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-[(4_ 氟苯基)甲基]_5_ 羥 基-a -氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺)、BAY 19-8004 (Bayer)、CDC-801 (Calgene)、Celgene化合物((@ R) - @ - (3，4- 二甲氧基苯基)-I，3- 二氫-I-氧代-2H-異吲哚-2-丙酰胺)、西洛司特(順-4-氰基-4- [3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-環(huán)己烷羧酸)、2- (3，5- 二氯-4-吡啶基)-1-(7-甲氧基螺[1，3_苯并間二氧雜環(huán)戊烯_2，1’ -環(huán)戊]-4-基)乙酮(CAS 號(hào) 185406-34-2))、(2- (3，4- 二氟苯氧基)-5-氟-N-[順-4- [ (2-羥基-5-甲基苯甲酰基)氨基]環(huán)己基]_) -3-吡啶甲酰胺)、(2- (3，4- 二氟苯氧基)-5-氟-N-[順-4- [ [2-羥基-5-(羥基甲基)苯甲?；鵠氨基]環(huán)己基]-3-吡啶甲酰胺)、CT2820、GPD-1116、異丁司特、IC 485、KF 31334、KW-4490、利米司特([2-(2，4_ 二氯苯甲?；?-6-[(甲基磺?；?氧基]-3-苯并呋喃基])-脲)、(N-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-l-[3-(3-吡啶基乙炔基)苯基]-)-1，8-萘唳-3-甲酰胺)、(N-(3, 5- 二氯-4-批卩定基)-4-( 二氟甲氧基)-8_[(甲基磺?；?氨基])-1-二苯并呋喃甲酰胺)、0N06126、ORG 20241(4-(3,
4-二甲氧基苯基)-N-羥基-)-2-噻唑甲脒)、PD 189659/PD 168787 (Parke-Davis)、己酮可可堿(3，7- 二氫-3，7- 二甲基-1-(5-氧代己基)-)-IH-嘌呤-2，6- 二酮)、化合物(5-氟-N-[4-[(2-羥基-4-甲基-苯甲?；?氨基]環(huán)己基]-2-(硫雜環(huán)己-4-基氧基)吡啶-3-甲酰胺)、吡拉米司特(3-(環(huán)戊基氧基)-N-(3，5-二氯-4-卩比啶基)-4-甲氧基-苯甲酰胺)、PLX-369 (TO 2006026754)、羅氟司特(3-(環(huán)丙基甲氧基)-N- (3，5- 二氯-4-吡啶基)-4- (二氟甲氧基)苯甲酰胺)、SCH 351591 (N- (3，5- 二氯-I-氧化-4-吡啶基)_8_甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉甲酰胺)、SelCID (TM) CC-10004 (Calgene)、T-440 (Tanabe)、替托司特￠-[2-(3，4-二乙氧基苯基)-4-噻唑基]-2-吡啶羧酸)、妥非司特(9-環(huán)戊基-7-乙基-6，9-二氫-3-(2-噻吩基)-5H-吡唑并[3，4-c]-l，2，4-三唑并[4，3_a]吡啶)、TPI1100,UCB 101333-3 (N，2- 二環(huán)丙基_6_ (六氫-IH-氮雜草-I-基)-5-甲基~4~嘧啶胺)、V-11294A (Napp) ,VM554/VM565 (Vernalis)、和扎達(dá)維林(6-[4-( 二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-3(2H)_噠嗪酮)。(xv)PDE5抑制劑-Y _谷氨?；鵞s_(2-碘芐基)半胱氨酰]甘氨酸、他達(dá)拉非、伐地那非、昔多芬、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(1-咪唑基)-喹唑啉、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2- (3-吡啶基)-喹唑啉、I，3- 二甲基-6- (2-丙氧基-5-甲磺?；被交?_1，
5-二氫吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮和I-環(huán)戊基-3-乙基-6-(3-乙氧基-4-吡啶基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；(xvi)PPAR y激動(dòng)劑-批格列酮、鹽酸批格列酮、馬來(lái)酸羅西格列酮、馬來(lái)酸羅西格列酮((-)_對(duì)映體、游離堿)、馬來(lái)酸羅西格列酮/鹽酸二甲雙胍和替格列扎；(xvii)蛋白酶抑制劑-a I-抗胰蛋白酶抑制劑、EPI-HNE4、UT-77、ZD-0892、DPC-333、Sch-709156 和多西環(huán)素；(xviii)抑制素-阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀和辛伐他??；(xix)血栓素拮抗劑雷馬曲班和塞曲司特；(XX)血管擴(kuò)張藥-A-306552、安貝生坦、阿伏生坦、BMS-248360、BMS-346567、BMS-465149、BMS-509701、波生坦、BSF_302146(安貝生坦)、降鈣素基因相關(guān)肽、 Daglutril、達(dá)盧生坦、泛多生坦鉀、法舒地爾、伊洛前列素、KC-12615 (Daglutril)、KC-12792 2AB (Daglutril),曲前列環(huán)素脂質(zhì)體、PS-433540、司他生坦鈉、阿魏酸鈉、TBC-11241(司他生坦)、TBC-3214(N-(2-乙?；?_4，6-二甲基苯基)_3_[ [ (4-氯-3-甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-2-噻吩甲酰胺)、TBC-3711、曲匹地爾、曲前列尼爾二乙醇胺和曲前列尼爾鈉；(xxi)ENACs -阿米洛利、Benzamil、氨苯蝶啶、552-02、PSA14984、PSA25569、PSA23682 和 AER002。藥物粉末可包含兩種或更多種活性成分的組合，例如兩種或更多種在如上⑴至(xxi)中列出的具體活性成分的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物粉末包含選自下述的活性成分莫米松、異丙托溴銨、噻托溴銨及其鹽、沙美特羅(Salemeteix)I)、丙酸氟替卡松、倍氯美松雙丙酸酯、瑞普特羅、克侖特羅、羅氟奈德及鹽、奈多羅米、色甘酸鈉、氟尼縮松、布地奈德、富馬酸福莫特羅二水合物、特布他林、硫酸特布他林、沙丁胺醇?jí)A和硫酸沙丁胺醇、非諾特羅、3-[2-(4_羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙烷-磺酸胺鹽酸鹽、卻達(dá)特羅、阿地溴銨、N_[2_( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-輕基-2-氧代-2, 3_ 二氧-1, 3_苯并喔唑_7_基)乙基]氛基}乙基)_3_[2_(I-蔡基)乙氧基]丙酸胺或其藥用鹽(例如，二氫溴酸鹽)；N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-I，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-0-丙氨酰胺或其藥用鹽(例如，二-D-苯乙醇酸鹽)；[2-(4-氯-芐基氧基)-乙基]-[2-((R)_環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽(例如，半-萘-1，5-二磺酸鹽)；(R)-I-[2-(4-氟-苯基)_乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌啶-I-基-丙酰氧基)-1_氮鎗-二環(huán)[2.2.2]辛烷鹽(例如，氫溴酸鹽或甲苯磺酸鹽)；或者它們中任意兩種或更多種的組合。