專利名稱：新型(6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)酰胺衍生物、其制備方法以及其作為akt (pkb)磷酸化 ...的制作方法
新型(6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基)酰胺衍生物、其制備方法以及其作為AKT(PKB)磷酸化抑制劑的醫(yī)藥用途本發(fā)明涉及衍生自嘧啶酮的新型化合物((6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)酰胺)， 其制備方法，所獲得的新型中間體，其作為藥物的用途，包含其的藥物組合物以及上述衍生物的新型用途。本發(fā)明因此還涉及所述衍生物在制備用于治療人類的藥物中的用途。更具體而言，本發(fā)明涉及新型嘧啶酮衍生物及其用于預(yù)防和治療能夠通過抑制 PII/AKT/mTOR通路進(jìn)行調(diào)節(jié)的病癥的醫(yī)藥用途。AKT是該信號通路中重要的參與者。高水平的AKT磷酸化是激活該通路的標(biāo)志，這在許多種人類癌癥中已有發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明的產(chǎn)物因此可具體用于預(yù)防或治療能夠通過抑制AKT磷酸化(P-AKT)進(jìn)行調(diào)節(jié)的病癥。抑制P-AKT尤其可通過抑制PII/AKT/mTOR通路(具體通過抑制屬于該通路的激酶)而獲得，所述激酶例如受體酪氨酸激酶諸如EGFR、IGFR、ErbB2、3’ -磷酸肌醇-依賴性蛋白激酶-1 (PDKl)、PI3K磷酸肌醇激酶、AKT絲氨酸-蘇氨酸激酶，或mTOR激酶。具體地，PI3K/AKT/mT0R通路的抑制和調(diào)節(jié)構(gòu)成了用于治療大量癌癥疾病(包括實(shí)體和液體腫瘤)的新的有效作用機(jī)制。所述能夠被本申請的產(chǎn)物治療的病癥是實(shí)體或液體人類腫瘤。PI3K/AKT/mT0R 通路的作用PI3K/AKT/mT0R信號通路是調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能(諸如生長、存活、增殖和細(xì)胞運(yùn)動性，這些在腫瘤發(fā)生中是關(guān)鍵性進(jìn)程)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。該信號通路是治療癌癥的重要靶標(biāo)，因?yàn)槠湫?yīng)物中大多數(shù)在人類腫瘤中得以改變。主要的效應(yīng)物有助于激活該通路i)癌基因，諸如ErbBl (EGFR)、ErbB2(HER2)、PIK3CA 和AKT，通過突變、擴(kuò)增或過表達(dá)激活；ii)腫瘤抑制基因(諸如PTEN、TSC1/2、LKB和PML) 的缺失，它們在突變或刪除后失活(Jiang L-Z & Liu L-Z, Biochim Biophys Acta，2008， 1784 150 ；Vivanco I & Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 2 489 ；Cully M et al., Nature Rev. Cancer,2006,6 :184)。該信號通路的癌基因激活在許多種人類癌癥疾病中被發(fā)現(xiàn)-在15-30%的結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、卵巢癌和前列腺癌中存在 PIK3CA 激活突變(TL Yuan and LC Cant ley, Oncogene, 2008, 27 :5497 ；Y. Samuels et al. Science, 2004, 304 554 ；KE. Bachman et al. Cancer Biol Ther, 2004, 3 772 ；DA Levine et al. Clin Canc Res.2005,11 :2875 ；C. Hartmann et al.Acta Neuropatho1. 2005，109 :639)；-在腦癌、乳腺癌和肺癌(NSCLC)中RTK(諸如EGFR和HER2)的擴(kuò)增、激活突變和過表達(dá)；-在腦癌、肺癌(NSCLC)、乳腺癌、腎癌、卵巢癌和胰腺癌中AKT的擴(kuò)增和激活過表達(dá)(Testa JR. and Bellacosa Α. , Proct. Natl. Acad. Sci. USA2001,98 :10983 ；Cheng et al. , Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1992,89 :9267 ；Bellacosa et al. , Int. J. Cancer, 1995,64 280 ；Cheng et al. , Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1996,93 :3636 ；Yuan et al.,Oncogene, 2000,19 2324)。該信號通路的腫瘤抑制基因缺失還在許多種人類癌癥疾病中被發(fā)現(xiàn)〇在50%的肺癌(NSCLC)、肝癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌、腦癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌和結(jié)腸癌中 PTEN 缺失(Maxwell GL et al. Cane. Res. 1998,58 2500 ；Zhou X-P et al. Amer. J. Pathol.，2002，161:439 ；Endersby R & Baker SJ，Oncogene,2008，27 :5416 ；Li et al. Science,1997，275 :1943 ；Steack PA et al.，Nat.Genet.，1997，15 :356)；〇在超過50%的結(jié)節(jié)性硬化癥中TSC1/2突變；OLKBl (或者STKl 1)突變或缺失，其使得易患胃腸道癌和胰腺癌，并且具體地這發(fā)現(xiàn)在 10-38%的肺腺癌中(Shah U. et al. Cancer Res. 2008，68 :3562)；〇在人類腫瘤中具體通過易位的PML修飾(Gurrieri C et al，J. NAtl Cancer Inst. 2004,96 :269)。此外，該信號通路是化療、放射治療和靶向治療(諸如EGFR和HER2抑制劑)耐藥性的主要因素(C. Sawyers et al. Nat Rev 2002)。AKT的作用AKT (蛋白激酶B;PKB)是絲氨酸-蘇氨酸激酶，其在主要細(xì)胞信號通路中的一種通路(PII/AKT通路)中占據(jù)重要位置。AKT具體牽涉在腫瘤細(xì)胞的生長、增殖和存活中。