專利名稱：抗病毒雜環(huán)化合物的制作方法
抗病毒雜環(huán)化合物本發(fā)明提供了式I的非核苷化合物及其某些衍生物，它們是RNA依賴性RNA病毒聚合酶的抑制劑。這些化合物對于治療RNA依賴性RNA病毒感染有用。它們作為丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制劑、作為HCV復(fù)制的抑制劑以及對于治療丙型肝炎感染特別有用。丙型肝炎病毒是全世界慢性肝疾病的主要原因。(Boyer，N.等， J. Hepatol. 200032 :98-112)。感染HCV的患者有發(fā)生肝硬化以及隨后發(fā)生肝細胞癌的風險，因此HCV感染是肝移植的主要指征。HCV已經(jīng)被分類為黃病毒科病毒家族的成員，該病毒家族包括黃病毒屬、瘟病毒屬和包括丙型肝炎病毒的丙型肝炎病毒屬(hapaceivirus) (Rice, C. Μ.，黃病毒科: 病毒禾口它們的復(fù)制(Flaviviridae :The viruses and their replication), Fields Virology,編輯B. N. Fields, D. M. Knipe 禾口 P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa.，第 30 章，931-959，1996)。HCV 是一種包膜病毒，含有約 9. 4kb 的正義單鏈RNA基因組。該病毒基因組由一個高度保守的5’非翻譯區(qū)(UTR)、一個編碼約3011個氨基酸的多蛋白前體的長可讀框和一個短3’ UTR組成。HCV的遺傳學分析已經(jīng)鑒定了 6種主要基因型，其DNA序列的30%以上不同。超過 30種亞型已被鑒別。在美國約70%的受感染個體具有Ia型和Ib型感染。Ib型是亞洲最為普遍的亞型。(X. Forns 和 J. Bukh，Clinics in Liver Disease 1999 3 :693-716 ;J. Bukh 等，Semin.Liv.Dis. 1995 15:41-63)。不幸的是，1型感染比2型或3型基因型更難以治療 (N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.，200013 :223-235)。病毒結(jié)構(gòu)蛋白包括一種核殼核心蛋白(C)和兩種包膜糖蛋白-El和E2。HCV還編碼兩種蛋白酶-被NS2-NS3區(qū)編碼的鋅依賴性金屬蛋白酶和在NS3區(qū)編碼的絲氨酸蛋白酶。這些蛋白酶是前體多蛋白的特定區(qū)域裂解為成熟的肽所必需的。非結(jié)構(gòu)蛋白5(NS5B) 的羧基半段含有RNA依賴性RNA聚合酶。其余非結(jié)構(gòu)蛋白NS4A和NS4B的功能以及NS5A (非結(jié)構(gòu)蛋白5的氨基端半段)的功能依然是未知的。人們認為HCV RNA基因組編碼的大多數(shù)非結(jié)構(gòu)蛋白參與RNA復(fù)制。目前，對于治療HCV感染，可用的被認可的治療數(shù)量有限。新的和現(xiàn)存的治療 HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治療方法已被綜述R. G. Gish, Sem. Liver. Dis， 199919 5 ；Di Besceglie，Α· Μ·和 Bacon，B. R.，Scientific American，10 月1999 80-85; G. Lake-Bakaar，慢性丙型肝炎病毒肝疾病的目前的和將來的療法(Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease), Curr. Drug Targ. Infect. Dis. 2003 3(3) :247-253 ;P. Hoffmann等，最近的關(guān)于丙型肝炎病毒感染的實驗性療法的專利(1999-2002) (Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002)), Exp. Opin.Ther. Patents 200313(11) :1707-1723 ；M. P. Walker 等，治療慢性丙型肝炎的有前景的候選物(Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C), Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8) 1269-1280 ；S.-L. Tan等，丙型肝炎治療目前的狀況和新出現(xiàn)的策略O(shè)fepatitis C Therapeutics =CurrentStatus and Emerging Strategies), Nature Rev. Drug Discov. 20021:867-881 ；J.Z. Wu 和Ζ. Hong,靶向于NS5B RNA依賴性RNA聚合酶的抗-HCV化學治療(Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCVChemotherapy), Curr. Drug Targ-Infect. Dis.20033(3) :207_219。利巴韋林(1-G2R，3R，4S，5R)_3，4- 二羥基_5_羥甲基-四氫-呋喃-2-基)-ih-[i，2，4]三唑-3-甲酰胺；Virazole )是一種合成的非干擾素誘導(dǎo)的廣譜抗病毒核苷類似物。