可引入至藥物粉末中的活性成分的具體組合包括(a)福莫特羅(例如，作為富馬酸鹽)和布地奈德；(b)福莫特羅(例如，作為富馬酸鹽)和氟替卡松；(c) N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-I，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(I-萘基)乙氧基]丙酰胺或其藥用鹽(例如，二氫溴酸鹽)和[2-(4-氯-芐基氧基)-乙基]-[2-((R)_環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽(例如，半-萘-1，5-二磺酸鹽)；(d) N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-I，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(I-萘基)乙氧基]丙酰胺或其藥用鹽(例如，二氫溴酸鹽)和(R)-I-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-3- ((S) -2-苯基-2-哌啶-I-基-丙酰氧基)-1_氮鎗-二環(huán)[2.2.2]辛烷鹽(例如，氫溴酸鹽或甲苯磺酸鹽)；(e) N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]_N_ (2_ {[2_ (4_ 羥基 _2_ 氧代 _2，3_ 二氫-I，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-0-丙氨酰胺或其藥用鹽(例如，二-D-苯乙醇酸鹽)和[2-(4-氯-芐基氧基)-乙基]-[2-((R)_環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽(例如，半-萘-1，5-二磺酸鹽)；(f) N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]_N_ (2_ {[2_ (4_ 羥基 _2_ 氧代 _2，3_ 二氫-I，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-0-丙氨酰胺或其藥用鹽(例如，二-D-苯 乙醇酸鹽)和(R)-I-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-3-(⑶-2-苯基-2-哌啶-I-基-丙酰氧基)-1_氮鎗-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷鹽(例如，氫溴酸鹽或甲苯磺酸鹽)。優(yōu)選藥物粉末配制為定制(ordered)的混合物，其中細(xì)粉末活性成分粒子粘附于較大的載體粒子例如乳糖上。根據(jù)本發(fā)明，用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的方法包括使空氣流通過(guò)含有粉末的空腔的開(kāi)口，其中空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向上的長(zhǎng)度是(i)空腔深度的50% 150%，以及(ii)所述空腔在流動(dòng)方向上的最大長(zhǎng)度的至少80%，其特征在于緊鄰空腔開(kāi)口的流動(dòng)的最大速度是至少15m/s,優(yōu)選至少20m/s,更優(yōu)選至少30m/s,更優(yōu)選至少40m/s或者高達(dá)50m/so流動(dòng)可優(yōu)選在范圍15m/s至100m/s,更優(yōu)選20m/s至80m/s。本申請(qǐng)發(fā)明人認(rèn)為通過(guò)產(chǎn)生具有這種通過(guò)空腔開(kāi)口的速度的流動(dòng)，可在空腔中生成旋轉(zhuǎn)流，這將導(dǎo)致有效的清空和解聚集。當(dāng)然，可能存在通過(guò)通道的橫截面的流動(dòng)的波動(dòng)。優(yōu)選地，分配后在空腔中殘留活性藥物成分(API)的質(zhì)量占分配前在空腔中API總質(zhì)量的0. I % 10 %，優(yōu)選I % 8 %，更優(yōu)選I % 5 %。通常測(cè)量按API質(zhì)量計(jì)而不是按總粉末質(zhì)量計(jì)的保留。本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"藥物粉末"是指全部的粉末制劑，包括API、載體粒子和任何其它成分。所述裝置意在用于遞送寬范圍的粉末制劑的平臺(tái)。因此具體的粉末與本發(fā)明無(wú)關(guān)。所述裝置已經(jīng)用大量標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)驗(yàn)制劑進(jìn)行測(cè)試。因?yàn)檫@些制劑中的一些在提交本申請(qǐng)時(shí)還處于研發(fā)中以及制劑的組成是商業(yè)上機(jī)密信息，所以該信息并未包括在本申請(qǐng)中。然而，本申請(qǐng)發(fā)明人認(rèn)為，基于下面實(shí)施例6中闡述的研究，在通過(guò)計(jì)算機(jī)流體動(dòng)力學(xué)技術(shù)建模的流動(dòng)中的表面剪切應(yīng)力，具體在空腔的下半部的平均表面剪切應(yīng)力(基于從空腔開(kāi)口的平面至空腔的最深范圍的垂直距離的一半)給出了清空空腔的好的測(cè)量。盡管清空會(huì)在不同制劑之間變化，但是本申請(qǐng)發(fā)明人認(rèn)為，在空腔的下半部中的表面剪切應(yīng)力越高通常導(dǎo)致清空越有效。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)可供選擇的實(shí)施方案，用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的方法包括使空氣流通過(guò)含有粉末的空腔的開(kāi)口，其中空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向上的長(zhǎng)度是(i)空腔深度的50% 150%，以及(ii)所述空腔在流動(dòng)方向上的最大長(zhǎng)度的至少80%，在空腔的下半部的平均表面剪切應(yīng)力為至少0. 5Pa，優(yōu)選至少IPa，更優(yōu)選至少I. 5Pa，這些范圍的上限是20Pa或優(yōu)選15Pa。