專利名稱：他扎羅汀衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及他扎羅汀的衍生物。
背景技術(shù)：
他扎羅汀具有化學(xué)名6-[2-(4，4_二甲基硫代色滿-6-基)_乙炔基煙酸乙酯。他扎羅汀為類視黃醇前藥，其在大多數(shù)生物系統(tǒng)中通過快速脫酯化而轉(zhuǎn)化為其活性形式他扎羅汀酸。他扎羅汀酸結(jié)合至視黃酸受體(RAR)家族的所有三個成員，RARa，RAR0和RARy， 但對RARe和RARy具有相對選擇性，且可修飾基因表達(dá)。Allergan, Inc.銷售的TAZ0RAC (他扎羅汀)乳膏和TAZ0RAC (他扎羅汀)凝膠用于治療痤瘡和牛皮癬。使用類視黃醇或抗生素與過氧化苯甲酰組合治療皮膚疾病對于皮膚病學(xué)家是非常感興趣的。然而，這對制劑化學(xué)家提出了挑戰(zhàn)，因為類視黃醇和抗生素經(jīng)常容易在過氧化苯甲酰的存在下降解。因此，所述活性成分通常直到即將給藥于患者時才混合在一起，或在一天的不同時間給藥。另一方面，所述類視黃醇或抗生素可被保護(hù)(例如通過包囊)以防止與過氧化苯甲酰反應(yīng)，或該活性成分可裝在雙室分配器的分開的室中。因此，需要改善的皮膚病學(xué)組合物，其包含活性成分的組合，該組合提供必要的便利、功效和保存期限。具體地，需要鑒定穩(wěn)定的類視黃醇，其可與過氧化苯甲酰在藥物組合物中組合。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及穿透皮膚且顯示類視黃醇-樣活性的新的他扎羅汀衍生物。根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明提供通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中η為I。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物，其中R1為任選取代的C1,烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物，其中R1為任選取代的芳基，雜芳基或雜環(huán)基。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物，其中R1為任選取代的C2_18鏈烯基。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中當(dāng)R1為任選取代的Cu烷基，C2_18鏈烯基，C2_18炔基，芳基，雜環(huán)基，c3_7環(huán)烷基或雜芳基，該基團(tuán)任選獨立地被以下基團(tuán)取代一次或多次1 素；輕基；NR4R5 ;輕基取代的CV6燒基；Ci_6燒氧基； '代的Cu燒氧基； '代的Cp6 烷基 Α_6 烷基；-C (O) OR6,或-OC (O) R6 ；R4和R5獨立地選自氫或Cu烷基；且R6獨立地選自氫或CV6烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R1為C1,烷基或被羥基、NR4R5、(^_6烷氧基或-C(O) OR6取代一次或多次的Cu烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1為任選取代的苯基，任選取代的吡啶基，任選取代的四氫吡喃基，或任選取代的哌啶基。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R2為氫或Cu烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R1為苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1，3，4，5或10的化合物，其中R2為Cm燒基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R2為乙基。
13.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中η為O。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R1為H且R2為H。