利巴韋林具有對抗包括黃病毒科在內(nèi)的多種DNA和RNA病毒的體外活性(Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118 :S104_S114)。盡管在單一藥物治療中利巴韋林在40%患者中將血清氨基轉(zhuǎn)移酶降低至正常水平，但它不降低血清HCV-RNA水平。 利巴韋林還表現(xiàn)出顯著的毒性并且已知會誘發(fā)貧血。Viramidine是利巴韋林的前藥，在肝細胞中被腺苷脫氨酶轉(zhuǎn)變?yōu)槔晚f林。(J. Z. ffu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1) 33-9)。在近十年干擾素(IFN)已經(jīng)被用于治療慢性肝炎。IFN是免疫細胞應(yīng)答于病毒感染產(chǎn)生的糖蛋白。兩種不同類型的干擾素得到確認1型包括多種干擾素α和一種干擾素 β，2型包括干擾素Y。1型干擾素主要由受感染的細胞產(chǎn)生并保護鄰近細胞免受新感染。 IFN抑制包括HCV在內(nèi)的許多病毒的病毒復(fù)制，并且當用作丙型肝炎感染的唯一治療時， IFN抑制血清HCV-RNA至不能被檢測到的水平。此外，IFN使血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平正?；?。 不幸的是，IFN的作用是暫時性的。中止治療造成70%復(fù)發(fā)率，僅10%-15%表現(xiàn)出持久的病毒學應(yīng)答且和正常的血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶水平。(Davis，Luke-Bakaar,同上)早期IFN治療的一個局限是蛋白質(zhì)從血液中迅速清除。用聚乙二醇(PEG)對 IFN的化學衍生化導(dǎo)致蛋白質(zhì)具有大幅改善的藥動學性質(zhì)。PEGASYS 是軛合的干擾素α -2a和40kD分支單甲氧基PEG，PEG- INTRON 是軛合的α "2b和12kD單甲氧基 PEG。(B. A. Luxon 等，Clin. Therap. 2002 24(9) 13631383 ;Α· Kozlowski 和 J. Μ· Harris, J. Control. Release 2001 72 :217-224)。用利巴韋林和干擾素α組合治療HCV目前是最佳的HCV療法。組合利巴韋林和 PEG-IFN(infra)在-56%患有1型HCV的患者中產(chǎn)生持久的病毒應(yīng)答(SVR)。對于2 型和3型HCV，SVR接近80%。(Walker，同上)不幸的是，組合治療還產(chǎn)生副作用，其造成臨床挑戰(zhàn)。抑郁、流行性感冒樣癥狀和皮膚反應(yīng)與皮下注射INF-α相關(guān)，溶血性貧血與用利巴韋林持續(xù)治療相關(guān)。現(xiàn)在已經(jīng)確定了許多潛在的分子靶標來進行抗HCV療法的藥物開發(fā)，包括但不限于NS2-NS3自體蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA依賴性RNA聚合酶對于單鏈正義RNA基因組的復(fù)制是絕對必需的。該酶在藥物化學工作者中已經(jīng)引起了極大興趣。核苷抑制劑能用作鏈終止劑或用作干擾核苷酸與聚合酶結(jié)合的競爭性抑制劑。 為了作為鏈終止劑發(fā)揮作用，核苷類似物必須在體內(nèi)被細胞攝取并在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為其三磷酸化形式，以便在聚合酶核苷酸結(jié)合位點作為底物進行競爭。這種向三磷酸化形式的轉(zhuǎn)化通常由細胞激酶介導(dǎo)，所述細胞激酶造成了對任意核苷的另外的結(jié)構(gòu)限制。此外，這種磷酸化的要求將核苷作為HCV復(fù)制的抑制劑的直接評價限制到了以細胞為基礎(chǔ)的測定法上(J. A. Martin 等，美國專利 No. 6，846，810 ；C. Pierra 等，J. Med. Chem. 200649 (22)6614-6620 ;J.W. Tomassini φ, Antimicrob. Agents and Chemother. 2005 49(5) :2050 ； J. L. Clark 等·，J. Med. Chem. 200548 (17) :2005)。當彼此組合使用以及與其它生物活性劑組合使用時，本發(fā)明的化合物和它們的異構(gòu)形式及其藥學上可接受的鹽還可用于治療和預(yù)防病毒感染，特別是丙型肝炎感染，以及活宿主的疾病，所述其它生物活性劑包括但不限于干擾素、聚乙二醇化的干擾素、利巴韋林、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、干擾RNA的小化合物、反義化合物、核苷酸類似物、核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、肝保護劑(h印atoprotectant)、抗炎劑、抗生素、抗病毒劑和抗感染化合物。所述組合治療還可以包括與其它藥物或增效劑一起并行或相繼提供本發(fā)明的化合物，所述其它藥物或增效劑例如利巴韋林和相關(guān)的化合物、金剛烷胺和相關(guān)的化合物、各種干擾素如干擾素α、干擾素β、干擾素Y等，以及干擾素的替代形式如聚乙二醇化的干擾素。