這是基于對(duì)空腔中流動(dòng)的計(jì)算機(jī)建模，其中采用ANSYS 軟件Fluent版本6. 3. 26進(jìn)行雷諾平均納維-斯托克斯方程式(Reynolds averagedNavier-Stokes, RAND)、瑞流、三維、穩(wěn)態(tài)計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)(CFD)算法。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的方法，其包括使空氣流通過(guò)僅具有單一開(kāi)口的含有粉末的空腔的開(kāi)口，其中空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向上的長(zhǎng)度是空腔深度的50% 150%，其特征在于緊鄰空腔開(kāi)口的流動(dòng)的最大速度是至少15m/s,優(yōu)選至少20m/s,更優(yōu)選至少30m/s,更優(yōu)選至少40m/s或者高達(dá)50m/s。流動(dòng)可優(yōu)選在范圍 15m/s 至 100m/s,更優(yōu)選 20m/s 至 80m/s。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)可供選擇的實(shí)施方案，用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的方法包括使空氣流通過(guò)僅具有單一開(kāi)口的含有粉末的空腔的開(kāi)口，所述空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向上的長(zhǎng)度為空腔深度的50% 150%，在空腔的下半部的平均表面剪切應(yīng)力為至少0. 5Pa，優(yōu)選至少IPa，更優(yōu)選至少I. 5Pa，這些范圍的上限是20Pa或優(yōu)選15Pa。這是基于對(duì)空腔中流動(dòng)的計(jì)算機(jī)建模，其中采用ANSYS 軟件Fluent版本6. 3. 26進(jìn)行雷諾平均納維-斯托 克斯方程式(RAND)、湍流、三維、穩(wěn)態(tài)計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)(CFD)算法。還存在空腔中流動(dòng)的大量其它參數(shù)，其可能使用上述的計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)技術(shù)進(jìn)行計(jì)算。本申請(qǐng)發(fā)明人不確定這些參數(shù)中的哪些給出空腔清空效率的最佳指示。下面提及的參數(shù)也是源于計(jì)算機(jī)建模，其中采用ANSYS 軟件Fluent版本6. 3. 26進(jìn)行RAND、湍流、三維、穩(wěn)態(tài)CFD算法。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的方法包括使空氣流通過(guò)含有粉末的空腔的開(kāi)口，其中空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向上的長(zhǎng)度是(i)空腔深度的50% 150%，以及(ii)所述空腔在流動(dòng)方向上的最大長(zhǎng)度的至少80%，在空腔的下半部?jī)?nèi)的平均湍流動(dòng)能是至少3m2/s2，優(yōu)選至少4m2/s2，更優(yōu)選至少5m2/s2。這些范圍的上限可以是50m/s,優(yōu)選20m/s。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的方法包括使空氣流通過(guò)含有粉末的空腔的開(kāi)口，其中空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向上的長(zhǎng)度是(i)空腔深度的50% 150%，以及(ii)所述空腔在流動(dòng)方向上的最大長(zhǎng)度的至少80%，在空腔的下半部?jī)?nèi)的平均渦量為至少2，0001/s，優(yōu)選至少4，0001/s,更優(yōu)選至少10，0001/s。這些范圍的上限可以是 100，0001/s，優(yōu)選 50，0001/s,更優(yōu)選 20，0001/s。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的方法包括使空氣流通過(guò)含有粉末的空腔的開(kāi)口，其中空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向上的長(zhǎng)度是(i)空腔深度的50% 150%，以及(ii)所述空腔在流動(dòng)方向上的最大長(zhǎng)度的至少80%，在空腔的下半部?jī)?nèi)的平均流速是至少1.5m/s，優(yōu)選至少3m/s，更優(yōu)選至少4m/s。這些范圍的上限可以是30m/s,優(yōu)選 20m/s,更優(yōu)選 10m/s。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的方法包括使空氣流通過(guò)僅具有單一開(kāi)口的含有粉末的空腔的開(kāi)口，所述空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向上的長(zhǎng)度為空腔深度的50% 150%，在空腔的下半部?jī)?nèi)的平均湍流動(dòng)能是至少3m2/s2，優(yōu)選至少4m2/s2，更優(yōu)選至少5m2/s2。這些范圍的上限可以是50m2/s2，優(yōu)選20m2/s2。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的方法包括使空氣流通過(guò)僅具有單一開(kāi)口的含有粉末的空腔的開(kāi)口，所述空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向上的長(zhǎng)度為空腔深度的50% 150%，在空腔的下半部?jī)?nèi)的平均渦量是至少2，0001/s，優(yōu)選至少4，0001/s,更優(yōu)選至少10，0001/s。這些范圍的上限可以是100，0001/s，優(yōu)選50，0001/s,更優(yōu)選 20, 0001/s。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的方法包括使空氣流通過(guò)僅具有單一開(kāi)口的含有粉末的空腔的開(kāi)口，所述空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向上的長(zhǎng)度為空腔深度的50% 150%,在空腔的下半部?jī)?nèi)的平均流速是至少I. 5m/s,優(yōu)選至少3m/s,更優(yōu)選至少4m/s。這些范圍的上限可以是30m/s,優(yōu)選20m/s,更優(yōu)選10m/s。如上面任一段定義的在空腔中的流動(dòng)優(yōu)選僅僅通過(guò)剪切力驅(qū)動(dòng)空腔流動(dòng)現(xiàn)象產(chǎn)生。優(yōu)選地，在上面定義的方法中，藥物粉末包含選自上面給出的明細(xì)中的化合物或