AKT激活以兩個(gè)步驟發(fā)生(i)通過PDKl磷酸化蘇氨酸308(P-T308)，以及(2)通過 mT0RC2 (或者mTOR-Rictor復(fù)合物)磷酸化絲氨酸473 (P-S473)，導(dǎo)致完全激活。AKT進(jìn)而調(diào)節(jié)大量的蛋白質(zhì)，包括1^( (雷帕霉素的哺乳動物靶標(biāo))、840、631(3、？21、？274( 0或者 FKHRLl (Manning BD & Cantley LC，Cell，2007，129 :1洸1)。AKT 激活促進(jìn)營養(yǎng)素的細(xì)胞內(nèi)攝作用，從而引起合成代謝支持細(xì)胞生長和增殖的過程。具體而言，AKT通過級聯(lián)相互作用 (所述級聯(lián)相互作用借助TSC1/2 (結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物)、!？heb和TOR發(fā)生)控制蛋白質(zhì)合成的引發(fā)，從而導(dǎo)致信號通路的兩個(gè)基本的標(biāo)靶(P70S6K和4EBP)。AKT還引起R)rlihead轉(zhuǎn)錄因子的抑制性磷酸化以及GSK3 β的失活，這導(dǎo)致凋亡的抑制和細(xì)胞循環(huán)的進(jìn)展(Franke TF, Oncogene, 2008，27 :6473)。因此，AKT是抗癌治療的靶標(biāo)，并且通過抑制其磷酸化來抑制AKT激活可引起惡性細(xì)胞的凋亡并以相同方式提供對癌癥的治療。受體酪氨酸激酶諸如IGFlR異常高水平的蛋白激酶活性已經(jīng)牽涉到許多由異常細(xì)胞功能引起的疾病。這可直接或間接源于控制激酶活性的機(jī)制功能障礙，其涉及例如不恰當(dāng)?shù)耐蛔儭⑦^表達(dá)或者酶激活，或者由于細(xì)胞活素類或生長因子的生產(chǎn)過?；蛘呱a(chǎn)不足，還涉及激酶的上游或下游信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。在所有的這些情形中，選擇性抑制激酶作用引起了有益效果的信心。胰島素樣生長因子類型1受體(IGF-I-R)是跨膜受體酪氨酸激酶，其首先與IGFI 結(jié)合，還與IGFII以及與胰島素以弱的親合力結(jié)合。IGFl與其受體的結(jié)合導(dǎo)致受體的低聚、 酪氨酸激酶的激活、細(xì)胞底物(主要底物IRS1和Sic)的分子間自磷酸化和磷酸化。通過受體配體激活的受體在正常細(xì)胞中引起有絲分裂促進(jìn)活性。然而，IGF-I-R在“異?！鄙L中發(fā)揮重要作用。若干臨床報(bào)道強(qiáng)調(diào)了 IGF-I通路在人類癌癥發(fā)展中的重要作用IGF-I-R常常在多種腫瘤類型(乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、肉瘤、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤)中發(fā)現(xiàn)過表達(dá)，并且其存在常常與更攻擊性表型相關(guān)。
高濃度的循環(huán)IGFl與前列腺癌、肺癌和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)烈相關(guān)。此外，已經(jīng)廣泛證明正如體內(nèi)那樣，IGF-I-R是建立和保持體外轉(zhuǎn)化表型所必需的[Baserga R，Exp. Cell. Res.，1999，253，第 1-6 頁]。IGF-I-R 的激酶活性是若干癌基因 (EGFR、PDGFR、SV40病毒寬T抗原、活化Ras、Raf和v_Src)的轉(zhuǎn)化活性所必需的。在正常成纖維細(xì)胞中IGF-I-R表達(dá)引起腫瘤性表型，這隨后可在體內(nèi)導(dǎo)致腫瘤形成。IGF-I-R表達(dá)在非底物依賴性生長中發(fā)揮重要的作用。IGF-I-R還表現(xiàn)為在化療-和輻射誘發(fā)的凋亡以及細(xì)胞因子誘發(fā)的凋亡中的保護(hù)者。此外，顯性負(fù)相對內(nèi)源IGF-I-R的抑制、三股螺旋的形成，或反義鏈的表達(dá)導(dǎo)致體外轉(zhuǎn)化活性的抑制和動物模型中腫瘤生長的減少。PDKl3’-磷酸肌醇-依賴性蛋白激酶-1 (PDKl)是PII-AKT信號通路的必要組分之一。 它是絲氨酸-蘇氨酸Ger/Thr)激酶，其作用是磷酸化和激活A(yù)GC家族的涉及控制細(xì)胞生長、增殖和存活以及調(diào)節(jié)代謝的其它義！·/!!!!·激酶。這些激酶包括蛋白激酶B (PKB或AKT)、 SGK (或者血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的激酶)、RSK (或者p90核糖體S6激酶)、p70S6K (或者 P70核糖體S6激酶)以及蛋白激酶C(I3KC)的各種亞型(Vanhaesebroeck B. & Alessi DR.， Biochem J，2000，346 :561)。因此，PDKl的主要作用中的一種作用是激活A(yù)KT 在PIP3(其為由PII產(chǎn)生的第二信使)存在下，PDK-I經(jīng)其PH(血小板-白細(xì)胞C激酶底物同源性) 域募集到血漿膜，并在位于活化環(huán)中的蘇氨酸308上磷酸化AKT，這是AKT激活的必要修飾。 PDKl遍在地表達(dá)，并且是組成活性激酶。PDKl是PII/AKT信號通路中的主要要素，用于調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生中的主要過程諸如細(xì)胞增殖和存活。由于該通路在超過50%的人類癌癥中被激活，因此PDKl表示抗癌療法的靶標(biāo)。抑制PDKl應(yīng)導(dǎo)致有效抑制癌癥細(xì)胞的增殖和存活， 因此提供了對人類癌癥的治療益處(Bayascas JR, Cell cycle, 2008, 7 :2978 ；Peifer C. & Alessi DR, ChemMedChem,2008, 3 :1810)。磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)就腫瘤學(xué)而言，PUK脂質(zhì)激酶是該信號通路中的重要靶標(biāo)。可將類型I的PI3Ks分成由受體酪氨酸激酶(RTKs)激活的類型Ia的(PII α，β，δ )、G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)、 Rho和p21-Ras家族的GTP酶、以及由GPCRs和p21_Ras激活的類Ib(PIlY)。類型Ia 的卩131(8是由催化亞基？110 0、β或δ以及調(diào)節(jié)亞基ρ85或ρ55組成的異二聚體。類 Ib(pllOy)是單體形式的。