專利名稱：診斷和篩選潛在疾病的電子標記物的方法
診斷和篩選潛在疾病的電子標記物的方法
背景技術：
本發(fā)明涉及一種通過探測流經(jīng)健康身體組織表面的內(nèi)源性生物電流來診斷和預后動物組織(包括人體組織)的潛在(隱形)損傷，或改造的方法。本發(fā)明涉及一種測量、記錄和分析生物體體內(nèi)及其周圍的生物電場的方法，尤其涉及一種識別和定義特殊潛在(隱性) 疾病的離散生物電線譜(discrete bioelectrical profile)的方法。還包括一種調(diào)制人們體內(nèi)內(nèi)源性生物電信號的方法。電生理學是一門研究生物組織內(nèi)離子電流的學科和生理學分支，是一種可測量所述電流及其相關的電勢變化的生物電記錄技術。這種離子電流系統(tǒng)之一，是總部設于澳大利亞悉尼的埃德儀器公司(AWnstruments)的PowerLab系統(tǒng)。另一系統(tǒng)是目前受讓人為以色列佩塔提克瓦(Petach Tikva)的萊維高科技醫(yī)療設備有限公司(LifeWave Hi-Tech Medical Devices Ltd.)的 LifeWave BST。所述 LifeWave BST 可以作為診斷設備。該目前受讓人的美國專利No. 6363284, No. 6393326和No. 6941173的全部內(nèi)容在此被納入本公開中，就如將其全文抄錄在此一樣，這些專利涉及BST設備及其產(chǎn)生的雙極性波形 (bi-polar wave form)和治療潰瘍的方法。在此討論的內(nèi)源性生物電隨機信號被最早描述在美國專利No. 6363284, No. 6393326和No. 6941173中，然而，當時人們不能完全認識到其應用的整個范圍。細胞外記錄的臨床應用包括腦電圖和心電圖等。為了理解這些生物醫(yī)學信號，必須要了解信號類型、特性和數(shù)據(jù)。確定性信號在目標時間跨度中是可預知的。確定性信號可以使用數(shù)學模型進行描述。隨機或任意(random)信號是指信號值具有一些與其相關聯(lián)的偶然性因素的信號， 因此，隨機信號不能被準確預測。所以，必須使用統(tǒng)計特性和統(tǒng)計概率來描述隨機信號。在實踐中，生物電信號通常同時具有確定性成分和隨機性成分。關于信號振幅統(tǒng)計，許多統(tǒng)計可以用于測量一隨機信號的位置或“中心”。包括， 平均，是指隨著時間推移的信號的平均振幅。中位數(shù)，是指在樣本的觀察值中有一半小于中位數(shù)并有一半大于中位數(shù)的信號值。由于中位數(shù)對于離群值(outliers)不敏感，中位數(shù)通常用于測量信號的“中心”。眾數(shù)，是指出現(xiàn)最頻繁的信號值。最大和最小振幅，是指在一特定時間間隔內(nèi)信號的最大和最小值。峰對峰范圍或峰間幅值(peak-to-peak amplitude)，是指信號的最大和最小值之差。關于連續(xù)時間信號與離散時間信號之間的比對，當自變量是連續(xù)時是連續(xù)時間信號；因此，信號被定義為自變量X(t)的連續(xù)值。模擬信號是一種連續(xù)時間信號。離散時間信號僅定義在分散時間；其自變量僅取X(n)值中的一離散組。數(shù)字信號是一種離散時間信號。離散時間信號可能是一種代表自變量本質(zhì)上是離散的現(xiàn)象(如，節(jié)食期間每天的卡路里量)。另一方面，離散信號可能說明連續(xù)樣品的一潛在現(xiàn)象自變量是連續(xù)的(例如， 通過數(shù)碼相機采集的一視覺影像，是由呈現(xiàn)不同顏色的單個像素構(gòu)成的)。有測量波形的頻率和振幅的定量法。其中最有名的是光譜分析任一波形可以以數(shù)學的方式被分解為不同波形的疊加。這就是所謂的傅立葉分析所做；它將波形分解為不同的分量，測量每一頻率分量的振幅(功率)，并據(jù)此繪制出功率(振幅)與頻率的關系圖形。