此外利巴韋林和干擾素的組合也可以作為另外的組合治療與至少一種本發(fā)明的化合物一起施用。目前正在開發(fā)的其它干擾素包括白蛋白干擾素-α -2b (Albuferon)、使用DUROS 的IFN-ω、L0CTER0NTM和干擾素-α-2b XL。因為這些干擾素和其它干擾素進入到了市場， 它們與本發(fā)明的化合物一起在組合治療中的使用是可預(yù)期的。HCV聚合酶抑制劑對于藥物發(fā)現(xiàn)而言是另一個靶標，開發(fā)中的化合物包括R-16^、 R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pfizer)、VCH-759 (ViroChem)、GS-9190 (Gilead)、 A-837093 禾口 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 禾口 GSK625433 (Glaxo)、 ANA598(Anadys)、VBY708(ViroBay)。HCV NS3蛋白酶抑制劑也已被確定對于治療HCV是潛在有用的。在臨床試驗中的蛋白酶抑制劑包括 VX-950 (Telaprevir，Vertex)、SCH503034 (Broceprevir, Schering)、 TMC435350 (Tibotec/Medivir)和 ITMN-191 Qntermune)。其它處于開發(fā)早期階段的蛋白酶抑制劑包括 MK7009 (Merck)、BMS-790052 (Bristol Myers Squibb)、VBY-376 (Virobay)、 IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766(Phenomix)。在研究的抗HCV治療的其它靶標包括抑制RNA與NS^3結(jié)合的親環(huán)蛋白抑制劑、 硝唑沙奈、西戈韋(Migenix)、α-葡糖苷酶-1抑制劑、胱天蛋白酶抑制劑、Toll樣受體 (Toll-like receptor)激動劑和免疫刺激劑如日達仙(SciClone) 0目前沒有丙型肝炎病毒(HCV)的預(yù)防性療法，并且目前批準的僅對抗HCV的治療是有限的。設(shè)計和開發(fā)新的藥物化合物是必需的。本發(fā)明提供了式I的化合物，
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 X 是 CR5 ；R5是氫；R3 是 CH = CHAr 或[C(R6)2]n ；Ar是任選被取代的對-亞苯基-(NRaRb)；R4是氫、CV6烷基、Cp6鹵代烷基或CR4aR4bR4。，其中⑴R4a、R4b和R4。獨立地選自烷基、C1^2烷氧基、CV2氟烷基、C1^3羥基烷基、氰基或羥基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基，且R4是CR4aR4bR4。，其中R4a、R4b和R4。獨立地是CV3烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R3是CH= CHAr ；Ar是任選被取代的對-亞苯基-(NRaRb) ；Ra是氫，且Rb是Cp6烷基磺?；?。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 X 是 CR5 ；R5是氫；R3 是 C ( = 0) X2 ；X2是OH、C1^6烷氧基或NReRd ；R4是氫、C^6烷基、Cp6鹵代烷基或CR4aR4bR4。，其中R4a、R4b和R4。獨立地選自C^3烷基、 CV2烷氧基、C"氟烷基、CV3羥基烷基、氰基或羥基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中X2是NReRd，其中Re是氫且Rd是被(CH2)nNRaRb 取代的C4_6環(huán)烷基，其中η是0至2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 X 是 CR5 ；R5是氫；R3是任選被取代的萘基；R4是氫、CV6烷基、Cp6鹵代烷基或CR4aR4bR4。，其中⑴R4a、R4b和R4。獨立地選自C^3烷基、C1^2烷氧基、CV2氟烷基、C1^3羥基烷基、氰基或羥基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R3是6-甲磺?；被?萘-2-基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 X是N;R1是選自2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基、3-氧代-3，4- 二氫-吡嗪-2-基和3-氧代-2，3- 二氫-噠嗪-4-基的雜芳基，所述雜芳基任選被鹵素、Cp6烷基、C"鹵代烷基、CV6 烷氧基、X1- (CH2) ^6CO2H 或 X1- (CH2) 2_6NReRf 取代，其中 X1是0、NR6或價鍵； R3 是 CH = CHAr ；Ar是任選被取代的對-亞苯基-(NRaRb)；R4是氫、CV6烷基、Cp6鹵代烷基或CR4aR4bR4。，其中⑴R4a、R4b和R4。獨立地選自C^3烷基、C1^2烷氧基、CV2氟烷基、C1^3羥基烷基、氰基或羥基。