組合。 定義空腔開(kāi)口的長(zhǎng)寬比(aspect ratio)定義為開(kāi)口的垂直長(zhǎng)度(在梯形情形中，是對(duì)稱線的長(zhǎng)度)除以平均寬度。涉及流動(dòng)通道的術(shù)語(yǔ)"高度"應(yīng)指從其中形成空腔開(kāi)口的通道壁到相對(duì)的通道壁之間的垂直距離。涉及流動(dòng)通道的術(shù)語(yǔ)"寬度"在流動(dòng)通道中任何給定的位置上應(yīng)指在該處兩個(gè)側(cè)壁之間的最短距離。術(shù)語(yǔ)"底板"應(yīng)指其中形成空腔開(kāi)口的流動(dòng)通道的壁。術(shù)語(yǔ)"內(nèi)頂"應(yīng)指相對(duì)于底板的流動(dòng)通道的壁。與流動(dòng)通道有關(guān)的術(shù)語(yǔ)"側(cè)壁"應(yīng)指在底板與內(nèi)頂之間延伸的流動(dòng)通道壁?？涨婚_(kāi)口的平面應(yīng)指由空腔的邊緣限定的平面，該邊緣是空腔與流動(dòng)通道之間的界面。如果該邊緣沒(méi)有完全落入一個(gè)平面中，則空腔開(kāi)口的平面應(yīng)指與該邊緣最適合的平面。術(shù)語(yǔ)"四邊形"應(yīng)指具有4個(gè)直邊的形狀，但是該術(shù)語(yǔ)不排除具有如本申請(qǐng)所指出的圓角半徑的拐角。與空腔相關(guān)的術(shù)語(yǔ)"深度"應(yīng)指從空腔開(kāi)口的平面到空腔的最深點(diǎn)之間的垂直距離?？涨坏淖畲箝L(zhǎng)度應(yīng)定義為在與空腔開(kāi)口的平面平行的平面中測(cè)量的空腔在流動(dòng)方向上的最大長(zhǎng)度。當(dāng)表述諸如"上"和"下"在本申請(qǐng)中針對(duì)裝置使用時(shí)，假定裝置的取向使得一個(gè)或多個(gè)空腔的開(kāi)口朝上。術(shù)語(yǔ)"藥物粉末"應(yīng)指除了任何活性藥物成分之外，所有的粉末制劑還包括但不限于任何的載體、稀釋劑或包衣。


出于示例目的，將通過(guò)實(shí)施方案和實(shí)施例并參照附圖更詳細(xì)描述本發(fā)明，其中圖I是第一實(shí)施方案的流動(dòng)通道區(qū)域的截面示意圖2是第二實(shí)施方案的流動(dòng)通道區(qū)域的截面示意圖；圖3a_3d是圖I的流動(dòng)通道區(qū)域的局部的示意性透視圖，顯示運(yùn)轉(zhuǎn)的順序；圖4是整個(gè)第一實(shí)施方案的平面圖；圖5是第一實(shí)施方案的空腔盤和支持物的分解透視圖；圖6是第三實(shí)施方案的局部的縱剖圖，顯示空腔盤和兩個(gè)空腔；圖7是實(shí)施例I中使用的US4，446，862的吸入器的流徑的計(jì)算機(jī)建模的透視圖；圖8是圖7的計(jì)算機(jī)流徑建模的側(cè)視圖；圖9是實(shí)施例2中使用的本發(fā)明的吸入器的流徑的計(jì)算機(jī)建模的透視圖；
圖10是顯示對(duì)在圖7和8的流徑中以及在本發(fā)明的流徑中夾帶粉末的計(jì)算機(jī)建模的結(jié)果的圖；圖Ila是本發(fā)明的流徑的計(jì)算機(jī)建模的側(cè)視圖；圖Ilb是圖Ila中所示的空腔的平面圖；圖12是顯示4種不同形狀的空腔的粉末保留的柱形圖；圖13是顯示兩種備選設(shè)計(jì)的空腔和9種不同粉末制劑的粉末保留度的圖；圖14a和14b分別是本發(fā)明的裝置的備選的流徑建模的側(cè)視圖和透視圖；圖15a和15b分別是具有增大的通路高度的裝置的備選的流徑建模的側(cè)視圖和透視圖；以及圖16是第三實(shí)施方案的改進(jìn)形式的空腔盤的透視圖。實(shí)施例I (現(xiàn)有技術(shù))圖7和8顯示在US4，446，862 (上文中提及)中所述的裝置的流徑的計(jì)算機(jī)建模。該模型基于在該現(xiàn)有的專利中所述的主要實(shí)施方案(圖I至4a)。該裝置包括平的圓柱形流動(dòng)室101，其底座位于包含吸入用粉末的標(biāo)準(zhǔn)尺寸4藥物膠囊的單獨(dú)部分102中。6個(gè)空氣入口 103繞著流動(dòng)室的一半環(huán)狀面平均地間隔開(kāi)并位于朝向下端的位置。直徑比入口103的直徑大得多的口用接口 104與入口 103對(duì)稱地相對(duì)。一些尺度具體描述在US4, 446，862中。例如入口直徑據(jù)稱為2mm (參見(jiàn)第6欄第19行)，且標(biāo)準(zhǔn)尺寸4膠囊的使用具體描述在第7欄第15行。尺寸4膠囊的膠囊底座內(nèi)直徑為約5mm，膠囊底座長(zhǎng)度為約7mm。其余尺度取自根據(jù)文中指出的值按比例繪制的圖4a中。該模型用于模擬裝置中的流動(dòng)，其中使用計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)技術(shù)，具體是采用ANSYS 軟件Fluent版本6. 3. 26進(jìn)行雷諾平均納維-斯托克斯方程式(RANS)、湍流、三維、穩(wěn)態(tài)計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)(CFD)算法。在US4, 446，862 中，裝置的壓降據(jù)稱為 4. 7cm H2O (約 0. 46kPa)，以產(chǎn)生 28. 31/min的流速。在CFD模擬中，該壓降產(chǎn)生21.91/min的流速，這表示模擬結(jié)果與US4，446，862中報(bào)道的結(jié)果的非常好的相關(guān)性。為了得到較接近US4，446，862的目標(biāo)流速的流速，在模型中需要0. 76kPa的壓降。測(cè)試吸入器設(shè)計(jì)的目前標(biāo)準(zhǔn)壓力差是4kPa，即普通患者往往會(huì)產(chǎn)生的。虛弱的患者可能產(chǎn)生約2kPa，而非常健康的人會(huì)產(chǎn)生約6kPa。下表顯示4組不同壓力和相應(yīng)的體積流速的結(jié)果。采用4kPa壓力，因?yàn)樗乾F(xiàn)代日標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試條件?；谏厦嬗懻摰脑虿捎?. 46kPa和0. 76kPa，而基于下面在實(shí)施例2的討論中解釋的原因采用0. 17kPa。每種情形都用計(jì)算機(jī)計(jì)算多個(gè)如下參數(shù)，在下表I中標(biāo)記為 1-8 參數(shù)I :在整個(gè)空腔內(nèi)的空腔表面處的平均剪切應(yīng)力(Pa)；參數(shù)2 :在空腔的下半部的空腔表面處的平均剪切應(yīng)力(Pa)；參數(shù)3 :在整個(gè)空腔內(nèi)的平均流速(ms—1)；參數(shù)4 :在空腔的下半部的平均流速(ms—1)；參數(shù)5 :在整個(gè)空腔內(nèi)的平均渦量(1/s)；參數(shù)6 :在空腔的下半部的平均渦量(1/s)；參數(shù)7 :在整個(gè)空腔內(nèi)的平均湍流動(dòng)能(m2/s2);以及