關于創(chuàng)面愈合和組織重塑時有直流電(DC)現(xiàn)象的研究有著悠久的歷史，而鮮有關于具有特定頻率的交流電(AC)的生物電場(bioelectric fields)的研究。已經(jīng)可以通過各種不同的生物途徑來檢測已知的、與創(chuàng)面愈合相關的特定頻率， 所述創(chuàng)面愈合例如疼痛、細胞代謝、細胞間通訊(intercellular communication)和骨生長。然而，由于缺乏合適的測量工具，沒有明確的證據(jù)顯示具有確定頻率譜的交流電與組織損傷或出血有關。當對識別并定義一創(chuàng)面在愈合、惡化或停止狀態(tài)下的離散生物電線譜，從而為如 PCT/IB09/54708所公開的創(chuàng)面提供預后的診斷方法進行研究時，發(fā)明人注意到無已知創(chuàng)面或損傷的實驗對象對照組中存在一定的異常。進而發(fā)現(xiàn)，對照組中的兩名女性成員所紀錄的生物電線譜是發(fā)生在她們的月經(jīng)期間。將這兩個實驗對象的生物電線譜比對之后表明 兩者是相類似的，并且與對照組中的其他實驗對象截然不同，就如研究中那些有創(chuàng)面的實驗對象一樣。因此，在月經(jīng)期間的兩個女性的生物電線譜提供了一種潛在(隱形)出血的離散生物電線譜?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，發(fā)明人對于非可見(隱形)疾病進行了進一步的研究，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)(以下CNS)疾病(例如阿爾茨海默氏型老年性癡呆(Alzheimer dementia)、腦卒中 (stroke)和脊髓損傷)，這些研究表明這些所識別的生物電信號是內(nèi)源性隨機信號。進一步地，到目前為止，在醫(yī)學領域還沒有基于離散生物電線譜，為不可見創(chuàng)面相關的疾病(如隱性出血)或CNS異常提出診斷方法。因此，需要一種利用非侵襲性方式來識別并定義一潛在(隱形)疾病的離散生物電線譜的診斷方法，從而提供這樣狀態(tài)下的預后。如果還能包括一種調(diào)制人體內(nèi)內(nèi)源性生物電信號的方法，將是有益的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是一種識別并定義一潛在(隱形)疾病的離散生物電線譜的診斷方法，從而提供該狀態(tài)下地預后，并提供一種調(diào)制人們體內(nèi)內(nèi)源性生物電信號的方法。根據(jù)本發(fā)明的教誨，提供一種用于診斷患者體內(nèi)非可見(隱性)疾病的方法，所述方法包括(a)在患者皮膚上配置至少兩個相互隔開的電極；(b)檢測并記錄所述電極及其周圍的生物電信號；(c)將所述生物電信號轉(zhuǎn)換成一圖形；(d)將患者的產(chǎn)生圖形與正常健康人們的至少一幅基線圖形進行比對；以及(e)基于所述比對，確定非可見(隱性)疾病的現(xiàn)狀。根據(jù)本發(fā)明另一教誨，將所述電極配置在患者大腿的一區(qū)域內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明另一教誨，通過檢測并記錄隨機信號來執(zhí)行所述檢測并記錄生物電信號步驟。根據(jù)本發(fā)明另一教誨，步驟1 (C)和1 (d)以如下方式執(zhí)行(a)使用快速傅里葉變換(Fast Fourier Transform, FFT)算法將所述隨機信號轉(zhuǎn)換為電壓與頻率的關系光譜；以及(b)將患者的FFT產(chǎn)生值(resultant FFT level)與正常健康人們的至少一幅快速傅里葉變換(FFT)基線值(baseline FFT level)圖形進行比對。