10.化合物，其選自6-叔丁基-3-氰基-2’ -氧代_1’，2’ - 二氫-[2，3’ ]聯(lián)吡啶-4-甲酸甲酯； 6-叔丁基-3-氰基-2’ -氧代-1’，2’ - 二氫-[2，3’ ]聯(lián)吡啶-4-甲酸甲磺酰基氨基-環(huán)己基)-酰胺；N-{4-[2-(6-叔丁基-3-氰基-2，-氧代 _1，，2，- 二氫-[2，3，]聯(lián)吡啶 _4_ 基)-乙基]-苯基}-甲磺酰胺；N- {4- [ (E) -2- (6-叔丁基-3-羥基-2，-氧代-1，，2，- 二氫-[2，3，]聯(lián)吡啶-4-基)-乙烯基]-苯基}-甲磺酰胺；N-{4-[2-(6-叔丁基-3-羥基-2’ -氧代 _1’，2’ - 二氫-[2，3’ ]聯(lián)吡啶 _4_ 基)-乙基]-苯基}-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [2-叔丁基-6- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；和^{4-[伍)-2-(6-叔丁基-2，-氧代-1，，2，-二氫-[2，3，]聯(lián)吡啶 _4_ 基)-乙烯基]-苯基}-甲磺酰胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染。
12.權(quán)利要求1的化合物和至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種抑制HCV復(fù)制的抗病毒劑的組合產(chǎn)品。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合產(chǎn)品，其中所述免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑是干擾素、白介素、腫瘤壞死因子或集落刺激因子。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合產(chǎn)品，其中所述免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑是干擾素或化學衍生化的干擾素。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合產(chǎn)品，其中所述抗病毒化合物選自HCV蛋白酶抑制劑、 另外的HCV聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑、HCV引發(fā)酶抑制劑和HCV融合抑制劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其用于抑制細胞中HCV的復(fù)制。
17.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的藥劑中的用途。
18.權(quán)利要求1的化合物與至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種抑制HCV復(fù)制的抗病毒劑組合在制備用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的藥劑中的用途。
19.治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包含給需要其的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其進一步包含共同施用至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種抑制HCV復(fù)制的抗病毒劑。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑是干擾素、白介素、腫瘤壞死因子或集落刺激因子。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑是干擾素或化學衍生化的干擾素。
23.權(quán)利要求20的方法，其中所述抗病毒化合物選自HCV蛋白酶抑制劑、另外的HCV聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑、HCV引發(fā)酶抑制劑和HCV融合抑制劑。
24.通過遞送權(quán)利要求1的化合物抑制細胞中HCV復(fù)制的方法。
25.包含權(quán)利要求1的化合物以及與其混合的至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的組合物。
全文摘要
其中R1、R2、R3、R4和R5如本發(fā)明所定義的式(I)化合物是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制劑。本發(fā)明還公開了用于治療HCV感染和抑制HCV復(fù)制的組合物和方法。
文檔編號A61K31/501GK102498100SQ201080041987
公開日2012年6月13日 申請日期2010年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月21日
發(fā)明者F·X·塔拉馬斯, J·德文森特菲達爾格, J·李, R·C·舍恩菲爾德 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司