參數(shù)8 :在空腔的下半部的平均湍流動(dòng)能(m2/s2)。本申請(qǐng)發(fā)明人認(rèn)為，就空腔的下半部(基于從空腔開(kāi)口平面到空腔的底部的垂直距離的一半)而言，在空腔的壁上的平均表面剪切應(yīng)力代表該模型的清空效率的最佳指示。壁剪切應(yīng)力定義為
p
Ii其中w是分子粘度，而^是在壁上的法向速度梯度。表I中，AP是壓力差(kPa)，Q是體積流速(1/min)。表I
____參數(shù)
P(kPa) QQ/tnin) 1 2 3 4 5 6 7 8
r n4.00 66.53 1.72 0.43 2.73 1.18 5000 1800 32.00 3.10----------
0.46 21.90 0.28 0.06 0.39 0.85 1637 592 2.49 0.260.17 12.96 0.10 0.02 0.45 0.19 876 288 0.69 0.060.76 28.58 0.45 0.08 1.11 0.49 2133 724 4.70 0.45實(shí)施例2-本發(fā)明的裝置的CFD建模本發(fā)明的裝置的計(jì)算機(jī)建模使用實(shí)施例I中所用的同一軟件產(chǎn)生。整個(gè)吸入器裝置具有更自動(dòng)化的功能，并且比US4，446，862中所述的裝置更復(fù)雜。在吸入器中存在兩條流徑，即，一條通過(guò)粉末空腔的流徑和旁路通道。通過(guò)空腔的流徑比現(xiàn)有技術(shù)中的流徑稍微更曲折些，并且在流動(dòng)通道達(dá)到空腔之前可存在中等顯著的壓降。例如，在向上通向空腔的整個(gè)流徑的部分，在正常使用中可存在0. 01至2. OkPa的壓降。在該范圍的下限優(yōu)選為例如，0. I 至 I. OkPa0由于這些原因，基于在這兩種吸入器之間的總體壓力和體積流動(dòng)等的直接比較并非真正的最好測(cè)試。但是，以在空氣入口與口用接口之間的4kPa壓力差分析整體吸入器，其結(jié)果示于下表2中第I排。表2中的其余結(jié)果是更好地對(duì)應(yīng)于在US4，446，862中所述的裝置的非常簡(jiǎn)單流徑的流徑區(qū)段的結(jié)果。建模的流徑示于圖9中。該流徑準(zhǔn)確地表示關(guān)于清空粉末空腔的流動(dòng)的關(guān)鍵部分。該空腔示于41，通過(guò)空腔的流動(dòng)通道示于42?？涨坏某叨仍谙卤?的"A"欄給出。鄰近空腔的流動(dòng)通道的高度為I. 5mm,以及針對(duì)流動(dòng)方向F，在上游端的寬度為3. 1_，在下游端的寬度為5. 1mm。在空腔的上游側(cè)上的流動(dòng)通道42的底板的部分43是傾斜的。從該底板伸出引起湍流的是障礙物或凸出物44，即所謂的"擾流子(turbulator)"。該要素的目的是促進(jìn)在通道42中的流動(dòng)中的湍流，然后在空腔41中賦予剪切力驅(qū)動(dòng)流。在該實(shí)施例中，在流徑中具有或不具有擾流子44的情形下得到結(jié)果；這在表中已經(jīng)指出。針對(duì)本發(fā)明的裝置，用計(jì)算機(jī)計(jì)算實(shí)施例I中采用的同樣8個(gè)參數(shù)，并且下表2中的編號(hào)欄對(duì)應(yīng)于表I。8個(gè)結(jié)果中的4個(gè)結(jié)果是參數(shù)在整個(gè)空腔的平均，而其它4個(gè)是僅僅對(duì)空腔的下半部的平均。圖9中空腔向下一半處的線45顯示空腔的上半部和下半部之間的分界線其位于從空腔開(kāi)口平面到空腔底部的垂直距離的一半處。第一排結(jié)果是就4kPa的標(biāo)準(zhǔn)壓降而言整個(gè)吸入器的計(jì)算機(jī)建模的結(jié)果。該壓降中約IkPa"損失"在吸入器模型的其它部分。因此，就第一排結(jié)果而言，通過(guò)圖9所示的流 徑的壓降可假定為約3kPa。用于第一排結(jié)果的模型包括旁路通道，這意味著體積流速與圖9中所示的流徑的短區(qū)段的其它結(jié)果相比是非常高的。僅通過(guò)圖9流動(dòng)通道的體積流速在括號(hào)中示出。其余結(jié)果是就僅通過(guò)圖9流徑的給定壓降而言。該流徑區(qū)段的選擇使得其盡可能與US4，446，862裝置相當(dāng)。在這些情形的3種情形中，在流徑中包括擾流子。在一種情形中，省略擾流子。表2
______參數(shù)
__P(kPa) Q(IZmin) 1 2 3 4 5 6 7 8
整個(gè)吸入器 4.00 57.50 3.46 2.00 5.14 4.44 15800 10400 9.67 5.96
-無(wú)擾流子___(12.1)_________
有擾流子 1.50 12.26 4.17 1.87 5.38 4.36 17661 11012 10.23 5.19無(wú)擾流子 1.50 12.86 3.57 1.65 4.73 3.98 15563 10498 8.05 4.58有擾流子 0.46 6.16 1.26 0.37 2.43 1.63 8108 4106 3.08 1.11有擾流子 7.00 29.70 19.77 14.10 15.51 15.09 49053 39056 45.96 32.49在表I中，AP是壓力差(kPa)，Q是體積流速(1/min)。比較這些結(jié)果，顯而易見(jiàn)的是在本發(fā)明的裝置中的空腔內(nèi)比US4，446，862的空腔內(nèi)引起強(qiáng)勁得多的流動(dòng)。在表I和2的第4行中，施加了 US4，446，862中指定的0. 46kPa壓降。在本發(fā)明的裝置中在空腔的下半部的平均表面剪切應(yīng)力(參數(shù)2)是0.37Pa，而在US4, 446, 862的裝置中僅僅是0. 06Pa。該差異高于6倍，其是在如上所討論，本申請(qǐng)發(fā)明人認(rèn)為是空腔清空效率的最佳指示的參數(shù)上的差異。比較各表的第I排(在各情形中在整個(gè)吸入器施加4kPa的壓降)，本發(fā)明的吸入器和US4，446，862的裝置的參數(shù)2的值分別為3. 46Pa和I. 72Pa (大于2倍)，盡管壓力損失會(huì)在本發(fā)明的吸入器的其它部分中發(fā)生并且流動(dòng)中的大部分會(huì)通過(guò)旁路通道。在表2的第3排中，在流徑中施加I. 5kPa的壓降，其中沒(méi)有擾流子要素；這導(dǎo)致流速為約12. 91/min以及空腔下半部的平均表面剪切應(yīng)力為3. 57Pa。在US4，446，862的裝置中的類似流速產(chǎn)生僅僅0. 02Pa的空腔下半部的平均表面剪切應(yīng)力。實(shí)施例3采用一種不同的CFD建模技術(shù)(使用ANSYS 軟件CFX 版本11. 0，進(jìn)行RANS湍流、三維、暫態(tài)多相CFD)來(lái)對(duì)多個(gè)空腔中的空氣流中的粉末移動(dòng)建模，具體得到與空腔清空相關(guān)的結(jié)果。該軟件使用具有50微米粒度的分散顆粒模型來(lái)模擬相間的動(dòng)量轉(zhuǎn)移。將實(shí)施例2/圖9的流徑(無(wú)擾流子)與實(shí)施例I的流徑(US4，446，862的裝置的CFD模型)相比較。