根據(jù)本發(fā)明的教誨，還提供一種監(jiān)測患者體內(nèi)非可見(隱性)疾病的治療方案的方法，所述方法包括(a)在患者皮膚上配置(cbploy)至少兩個相互隔開的電極；(b)檢測并記錄電極及其周圍的一第一生物電信號，所述生物電信號是一第一隨機信號；(c)使用快速傅里葉變換(FFT)算法將所述第一隨機信號轉(zhuǎn)換為一第一電壓與頻率的關系光譜；(d) 構(gòu)建一快速傅里葉變換(FFT)產(chǎn)生值圖形，將其作為患者的快速傅里葉變換(FFT)基線值； (e)執(zhí)行治療方案；(f)在一預定時間后，重新配置電極；(g)檢測并記錄電極及其周圍的至少一第二生物電信號，所述生物電信號是一第二隨機信號；(h)使用快速傅里葉變換(FFT) 算法將所述第二隨機信號轉(zhuǎn)換為一第二電壓與頻率的關系光譜；(i)將治療期間患者的快速傅里葉變換(FFT)產(chǎn)生值圖形與患者的快速傅里葉變換(FFT)基線值圖形進行比對；以及(j )基于上述比對，確定治療方法的成功。根據(jù)本發(fā)明另一教誨，根據(jù)一預定的時間表重復步驟6 (f)-6 (j)。根據(jù)本發(fā)明的教誨，還提供一種調(diào)制人體內(nèi)源性生物電隨機信號的振幅的方法， 所述方法包括(a)配置至少兩個相互隔開的電極，使之與人體皮膚表面相接觸；(b)體外誘導電極間生物電隨機信號的經(jīng)皮流動(percutaneous f low)；其中，所述生物電隨機信號具有一雙極電壓波形(bipolar voltage waveform)，該波形實質(zhì)上是模擬了人體產(chǎn)生的雙極電壓波形。根據(jù)本發(fā)明另一教誨，通過實施步驟7 (a)和7 (b)，還提供增大所述內(nèi)源性生物電隨機信號的振幅。附圖的簡要說明
此處參考附圖，并僅以示例方式對本發(fā)明進行描述，其中

圖1說明了在一健康肢體上的電極放置位置； 圖2是健康實驗對象的快速傅里葉變換(FFT)基線值圖形；
圖3是健康實驗對象的快速傅里葉變換(FFT)基線值圖形和兩名女性月經(jīng)期間潛在出血的快速傅里葉變換(FFT)值；
圖4是健康實驗對象的快速傅里葉變換(FFT)基線值圖形、具有慢性創(chuàng)面(無CNS異常)實驗對象的快速傅里葉變換(FFT)值，以及具有慢性創(chuàng)面，但被確診為患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的實驗對象的快速傅里葉變換(FFT)值；
圖5健康實驗對象的快速傅里葉變換(FFT)基線值圖形、阿爾茨海默氏型老年性癡呆病患者的快速傅里葉變換(FFT)值，以及腦卒中患者的快速傅里葉變換(FFT)值；
圖6A是在患有脊髓損傷的實驗對象的手臂上測量得到的快速傅里葉變換(FFT)值圖
形；
圖6B是在患有脊髓損傷的同一實驗對象的大腿上測量得到的快速傅里葉變換(FFT) 值圖形；
圖7A是第一例患有多發(fā)性硬化癥，并且在該創(chuàng)面附近測量到有一慢性創(chuàng)面的患者的快速傅里葉變換(FFT)值圖形；
圖7B是在圖7A患者的對側(cè)健康肢體上測量到的快速傅里葉變換(FFT)值圖形；圖8A是第二例患有多發(fā)性硬化癥，并且在該創(chuàng)面附近測量到有一慢性創(chuàng)面的患者的快速傅里葉變換(FFT)值圖形；
圖8B是在圖8A患者的對側(cè)健康肢體上測量到的快速傅里葉變換(FFT)值圖形； 圖9A是第一例曾經(jīng)患有腦卒中，并且在該創(chuàng)面附近測量到有一慢性創(chuàng)面的患者的快速傅里葉變換(FFT)值圖形；
圖9B是在圖9A患者的對側(cè)健康肢體上測量到的快速傅里葉變換(FFT)值圖形； 圖IOA是第二例曾經(jīng)患有腦卒中，并且在該創(chuàng)面附近測量到有一慢性創(chuàng)面的患者的快速傅里葉變換(FFT)值圖形；