類型I的PI3Ks是脂質(zhì)/蛋白激酶，其在膜募集之后由RTKs、 GPCRs或Ras激活。這些類型I的PI3Ks在肌醇的3位上磷酸化磷脂酰肌醇4，5- 二磷酸酯 (PIP2)從而得到磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸酯(PIP3)，PIP3是該信號通路中的主要第二信使。PIP3進(jìn)而將AKT和PDKl募集至膜，在此它們經(jīng)由其血小板-白細(xì)胞C激酶底物同源性域(PH域)發(fā)生結(jié)合，導(dǎo)致AKT通過在蘇氨酸308上PDKl磷酸化而激活。AKT磷酸化多種底物，因此在多種過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，所述過程導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化諸如細(xì)胞增殖、生長和存活以及血管發(fā)生。類型I的PI3Ks牽涉人類癌癥在15-35%的人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)編碼ΡΙΙα的 PIK3CA基因的體細(xì)胞突變，其中具體兩種主要的致癌突變?yōu)镠1047R(在激酶域中)和 Ε545Κ/Ε542Κ (在螺旋域中)，參見 Y. Samuels et al. Science，2004，304 :554 ;TL Yuan and LC Cant ley, Oncogene，2008，27 :5497。PII抑制劑被預(yù)期有效于治療多種顯示遺傳改變 (所述遺傳改變引起激活PII/AKT/mTOR通路)的人類癌癥(Vogt P. et al. , Virology,
152006,344 131 ；Zhao L & Vogt PK, Oncogene, 2008，27 :5486)。抑制激酶的嗎啉代-嘧啶酮衍生物是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的。申請WO 2008/148074描述了具有抑制mTOR活性的產(chǎn)物。這些產(chǎn)物是吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮，它們由于其完全的芳族性及其取代基而不同于本發(fā)明產(chǎn)物。申請TO 2008/064244描述了抑制ΡΙ3Κβ的產(chǎn)物TGX-221和TGX-155的應(yīng)用，其可用于治療癌癥具體乳腺癌。這些產(chǎn)物是先前在申請WO 2004/016607和WO 2001/053266 中描述的吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮，它們由于其完全的芳族性及其取代基而不同于本發(fā)明產(chǎn)物。申請 WO 2006/10908UW0 2006/109084 和 WO 2006/U6010 描述了抑制 DNA-PK 的產(chǎn)物，其可用于治療ATM缺乏癌癥。這些產(chǎn)物是吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮，它們由于其完全的芳族性及其取代基而不同于本發(fā)明產(chǎn)物。申請WO 2003/024949描述了抑制DNA-I3K的產(chǎn)物，其可用于治療ATM缺乏癌癥。這些產(chǎn)物是吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮，它們由于其完全的芳族性及其取代基而不同于本發(fā)明產(chǎn)物。抑制激酶的嗎啉代-嘧啶酮衍生物是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的。申請 WO 2009/007748,WO 2009/007749,WO 2009/007750 和 WO 2009/007751 描述了具有mTOR-抑制和/或PI3K-抑制活性的產(chǎn)物，其用于治療癌癥。這些產(chǎn)物為在2、4和 6位取代的嘧啶，它們由于在嘧啶酮上的羰基的存在及其各個(gè)取代基而不同于本發(fā)明產(chǎn)物。本發(fā)明的主題為式(I)的產(chǎn)物
權(quán)利要求
1.式(I)的產(chǎn)物
2.權(quán)利要求1中定義的式(I)的產(chǎn)物，其中R1表示苯基、吡啶基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、苯并噻吩基、 苯并咪唑基、苯并噁嗪基或四氫喹啉基，其任選取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，所述基團(tuán)相同或不同且選自鹵素原子、CN、硝基、-C00H、-COOAlk, -NRxRy、烷氧基、烷基、炔基和環(huán)烷基；后面所述的烷氧基、烷基和炔基本身任選取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，所述基團(tuán)相同或不同且選自鹵素原子、羥基、烷氧基、NRvRw、哌啶基、吡咯烷基或雜芳基； 所述苯基和雜芳基還任選取代有一個(gè)或多個(gè)烷基和烷氧基；R表示氫原子或與Rl形成苯并噁嗪基、二氫吲哚基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基或二氫吡咯并吡啶基環(huán)，這些環(huán)任選取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，所述基團(tuán)相同或不同且選自鹵素原子、CO-NH2、羥基、烷基和烷氧基；后面所述的烷基本身任選取代有羥基、烷氧基、NH2, NHalk或N (alk) 2 ； R2和R3獨(dú)立相同或不同且獨(dú)立表示氫原子、氟原子或烷基； R4表示氫原子； R5表示氫原子或烷基；NRxRy是這樣的Rx表示氫原子或烷基且Ry表示氫原子或烷基；或Rx和Ry與它們所連接的氮原子形成含有3-10個(gè)環(huán)成員的環(huán)狀基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自0、S、NH和N-烷基的其它雜原子，該環(huán)狀基團(tuán)為任選取代的； NRvRw是這樣的Rv表示氫原子或烷基且Rw表示氫原子或烷基； 所有上述烷基(alk)和烷氧基為直鏈或支鏈的且含有1至6個(gè)碳原子， 所述式(I)的產(chǎn)物呈所有可能的外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的形式，以及所述式(I)的產(chǎn)物的與無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與無機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽。