將相同的流速121/min應(yīng)用至各流徑，并且在該模型中，空腔初始填充 有粉末至總體空腔體積的2/3。對(duì)在啟動(dòng)空氣流之后的首個(gè)IOOmS進(jìn)行模擬。從圖10中的結(jié)果曲線圖可看出，在IOOmS之后，本發(fā)明的流徑的空腔基本上是空的，而US4，446，862裝置的空腔還包含超過(guò)原始粉末質(zhì)量的90%的粉末。如果展開(kāi)該模擬則可能更多的粉末夾帶在US4，446，862裝置內(nèi)的空氣流中，但是該實(shí)施例至少表明清空本發(fā)明的裝置或流徑中的空腔的速率看起來(lái)顯著優(yōu)于US4，446，862的速率。通常在吸入器領(lǐng)域中被認(rèn)為適宜的是在盡可能短的時(shí)間內(nèi)帶走粉末。實(shí)施例4參照?qǐng)DIla和11b，顯示本發(fā)明的流徑。在實(shí)施例2中所述的CFD模型中改變空腔的各種尺度。這些尺度示于圖Ila和11b，還示于下表3中。圓角半徑示于圖Ilb的207處，后半徑示于圖Ila的203處，前(下游)半徑示于204處，長(zhǎng)度示于201處，深度示于202處。后半寬度示于圖Ilb的205處，前半寬度示于206處。通過(guò)空腔的流動(dòng)通道示于210處，空腔示于211處。流動(dòng)方向通過(guò)箭頭F指示。一種備選的空腔形狀(其中相應(yīng)的附圖標(biāo)記指示幾何形狀的相當(dāng)?shù)囊?示于圖Ilc和Ild中。共測(cè)試了六種設(shè)計(jì)。采用與實(shí)施例I和2中相同的軟件進(jìn)行分析。該模型包括擾流子(在圖Ila中標(biāo)為212)。對(duì)于各幾何形狀，計(jì)算在空腔的下半部的平均表面剪切應(yīng)力。結(jié)果示于下表3中。表權(quán)利要求
1.一種用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的干粉吸入器裝置，該裝置包括流動(dòng)通道(4 ；37 ；42 ；52 ；210)和具有開(kāi)口 (20)的粉末存儲(chǔ)空腔(5 ；33 ；41 ；51 ;211)，其中所述空腔開(kāi)口是在流動(dòng)通道的壁(7;54)中并且流動(dòng)通道經(jīng)設(shè)置以導(dǎo)向空氣流使其通過(guò)空腔開(kāi)口，并且其中(i)所述空腔開(kāi)口具有四邊形形狀，諸如矩形或梯形，并且(ii)所述空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向(F)上的長(zhǎng)度(201)是⑴空腔深度(202)的50% 150%，以及(ii)所述空腔在流動(dòng)方向上的最大長(zhǎng)度的至少80%。
2.權(quán)利要求I的裝置，其特征在于所述空腔開(kāi)口(20)的圓角半徑為0.OOlmm至0. 5mm,優(yōu)選 0. 01mm 至 0. 3_。
3.權(quán)利要求I或2的裝置，其特征在于所述開(kāi)口(20)的長(zhǎng)寬比的范圍為I.5至4.0，優(yōu)選I. 8至3. 5，更優(yōu)選2. 6至3. 2。
4.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的裝置，其特征在于所述空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向(F)上的長(zhǎng)度(201)是空腔深度(202)的105% 140%，優(yōu)選110% 135%。
5.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的裝置，其特征在于鄰近所述空腔的流動(dòng)通道(4；37 ；42 ；52 ；210)的最大高度是0.5mm 4mm,優(yōu)選0. 5mm 3mm,更優(yōu)選1_ 2mm。
6.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的裝置，其特征在于所述流動(dòng)通道(4；37 ；42 ；52 ；210)經(jīng)設(shè)置產(chǎn)生通過(guò)所述空腔開(kāi)口的基本上單向流動(dòng)。
7.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的裝置，其特征在于在空腔區(qū)域中的所述流動(dòng)通道(4；37 ；42 ；52 ；210)的最大寬度為2_ 6_。
8.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的裝置，其特征在于針對(duì)于流動(dòng)方向，所述空腔(5；33 ；41 ；51 ；211)的下前緣和/或下后緣(17,16)的半徑是0.5 3mm,優(yōu)選I. 5mm 2. 5mm,更優(yōu)選I.75mm 2. 25mm0
9.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的裝置，其特征在于流動(dòng)擾動(dòng)部件(44;212)從流動(dòng)通道壁伸出，該流動(dòng)擾動(dòng)部件所處位置使得其最上游范圍是所述空腔(5 ；33 ；41 ；51 ；211)上游的1mm 20mm,優(yōu)選2mm IOmm,更優(yōu)選3_ 7mm之間。
10.權(quán)利要求9的裝置，其特征在于所述流動(dòng)擾動(dòng)部件(44；212)從其中形成空腔開(kāi)口的壁伸出。
11.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的裝置，其特征在于與所述空腔關(guān)聯(lián)的蓋部件(35)可在第一位置和第二位置之間移動(dòng)，在第一位置空腔(33)封閉而在第二位置該空腔開(kāi)放，并且所述蓋部件提供流動(dòng)通道(37)的邊界的一部分。
12.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的裝置，其特征在于在所述空腔的下游，第二粉末存儲(chǔ)空腔通向流動(dòng)通道。
13.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的裝置，其特征在于多個(gè)流動(dòng)通道(37)設(shè)置在圓的環(huán)狀面周圍，所述流動(dòng)通道經(jīng)設(shè)置使得流動(dòng)方向針對(duì)所述圓是放射狀，至少一個(gè)所述粉末存儲(chǔ)空腔(33)位于每個(gè)流動(dòng)通道中。
14.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的裝置，其在一個(gè)或多個(gè)空腔中裝有藥物粉末(38)。