圖IOB是在圖IOA患者的對側(cè)健康肢體上測量到的快速傅里葉變換(FFT)值圖形； 圖IlA是患有糖尿病性神經(jīng)病變(diabetic neuropathy)，并且在該創(chuàng)面附近測量到有一慢性創(chuàng)面的患者的快速傅里葉變換(FFT)值圖形；
圖IlB是在圖IlA患者的對側(cè)健康肢體上測量到的快速傅里葉變換(FFT)值圖形； 圖12是患者被執(zhí)行術前全身麻醉(general anesthesia)前后的快速傅里葉變換 (FFT)值圖形；
圖13是患者在被執(zhí)行術前及術中全身麻醉后的快速傅里葉變換(FFT)值圖形； 圖14是患者在被執(zhí)行術前及術中脊髓麻醉(spinal anesthesia)后的快速傅里葉變換(FFT)值圖形；以及
圖15是患者在被執(zhí)行術前及術中局部麻醉(local anesthesia)后的快速傅里葉變換 (FFT)值圖形。優(yōu)選實施方式的說明
本發(fā)明涉及一種識別并定義一潛在(隱形)疾病的離散生物電線譜的診斷方法，并提供一種調(diào)制人們體內(nèi)內(nèi)源性生物電信號的方法。依據(jù)本發(fā)明，所述的識別并定義一潛在(隱形)疾病的離散生物電線譜的診斷方法的原理和操作可以通過參考附圖和以下說明更完整地理解。通過介紹，人體內(nèi)的生物電流在生理狀態(tài)和病理生理狀態(tài)中扮演著主要角色。在伴有出血的組織損傷中，被稱為“損傷電流”(the current of injury)的生物直流電 (direct bioelectrical current)發(fā)生(或產(chǎn)生)在創(chuàng)面周圍。在醫(yī)學上，以特定頻率表征的內(nèi)源性交流電(AC)或隨機(隨意)電流被認為是由神經(jīng)活動引起的。如上所述，本文所討論的內(nèi)源性生物電隨機信號被最早描述在美國專利No. 6363284,6393326和6941173中，然而當時人們不能完全理解其內(nèi)源性生物電隨機信號應用的整個范圍。因此，本申請的發(fā)明人和同仁們將發(fā)展和測試Life Wave BST過程中所獲得的知識基礎作為起始點，研究識別和定義一創(chuàng)面在愈合、惡化或停止狀態(tài)下的離散生物電線譜的診斷方法，從而，為在那些表現(xiàn)有離散交流電信號的人體內(nèi)被識別出的如PCT/ IB09/54708所公開的創(chuàng)面提供預后，與健康實驗對象相比照，所述離散交流電信號是具有慢性創(chuàng)面和急性創(chuàng)面的患者所特有的。本申請的發(fā)明人和同仁們對相同患者的出血性創(chuàng)面的損傷處和其對側(cè)的無損傷肢體進行了同步的交流電測量。然后，本申請的發(fā)明人和同仁們構(gòu)建了一種將這些隨機信號轉(zhuǎn)換為頻率光譜(frequency spectra)的算法，發(fā)現(xiàn)在創(chuàng)面周圍和在其對側(cè)的無損傷肢體上存在相同的信號模式。這些離散微電流信號在0. 1— IOOOHz (振幅范圍在毫微伏至微伏之間)范圍內(nèi)顯示了唯一的頻率譜。此外，在由慢性創(chuàng)面清創(chuàng)術引發(fā)的急性損傷狀態(tài)下對創(chuàng)面所進行的生物電記錄顯示，瞬時隨機信號的頻率樣式 (frequency pattern)超過了 1000Hz，所述信號是指在同一患者的急性創(chuàng)面周圍和其對側(cè)的健康肢體上被同時觸發(fā)的信號。這些發(fā)現(xiàn)表明，隨機反響(resonance)可能與創(chuàng)面愈合過程有關。如上所述，這些隨機信號被最早描述在美國專利No. 