3.權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)定義的式(I)的產(chǎn)物，相應(yīng)于下述化學(xué)式 2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]-N-苯基乙酰胺N- (4-氟苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 N- (3-氯苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 N-[3-( 二甲基氨基)苯基]-2-W-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]乙酰胺N- (2,4- 二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 N- (3,4- 二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]-N-(噻吩-3-基)乙酰胺 N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-244-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]乙酰胺N- (2-氟苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 N- (2-甲基苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]乙酰胺 N- (2-甲氧基苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]乙酰胺 N- (2，3- 二氟苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 N- (3，5-氟苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 N- (3-氟苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 N- (4-氯苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 N- (3-甲氧基苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]乙酰胺2-W-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺N- (3-溴苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 N- [3- (2-甲基丙-2-基)苯基]-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基] 乙酰胺3-(114-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯 3-(114-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]乙?；鶀氨基)苯甲酸2-W-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(丙-2-基)苯基]乙酰胺N- (3-甲基苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 N- (3-氰基-4-氟苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺N- (1H-吲唑-6-基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 N- (3-氰基苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 N- (5-氟吡啶-2-基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 N-(4-氟-3-甲基苯基)-244-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]乙酰胺N- (3-氯-4-氟苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]-N-(吡啶-3-基)乙酰胺 N- (4-氟-2-甲基苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺N- (3-羥基苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 N- (3-溴-4-氟苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]-N- (3，4，5-三氟苯基)乙酰胺 N- [4-氟-3-(羥基甲基)苯基]-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基] 乙酰胺N- (3-環(huán)丙基苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 N- (2-羥基苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 N-[3-( 二氟甲氧基)苯基]-2-W-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]乙酰胺N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-244-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]丙酰胺N- (2，3- 二甲基苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 N-(2-氟-3-甲基苯基)-244-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]乙酰胺N-(1,3-苯并噁唑-4-基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺2-W-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]-N- [3-(丙-2-基氧基)苯基] 乙酰胺N-(4-氟-2-甲氧基苯基)-244-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]乙酰胺{2-[3-(114-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]乙?