15.權(quán)利要求14的裝置，其中所述藥物粉末包含選自下述的活性成分莫米松、異丙托溴銨、噻托溴銨及其鹽、沙美特羅、丙酸氟替卡松、倍氯美松雙丙酸酯、瑞普特羅、克侖特羅、羅氟奈德及鹽、奈多羅米、色甘酸鈉、氟尼縮松、布地奈德、富馬酸福莫特羅二水合物、特布他林、硫酸特布他林、沙丁胺醇?jí)A和硫酸沙丁胺醇、非諾特羅、3-[2-(4_羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙烷-磺酸胺鹽酸鹽、卻達(dá)特羅、阿地溴銨、N_[2_( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-輕基-2-氧代-2, 3_ 二氧-1, 3_苯并喔唑_7_基)乙基]氛基}乙基)_3_[2_(I-蔡基)乙氧基]丙酸胺或其藥用鹽(例如，二氫溴酸鹽)；N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-I，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-0-丙氨酰胺或其藥用鹽(例如，二-D-苯乙醇酸鹽)；[2-(4-氯-芐基氧基)-乙基]-[2-((R)_環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽(例如，半-萘-1，5-二磺酸鹽)；(R)-I-[2-(4-氟-苯基)_乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌啶-I-基-丙酰氧基)-1_氮鎗-二環(huán)[2.2.2]辛烷鹽(例如，氫溴酸鹽或甲苯磺酸鹽)；或者它們中任意兩種或更多種的組合。
16.一種用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的裝置，該裝置包括(a)具有單一開(kāi)口的粉末存儲(chǔ)空腔(33)以及(b)在第一位置和第二位置之間可移動(dòng)的蓋部件(35)，在第一位置所述空腔封閉而在第二位置所述空腔開(kāi)放，其中當(dāng)該蓋部件在第二位置時(shí)，其提供流動(dòng)通道(37)的邊界的一部分，所述空腔開(kāi)口位于該流動(dòng)通道的壁中，并且所述流動(dòng)通道經(jīng)設(shè)置導(dǎo)向空氣流使其通過(guò)空腔開(kāi)口，并且其中(i)所述空腔開(kāi)口具有四邊形形狀，諸如矩形或梯形，以及(ii)所述空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向上的長(zhǎng)度為空腔深度的50% 150%。
17.權(quán)利要求16的裝置，其特征在于在所述空腔的下游，第二粉末存儲(chǔ)空腔通向流動(dòng)通道(37)，并且當(dāng)蓋部件(35)位于所述第一位置時(shí)第二空腔也是封閉的，且當(dāng)所述蓋部件位于第二位置時(shí)第二空腔也是開(kāi)放的。
18.權(quán)利要求16或17的裝置，其在一個(gè)或多個(gè)空腔中裝有藥物粉末(38)。
19.權(quán)利要求18的裝置，其中所述藥物粉末包含選自下述的活性成分莫米松、異丙托溴銨、噻托溴銨及其鹽、沙美特羅、丙酸氟替卡松、倍氯美松雙丙酸酯、瑞普特羅、克侖特羅、羅氟奈德及鹽、奈多羅米、色甘酸鈉、氟尼縮松、布地奈德、富馬酸福莫特羅二水合物、特布他林、硫酸特布他林、沙丁胺醇?jí)A和硫酸沙丁胺醇、非諾特羅、3-[2-(4_羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙烷-磺酸胺鹽酸鹽、卻達(dá)特羅、阿地溴銨、N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-輕基_2_氧代-2, 3_ 二氧-1, 3_苯并喔唑_7_基)乙基]氛基}乙基)_3_[2_(I-蔡基)乙氧基]丙酸胺或其藥用鹽(例如，二氫溴酸鹽)；N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-I，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-0-丙氨酰胺或其藥用鹽(例如，二-D-苯乙醇酸鹽)；[2-(4-氯-芐基氧基)-乙基]-[2-((R)_環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽(例如，半-萘-1，5-二磺酸鹽)；(R)-I-[2-(4-氟-苯基)_乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌啶-I-基-丙酰氧基)-1_氮鎗-二環(huán)[2.2.2]辛烷鹽(例如，氫溴酸鹽或甲苯磺酸鹽)；或者它們中任意兩種或更多種的組合。
20.一種用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的干粉吸入器裝置，該裝置包括流動(dòng)通道(4 ；37 ；42 ；52 ；210)和具有開(kāi)口 (20)的粉末存儲(chǔ)空腔(5 ；33 ；41 ；51 ;211)，其中所述空腔開(kāi)口位于該流動(dòng)通道的壁(7;54)中，并且該流動(dòng)通道經(jīng)設(shè)置以導(dǎo)向空氣流使其通過(guò)空腔開(kāi)口，并且其中所述空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向(F)上的長(zhǎng)度(201)是⑴空腔深度(202)的50% 150%，以及(ii)所述空腔在流動(dòng)方向上的最大長(zhǎng)度的至少80%，其特征在于鄰近空腔的流動(dòng)通道的橫截面積的范圍是Imm2至20mm2,優(yōu)選3mm2至10mm2。
21.一種用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的干粉吸入器裝置，該裝置包括流動(dòng)通道(4 ；37 ；42 ；52 ；210)和僅具有單一開(kāi)口 (20)的粉末存儲(chǔ)空腔(5 ；33 ；41 ；51 ;211)，其中所述空腔開(kāi)口位于該流動(dòng)通道的壁(7;54)中，并且該流動(dòng)通道經(jīng)設(shè)置以導(dǎo)向空氣流使其通過(guò)空腔開(kāi)口，并且其中所述空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向(F)上的長(zhǎng)度(201)是空腔深度(202)的50% 150%，其特征在于鄰近空腔的流動(dòng)通道的橫截面積的范圍是Imm2至20mm2，優(yōu)選3mm2 至 10mm2。
22.一種用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的干粉吸入器裝置，該裝置包括流動(dòng)通道(4 ；37 ；42 ；52 ；210)和僅具有單一開(kāi)口 (20)的粉末存儲(chǔ)空腔(5 ；33 ；41 ；51 ;211)，其中所述空腔開(kāi)口位于該流動(dòng)通道的壁(7;54)中，并且該流動(dòng)通道經(jīng)設(shè)置以導(dǎo)向空氣流使其通過(guò)空腔開(kāi)口，并且其中所述空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向(F)上的長(zhǎng)度(201)是空腔深度(202)的50% 150%，其特征在于緊鄰空腔的流動(dòng)通道的最大高度是0. 5mm 4mm。