6363284,6393326和6941173中，這些專利都涉及 Life Wave BST設備及其產(chǎn)生的雙極電壓波形。在這些專利中被描述和主張的雙極電壓波形實質(zhì)上是模擬人體產(chǎn)生的雙極電壓波形。從神經(jīng)生理學和治療的角度來看，這項研究表明，與創(chuàng)面有關的隨機信號可能與創(chuàng)面和神經(jīng)系統(tǒng)之間的神經(jīng)“相互干擾(cross talk)”相關聯(lián)，可以作為創(chuàng)面治療的目標。關于創(chuàng)面愈合和組織重塑時的直流電(DC)的研究有著悠久的歷史，而鮮有關于交流電(AC)的生物電場和具有特定頻率的隨機電流的生物電場的研究。已經(jīng)可以通過各種不同的生物途徑來檢測已知的、與創(chuàng)面愈合相關的特定頻率， 所述創(chuàng)面愈合例如疼痛、細胞代謝、細胞間通訊和骨生長。然而，由于缺乏合適的測量工具， 沒有明確的證據(jù)顯示具有確定頻率譜的隨機生物電信號與創(chuàng)面有關。有越來越多的證據(jù)表明感覺神經(jīng)可能在組織修復中發(fā)揮重要作用。雖然這些研究大多已在動物體上進行，感覺神經(jīng)激活作用在人體創(chuàng)面愈合中的影響依然還未開發(fā)。盡管從直覺來講，干擾(noise)會阻礙信號檢測，但從計算機模型到人體試驗的大范圍試驗已經(jīng)證明，直接出現(xiàn)在感覺神經(jīng)元的低機械干擾或低電干擾可以顯著提高它們檢測微弱刺激的能力。這種干擾提高感官性能的現(xiàn)象被稱為隨機共振(stochastic resonance)ο研究表明，干擾對于老年人下肢造成的局部電刺激可以通過刺激感覺神經(jīng)來改善姿勢控制和觸覺敏感性。隨機共振增強了患有糖尿病性神經(jīng)病變患者的感覺，并可能在分子水平和細胞水平上影響組織。最近，我們報道了應用隨機電刺激治療難愈性創(chuàng)面(那些長期對標準治療和先進治療，甚至是十分復雜的治療有抵抗力的創(chuàng)面)的原理論證研究。所述治療使用了 BST (生物電信號療法)設備，該設備以多數(shù)功率從0至1000Hz、電流密度0. 3mA/cm2對隨機電干擾 (“白”干擾)進行傳送。在連續(xù)60天的治療后，創(chuàng)面表面面積減小了，總平均閉合率為82. 5% (SD=25. 2%)0這個開放標簽(open-label)定量病例系列是隨機共振在創(chuàng)口愈合中的潛在作用的初兆。研究的目標是弄清在人們體內(nèi)受損組織的周圍是否存在特定頻率分量的振動特性。本申請的發(fā)明人和同仁們希望識別出與緊鄰長期未愈合創(chuàng)面的特定頻率譜有聯(lián)系的離散隨機信號，并確定這些隨機信號是否是這組患者所特有的。為了這個目標，研究者在同一組患者的受損組織和未受損組織上均進行了生物電記錄，在未受損組織上的測量作為控制數(shù)據(jù)。為了記錄生物電，研究者在受損皮膚的中軸的近極面(proximal side)和遠極面 (distal side)上均黏貼了兩個電極，然后對第三接地電極測量信號。使用了快速傅里葉變換算法，以擴大所記錄到的隨機信號的特性。通過該信號處理方法，研究者能夠通過振幅 (電壓)和/或設置為0. 1至1000Hz的濾波器內(nèi)的頻率的顯著區(qū)別，來繪制離散信號。為了確立所述生物電測量的基線值(baseline levels)，補充一組健康的實驗對象(無創(chuàng)面)，該健康實驗對象的平均FFT值圖形作為最小振幅級(即基線值)。為了測試內(nèi)源性電頻率在受創(chuàng)組織的作用，發(fā)明人將患有慢性創(chuàng)面的患者作為目標群體，進行了電測量。慢性創(chuàng)面受困于愈合的非推進階段，并且在組織修復的連續(xù)階段也無進展。