；鶀氨基)苯基] 乙基}氨基甲酸2-甲基丙-2-酯N- [4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基] 乙酰胺N- (3-乙炔基苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 N- [3-(環(huán)戊基氧基)苯基]-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺N- (4-氟-2-羥基苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺2- [2- (2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4 (3H)-酮 N- (3-環(huán)丙基-4-氟苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺2-[4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]-N- (2，3，4-三氟苯基)乙酰胺 N-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-244-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]乙酰胺N- [3- (2-羥基乙氧基)苯基]-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基] 乙酰胺N- (3-碘苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 2-氟-5- ({[4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]乙?；鶀氨基)苯甲酸甲酯N- (3-乙氧基苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 N- (2,4- 二氟-3-甲氧基苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基] 乙酰胺2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]-N- (2，4，5-三氟苯基)乙酰胺 N- (3，5- 二氯-4-氟苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)~6~氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺2- [2- (2，3- 二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)_2_氧代乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)_ 酮N- (4-氟-3-硝基苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺2-氟-5- ({[4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]乙?；鶀氨基)苯甲酸N- (5-氟-2-羥基苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺N- (2-溴-4-氟苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 N- (4-氟苯基)-2- [1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺N- (3-氯-4-氟苯基)-2- [1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基] 乙酰胺N- (3-溴苯基)-2- [1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺2- [1-乙基-4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]-N- (4-氟苯基)乙酰胺N- (1H-吲哚-4-基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 N-(4-氟苯基)-3-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]丁酰胺N- [4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]-2- W-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]乙酰胺N- (4-氟-3-碘苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺 2-[4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]-N-[3- (1，1，2，2-四氟乙氧基) 苯基]乙酰胺N- [3- ( 二氟甲基)-4-氟苯基]-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基] 乙酰胺2，2- 二氟-N- (4-氟苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)~6~氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺N- (3,4- 二氟苯基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基] 乙酰胺-[2-(2，3_ 二氫-IH-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基_6_(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)_ 酮N- (3-溴-4-氟苯基)-2- [1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基] 乙酰胺N- [4-氟-3-(羥基甲基)苯基]-2- [1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]乙酰胺N- (3-環(huán)丙基苯基)-2- [1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基] 