23.一種用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的方法，其包括使空氣流通過(guò)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的裝置的含有粉末的空腔(5 ；33 ；41 ；51 ；211)的開(kāi)口(20)。
24.一種用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的方法，其包括使空氣流通過(guò)含有粉末的空腔(5 ；33 ；41 ；51 ；211)的開(kāi)口(20)，其中空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向(F)上的長(zhǎng)度(201)是(i)空腔深度(202)的50% 150%，以及(ii)所述空腔在流動(dòng)方向上的最大長(zhǎng)度的至少80 %，其特征在于緊鄰空腔開(kāi)口的流動(dòng)速度是至少15m/s。
25.一種用于分配攜帶藥物粉末劑量的氣流的方法，其包括使空氣流通過(guò)僅具有單一開(kāi)口的含有粉末的空腔(5 ；33 ；41 ；51 ；211)的開(kāi)口(20)，所述空腔開(kāi)口在流動(dòng)方向上的長(zhǎng)度為空腔深度的50% 150%，其特征在于緊鄰空腔開(kāi)口的流動(dòng)速度是至少15m/s。
26.權(quán)利要求23至25中任一項(xiàng)的方法，其特征在于緊鄰空腔開(kāi)口的流動(dòng)速度是至少20m/s,優(yōu)選至少20m/s,更優(yōu)選至少30m/s,更優(yōu)選至少40m/s,或者高達(dá)50m/s。
27.權(quán)利要求23至26中任一項(xiàng)的方法，其特征在于分配后在空腔中殘留的粉末占分配前在空腔中的粉末的總質(zhì)量的0. 1% 10%，優(yōu)選I % 8%，更優(yōu)選1% 5%。
28.權(quán)利要求23至27中任一項(xiàng)的方法，其特征在于在空腔的下半部的平均表面剪切應(yīng)力是至少0. 5Pa,優(yōu)選至少IPa,更優(yōu)選至少I. 5Pa。
29.權(quán)利要求23至28中任一項(xiàng)的方法，其特征在于在空腔的下半部?jī)?nèi)的平均湍流動(dòng)能是至少3m2/s2，優(yōu)選至少4m2/s2，更優(yōu)選至少5m2/s2。
30.權(quán)利要求23至29中任一項(xiàng)的方法，其特征在于在空腔的下半部?jī)?nèi)的平均渦量是至少2，0001/s，優(yōu)選至少4，0001/s，更優(yōu)選至少10，0001/s。
31.權(quán)利要求23至30中任一項(xiàng)的方法，其特征在于在空腔的下半部?jī)?nèi)的平均流速是至少I. 5m/s,優(yōu)選至少3m/s,更優(yōu)選至少4m/s。
32.權(quán)利要求23至31中任一項(xiàng)的方法，其特征在于在空腔中的流動(dòng)僅僅由剪切力驅(qū)動(dòng)空腔流動(dòng)現(xiàn)象產(chǎn)生。
33.權(quán)利要求23至32中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述藥物粉末包含選自下述的活性成分莫米松、異丙托溴銨、噻托溴銨及其鹽、沙美特羅、丙酸氟替卡松、倍氯美松雙丙酸酯、瑞普特羅、克侖特羅、羅氟奈德及鹽、奈多羅米、色甘酸鈉、氟尼縮松、布地奈德、富馬酸福莫特羅二水合物、特布他林、硫酸特布他林、沙丁胺醇?jí)A和硫酸沙丁胺醇、非諾特羅、3- [2- (4-羥基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N- [2- [2- (4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙烷-磺酰胺鹽酸鹽、茚達(dá)特羅、阿地溴銨、N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1_萘基)乙氧基]丙酰胺或其藥用鹽(例如，二氫溴酸鹽)；N-環(huán)己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基_2_氧代-2，3- 二氫-I，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-0-丙氨酰胺或其藥用鹽(例如，二-D-苯乙醇酸鹽)；[2-(4-氯-芐基氧基)-乙基]-[2-((R)_環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-銨鹽(例如，半-萘-1，5-二磺酸鹽)；(R)-l_[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌卩定-I-基-丙酸氧基)-1-氮鐵_ 二環(huán)[2. 2. 2]羊燒鹽(例如，氫溴酸鹽或甲苯磺酸鹽)；或者它們中任意兩種或更多種的組合。
34.用于權(quán)利要求I至22中任一項(xiàng)所述的裝置的置換儲(chǔ)料盒，所述儲(chǔ)料盒包括裝有藥物粉末的一個(gè)或多個(gè)空腔。
35.用于干粉吸入器的空腔盤(32)，所述空腔盤包括以圓形模式設(shè)置在該盤上的多個(gè)含有粉末的空腔(33)，所述空腔各自具有梯形開(kāi)口，其可被可移動(dòng)的密封件或蓋(35)覆蓋，各空腔在徑向上的長(zhǎng)度為空腔深度的50% 150%。
36.權(quán)利要求35的空腔盤，其中各空腔(33)在徑向上的長(zhǎng)度為該空腔在所述徑向上的最大長(zhǎng)度的至少80%。
37.權(quán)利要求35或36的空腔盤，其中針對(duì)于流動(dòng)方向，空腔(33)的下前緣和/或下后緣的半徑為0. 5 3mm,優(yōu)選I. 5mm 2. 5mm,更優(yōu)選I. 75mm 2. 25mm。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于吸入攜帶藥物粉末(2)劑量的至少一股氣流的裝置(1)。該裝置包括通向流動(dòng)通道(4)的含有粉末的空腔(5)。所述流動(dòng)通道經(jīng)設(shè)置以導(dǎo)向吸入空氣流使其通過(guò)空腔開(kāi)口。從而通過(guò)剪切力驅(qū)動(dòng)空腔流的現(xiàn)象在空腔(5)中引起循環(huán)流。粉末夾帶至該循環(huán)流中并解聚集，然后離開(kāi)空腔并變?yōu)閵A帶在沿著流動(dòng)通道(4)的空氣流中。
文檔編號(hào)A61M15/00GK102711883SQ201080038777
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2010年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月1日
發(fā)明者J.雷梅爾加斯, M.斯文森, O.拉斯托, P.A.謝爾格倫 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司