研究表明，與急性愈合創(chuàng)面相比照，人體慢性創(chuàng)面在它們的生物化學特性、分子特性和機理特性(如降低了的金屬蛋白酶抑制物水平和降低了的生長因子活性)是不同的。因此，不同于隨時間動態(tài)變化的急性創(chuàng)面，慢性創(chuàng)面可被視為是相對穩(wěn)定的，因此，可提供它們平均電場譜的示例。慢性創(chuàng)面周圍的平均電測量顯示，其振幅(電壓)明顯高于在健康實驗對象中的基線測量。這些隨機信號的特征是其平均電頻率譜在0. 1至1000Hz范圍內(nèi)。這個信號的最大電壓(Vmax)發(fā)現(xiàn)于0. 1至50Hz范圍內(nèi)(該頻率范圍被認為是環(huán)境電輻射)。 所述信號呈指數(shù)降低至其最小電壓(Vmin)，約為在1000Hz附近檢測到的7nV。由于在健康實驗對象的這些信號明顯微弱/缺失，我們確定，這個離散信號是慢性創(chuàng)面所特有的。為了確定在創(chuàng)面周圍檢測到的特定信號是創(chuàng)面位置所特有的，發(fā)明人在相同患者的對側(cè)健康肢體上同步進行了相同的測量，有趣的是，發(fā)明人和同仁們發(fā)現(xiàn)在相同患者上， 存在于創(chuàng)面周圍的隨機波形與在其對側(cè)無損傷組織上所記錄的信號的相同電頻率和振幅重疊。發(fā)明人推斷，在具有慢性創(chuàng)面的患者上發(fā)現(xiàn)的離散隨機信號也可以作為人體的系統(tǒng)參數(shù)。這些統(tǒng)計意義上的顯著結(jié)果強調(diào)了慢性創(chuàng)面作為具有全身特征的局部組織損傷來進行研究的可能性。此外，麻醉患者(感覺神經(jīng)受阻)的初步電記錄顯示，在切開(即急性創(chuàng)傷)過程中， 發(fā)明人檢測到了振幅相當微弱(在基線值附近)的隨機信號，還表明在急性損傷中，神經(jīng)緊張或神經(jīng)受損可能與隨機信號有關。在醫(yī)學領域中，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在已定義的特定電頻率是有詳細記載的，并且在腦活動的檢測和研究中有基礎標記物。盡管有關于疼痛的研究，但是鮮有關于電頻率在其他如組織損傷的外圍疾病(peripheral disorder)中的作用的研究。在慢性創(chuàng)面患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)全身信號，提供了一種關于創(chuàng)面愈合在整體層面的病理生理學發(fā)的新見解。出于臨床實踐的考慮，在創(chuàng)面護理中，慢性創(chuàng)面的實驗室分類和臨床分類均未得到滿足。結(jié)果表明，電頻率譜可以作為一種潛在的神經(jīng)生理學描述符 (descriptor)，用以評估可能影響慢性創(chuàng)面愈合及愈合終點的過程。神經(jīng)系統(tǒng)可能參與慢性創(chuàng)面和急性創(chuàng)面的這一發(fā)現(xiàn)應當被進一步探討。本申請的發(fā)明人和同仁們的研究表明， 組織損傷周圍的頻率與身體信號相重疊。令人意外的是，在健康實驗對象組中被識別出的，是具有不同離散信號的樣本。對這些實驗對象的記錄進行復查時發(fā)現(xiàn)，這些離散信號是處于月經(jīng)期健康女性所特有的?；谶@項發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人對于包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)(以下CNS)疾病(例如阿爾茨海默氏型老年性癡呆、腦卒中、脊髓損傷、多發(fā)性硬化癥和糖尿病性神經(jīng)病變)的非可見(隱性)型疾病進行了進一步的研究?，F(xiàn)在參考附圖，圖1說明了在患者大腿6上放置電極2和4的位置。