乙酰胺N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[1_甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]乙酰胺N-(l-苯并呋喃-4-基)-244-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺2-[1_甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]-N-苯基乙酰胺 N- (3-環(huán)丙基-4-氟苯基)-2- [ 1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]乙酰胺N- (3-氟-2-羥基苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺2-[2-(4-氟-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)_2_氧代乙基]_6_(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)_ 酮2-[2-(4-氯-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)_2_氧代乙基]_6_(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)_ 酮N- (3-乙炔基-4-氟苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺2-[2-(4-羥基-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)_2_氧代乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)_ 酮2-[2- (4，6- 二氟-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]_6_ (嗎啉_4_基)嘧啶-4(3H)_ 酮N- (4-氟-3-碘苯基)-2-(1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基) 乙酰胺2-[2- (4，5- 二氟-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]_6_ (嗎啉_4_基)嘧啶-4(3H)_ 酮2-[2-(6-氟-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)_2_氧代乙基]_6_(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)_ 酮2-[2-(2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)_ 酮N- [3- ( 二氟甲基)-4-氟苯基]-2- [1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]乙酰胺2- [1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]-N- (3，4，5-三氟苯基) 乙酰胺N- (1-甲基-IH-吲哚-4-基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基] 乙酰胺2- [2- G-甲基-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)_ 酮2-[2-(3-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)_ 酮2- [2- (4-氟-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]_3_甲基-6-(嗎啉-4-基) 嘧啶-4(3H)_酮2- [2- (5-氟-2，3- 二氫吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(嗎啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮2- [2- (4-氯-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]_3_甲基-6-(嗎啉-4-基) 嘧啶-4(3H)_酮N- (1-苯并噻吩-4-基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺2- {2- [2-(羥基甲基)-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基]-2-氧代乙基} -6-(嗎啉-4-基) 嘧啶-4(3H)_酮2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]-N- {2- [2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}乙酰胺N- [2- (2-甲氧基乙氧基)苯基]-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基] 乙酰胺2- [2- (4-羥基-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]_3_甲基-6-(嗎啉-4-基) 嘧啶-4(3H)_酮2- [2- 甲氧基_2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4 (3H)-酮2-[2- (3,4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基)-2-氧代乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4 (3H)-酮 2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]-N- {2- [2-(吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙酰胺2-[4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]-N- [2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]乙酰胺3-甲基-2-[2- (4-甲基-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(嗎啉-4-基) 嘧啶-4(3H)_酮2- (2- {3- [ ( 