15.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其為6-[4,4- 二甲基-2_(卩比唳-3-擬基氧基)硫代色滿-6-基乙塊基]煙酸乙酯；⑶-6-[4,4- 二甲基-2_(卩比唳-3-擬基氧基)硫代色滿-6-基乙炔基]煙酸乙酯(R)-6-[4,4-二甲基_2_(卩比唳-3-擬基氧基)硫代色滿-6-基乙塊基]煙酸乙酯； 6_ [2-棕櫚酰氧基-4，4-二甲基-3，4-二氫-2-硫代色烯-6-基)乙炔基]吡啶_3_甲酸乙酯；6-[2-(2-輕基-乙酸氧基)-4,4- 二甲基-硫代色滿-6-基乙塊基]-煙酸乙酯；6- [ (2- (2-甲氧基乙酰氧基)-4，4- 二甲基-3，4- 二氫-2-硫代色烯_6_基)乙炔基] 吡啶-3-甲酸乙酯；6-[(2-乙酰氧基-4，4-二甲基-3，4-二氫-2-硫代色烯-6-基)乙炔基]吡啶_3_甲酸乙酯；6_ [(2-正丁酰氧基-4 酸乙酯；4-二二甲基-34-二-S1 ~2~硫代色稀-6-基)乙炔基]吡啶-3-6-[(2-月桂酰氧基-4 酸乙酯；4-二二甲基-34-二-S1 _2_硫代色稀-6-基)乙炔基]吡啶-3-6_ [(2-異丁酰氧基-4 酸乙酯；4-二二甲基-34-二-S1 ~2~硫代色稀-6-基)乙炔基]吡啶-3-6-[(2-亞油酰氧基-4 酸乙酯；4-二二甲基-34-二-S1 ~2~硫代色稀-6-基)乙炔基]吡啶-3-6_ [(2-亞麻酰氧基-4 酸乙酯；4-二二甲基-34-二-S1 ~2~硫代色稀-6-基)乙炔基]吡啶-3-6-[(2-(N-甲基-4-哌啶基羧基-4，4- 二甲基-3，4- 二氫-2-硫代色烯_6_基)乙炔基]吡啶-3-甲酸乙酯；6_[(2_丙酰氧基-4，4-二甲基-3，4-二氫-2-硫代色烯-6-基)乙炔基]吡啶_3_甲酸乙酯；6_[(2_水楊酰氧基-4，4-二甲基-3，4-二氫-2-硫代色烯-6-基)乙炔基]吡啶_3_甲酸乙酯；6_[ (2- (4-卩比喃基擬基氧基-4,4_ 二甲基-3,4_ 二氧~2~硫代色稀-6-基)乙塊基] 吡啶-3-甲酸乙酯；6_[ (2-甲氧基擬基戍酸氧基-4,4- 二甲基-3,4- 二氫-2-硫代色烯-6-基)乙塊基] 吡啶-3-甲酸乙酯；6- [ (2- (3-甲氧基羰基辛酰氧基-4，4- 二甲基-3，4- 二氫-2-硫代色烯_6_基)乙炔基]吡啶-3-甲酸乙酯；或6- [2- ((S) -2-氨基-3-甲基-丁酰氧基)-4，4- 二甲基-硫代色滿-6-基-乙炔基]-煙酸乙酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求I至15中任一項的化合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合物，其包含第二藥物活性劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，其中該第二藥物活性劑為過氧化苯甲酰。
19.根據(jù)權(quán)利要求I至15中任一項的化合物治療皮膚病的用途。
20.治療需要的人皮膚病的方法，所述方法包括向所述人給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至15中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.通式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中R3為氫或Cu烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中R3為氫。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中R3為Cu烷基。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中C^6烷基為乙基。
26.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其為6-((4,4-二甲基-2-氧代硫代色滿-6-基)乙塊基)煙酸；或 6-((4,4-二甲基-2-氧代硫代色滿-6-基)乙塊基)煙酸乙酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求21至26中任一項的化合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的藥物組合物，其包含第二藥物活性劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的藥物組合物，其中該第二藥物活性劑選自過氧化苯甲酰、抗生素、皮質(zhì)類固醇和維生素D類似物。
30.根據(jù)權(quán)利要求21至26中任一項的化合物治療皮膚病的用途。
31.治療需要的人皮膚病的方法，所述方法包括向所述人給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求 21至26中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明描述的主題涉及新的他扎羅汀衍生物，其也顯示類視黃醇活性，涉及包含該衍生物的藥物組合物，用該藥物組合物治療皮膚疾病的方法，和制備該衍生物的方法。
文檔編號A61K31/38GK102595892SQ201080041425
公開日2012年7月18日 申請日期2010年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月16日
發(fā)明者A.科爾伯恩, H.王, H.霍夫蘭德, M.J.畢曉普, W.H.徹恩, X.F.蔡, X.葛 申請人:施泰福實驗室股份有限公司