二甲基氨基)甲基]-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基} -2-氧代乙基)_6_ (嗎啉-4-基)嘧啶-4 (3H)-酮2- [2- (4-溴-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]_3_甲基-6-(嗎啉-4-基) 嘧啶-4(3H)_酮2-{2-[(2S)-2-甲基-2，3- 二氫-IH-吲哚-I-基]_2_氧代乙基}_6_(嗎啉-4-基) 嘧啶-4(3H)_酮2-{2- [ (2R) -2-甲基-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基]-2-氧代乙基} _6_ (嗎啉-4-基) 嘧啶-4(3H)_酮3-甲基-2-[2- (3-甲基-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(嗎啉-4-基) 嘧啶-4(3H)_酮2- {2- [2-(甲氧基甲基)-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基]-2-氧代乙基} -6-(嗎啉-4-基) 嘧啶-4(3H)_酮2-[2-(4-乙氧基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)_ 酮1-{[4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1,6- 二氫嘧啶-2-基]乙?；鶀 -2，3- 二氫-IH-吲哚-2-甲酰胺3-甲基-2-[2- (2-甲基-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(嗎啉-4-基) 嘧啶-4(3H)_酮2- [2- (6-氟-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]_3_甲基-6-(嗎啉-4-基) 嘧啶-4(3H)_酮2-{2-[(3S)-3-甲基-2，3- 二氫-IH-吲哚-I-基]_2_氧代乙基}_6_(嗎啉-4-基) 嘧啶-4(3H)_酮2-{2-[(3R)-3-甲基-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基]_2_氧代乙基}_6_(嗎啉-4-基) 嘧啶-4(3H)_酮2-[2-(5，6- 二氟-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)_2_氧代乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4 (3H)-酮2-[2-(4，5- 二氟-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)_2_氧代乙基]-3-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4 (3H)-酮2-[2-(1, 3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4 (3H)-酮 N-(1-苯并噻吩-4-基)-2-[1-甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基] 乙酰胺2-[2-(5-氯-3，4- 二氫喹啉-K2H)-基)_2_氧代乙基]_6_(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)_ 酮2- {2- [4-(羥基甲基)-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基]-2-氧代乙基} -6-(嗎啉-4-基) 嘧啶-4(3H)_酮N- [4-氟-2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]乙酰胺2- [2- (5-氯-2，3- 二氫吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(嗎啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮 2- [2- (4-溴-2，3- 二氫吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(嗎啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮 2- (2- {(3S) -3- [( 二甲基氨基)甲基]-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基} -2-氧代乙基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4 (3H)-酮2- (2- {(3R) -3- [( 二甲基氨基)甲基]-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基} -2-氧代乙基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4 (3H)-酮N-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-244-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]乙酰胺N- (1H-苯并咪唑-4-基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺2-羥基-3-({[4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯2-[2-(4-甲氧基-2，3- 二氫吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(嗎啉-4-基)_3H_嘧啶-4-酮N- (3-溴-2-羥基苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺N- (3,4- 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]乙酰胺5-氟-2-({[4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]乙?；鶀氨基)苯甲酸甲酯2- (2- {3- [(二乙基氨基)甲基]_2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基} -2-氧代乙基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4 (3H)-酮2-[2-(2，3-二氫-IH-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)_2_氧代乙基]-6-(嗎啉-4-基) 嘧啶-4(3H)_酮2- [2- (5，6- 二氟-2，3- 二氫吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(嗎啉-4-基)-3H-嘧啶-4-酮2-[4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶-2-基]-N- (1，2，3，4-四氫喹啉-8-基) 乙酰胺2- [2- (8-氯-2，3- 二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2-氧代乙基]-6-(嗎啉-4-基) 嘧啶-4(3H)_酮N- (2-羥基-3-甲基苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺N- (2-羥基-3-硝基苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代_1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺N- (3-氰基-2-羥基苯基)-2- [4-(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6- 二氫嘧啶_2_基]乙酰胺N-[2-羥基-3-(三氟甲基)苯基]-2- -(嗎啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]乙酰胺2- [2- (3，3- 二甲基-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)_ 酮以及所述式(I)的產(chǎn)物的與無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與無機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽。
4.根據(jù)如下定義的方案IA制備權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)定義的式(I)的產(chǎn)物的方法 方案IA
5.根據(jù)如下定義的方案IB制備權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)定義的(I)的產(chǎn)物的方法方案1B
6.根據(jù)如下定義的方案IC制備權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)定義的(I)的產(chǎn)物的方法方案ICj
7.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)定義的式(I)的產(chǎn)物以及所述式(I)的產(chǎn)物的與無機(jī)酸和有機(jī)酸的藥用加成鹽或與無機(jī)堿和有機(jī)堿的藥用加成鹽用作藥物。
8.權(quán)利要求3定義的式(I)的產(chǎn)物以及所述式(I)的產(chǎn)物的與無機(jī)酸和有機(jī)酸的藥用加成鹽或與無機(jī)堿和有機(jī)堿的藥用加成鹽用作藥物。
9.藥物組合物，含有作為活性成分的至少一種權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)定義的式(I)的產(chǎn)物或該產(chǎn)物的藥用鹽或該產(chǎn)物的前藥，以及藥用載體。
10.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)定義的式(I)的產(chǎn)物在治療癌癥中的用途。
11.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)定義的式(I)的產(chǎn)物在治療實(shí)體瘤或液體瘤中的用途。
12.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)定義的式(I)的產(chǎn)物在治療對細(xì)胞毒素劑耐受的癌癥中的用途。
13.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)定義的式(I)的產(chǎn)物在治療原發(fā)腫瘤和/或轉(zhuǎn)移，特別是治療在胃癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌和肺癌(NSCLC和SCLC)、惡性膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌、膀胱癌和乳腺癌中，在黑素瘤、淋巴或骨髓造血腫瘤中、在肉瘤中、在腦癌、喉癌和淋巴系統(tǒng)癌癥、骨癌和胰腺癌以及錯(cuò)構(gòu)瘤中的原發(fā)腫瘤和/或轉(zhuǎn)移中的用途。
14.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)定義的式(I)的產(chǎn)物在癌癥化療中的用途。
15.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)定義的式(I)的產(chǎn)物在以單獨(dú)或結(jié)合的方式用于癌癥化療中的用途。
16.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)定義的式(I)的產(chǎn)物，其作為AKT(PKB)磷酸化抑制劑。
17.如上在權(quán)利要求4中定義且在下面提到的式C、D、E和F的合成中間體作為新的工業(yè)產(chǎn)物
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的物質(zhì)，其中R1為任選取代的芳基或雜芳基；R為H，或與R1形成5-或6-元環(huán)，所述5-或6-元環(huán)與芳基雜芳基稠合且任選含有O、S、N、NH和Nalk中的一個(gè)或多個(gè)，其為任選取代的；R2和R3獨(dú)立為H、Hal或任選被一個(gè)或多個(gè)Hal取代的烷基；R4為氫；且R5為氫或任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基。以任何異構(gòu)形式及其鹽的所述物質(zhì)意在用作藥物，特別是AKT(PKB)磷酸化抑制劑。
文檔編號A61P35/00GK102548970SQ201080039214
公開日2012年7月4日 申請日期2010年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月2日
發(fā)明者F.哈利, F.湯普森, J-C.卡里, K.A.卡爾森, L.希奧, V.塞塔爾 申請人:賽諾菲