所述電極依次與設備8生物電連接，用以至少記錄電信號，更好地還用以過濾所述電極檢測到的電信號。應當注意的是，盡管大腿是放置電極的較佳位置，被檢測到的并且被應用于本發(fā)明方法中的信號本質(zhì)上是全身的，并且在一定程度上，實質(zhì)上可以在人體的任意區(qū)域被檢測到。圖2是對照組中健康實驗對象的平均FFT值20的圖形。該圖形被作為基線圖形，與非可見疾病的FFT值圖形相比對/照。圖3是相較于對照組中健康實驗對象的基線FFT值20，兩名月經(jīng)出血女性的FFT 值30和32。與對照組相比對/照，信號有顯著差異?？梢岳斫獾氖牵M管兩曲線30和32的振幅不同，但兩曲線的形狀十分相似，并且可能表明月經(jīng)出血。因此，這就為診斷表面上健康個體體內(nèi)的隱形出血的方法提供了基礎。圖4提供了一些從指向本發(fā)明的研究中獲得的背景。研究者從創(chuàng)面開始研究，希望證明CNS與創(chuàng)面的相互影響。此處顯示的是，在具有慢性創(chuàng)面和CNS并發(fā)癥的實驗對象的創(chuàng)面周圍測量到的基線平均FFT值(曲線40)，在具有慢性創(chuàng)面和CNS并發(fā)癥的實驗對象的對側(cè)肢體上測量到的平均FFT值(曲線42)，在CNS異常但無創(chuàng)面的患者的健康皮膚上測量到的平均FFT值(曲線44)，以及在有慢性創(chuàng)面但無CNS并發(fā)癥的實驗對象的創(chuàng)面周圍測量到的基線平均FFT值(曲線46)。很容易理解的是，與有慢性創(chuàng)面但無CNS異常的FFT值46相比對/照，有慢性創(chuàng)面和CNS并發(fā)癥的實驗對象具有較低的FFT值40。這是關于創(chuàng)面中CNS的作用的首個跡象。在下一步中，發(fā)明人使用了有CNS異常但無創(chuàng)面的實驗對象，并在該組中(阿爾茨海默病相較于腦卒中)發(fā)現(xiàn)了新的差異，如圖5公開的。圖5所示的是無創(chuàng)面患者的FFT值。該組患者原先是作為有慢性創(chuàng)面和CNS異?；颊叩膶φ战M。從本圖中很容易理解的是，與腦卒中患者的FFT值52相比對/照，癡呆患者(在本例中是阿爾茨海默氏型老年性癡呆，既Alzheimer Dementia,以下統(tǒng)稱AD)表現(xiàn)了一明顯較高的FFT值50。兩者均不同于健康實驗對象的基線FFT值20。令人感興趣的結(jié)果是AD的例子。本發(fā)明人斷言，他們已經(jīng)識別出了一內(nèi)源性隨機信號，該信號與所識別出的健康基線狀態(tài)的差異表現(xiàn)出了人體的健康狀態(tài)。本發(fā)明人提出，基于該內(nèi)源性隨機信號的本發(fā)明的測量方法可以用于(非限定性舉例)
1、在神經(jīng)退行疾病早期的診斷和預后，所述神經(jīng)退行疾病與神經(jīng)缺血有關的，例如但不限于，腦內(nèi)組織損傷、阿爾茨海默病、帕金森癥、腦卒中、多發(fā)性硬化癥、癲癇癥、抑郁癥、 肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS，盡管是外圍神經(jīng)，但也是神經(jīng)損傷)、截癱(paraplegia)和糖尿病性神經(jīng)病變；以及，
2、作為在患者治療期間和治療之后，監(jiān)測治療(包括藥物)效果的標記物。圖6A和6B呈現(xiàn)的是兩個無創(chuàng)面但曾有過脊髓損傷的實驗對象的FFT值。圖6A 中所示的FFT值60a和6 是在患者手臂上測量到的，這些FFT值高于脊髓損傷的值。圖 6B中所述的FFT值60b和62b是在患者大腿上測量到的，這些FFT值低于脊髓損傷的值。應當注意的是，圖6A中高于脊髓損傷FFT值的FFT值60a和6 非常高。事實上， 這些FFT值是在研究中發(fā)現(xiàn)的最高FFT值之一。相比之下，不出所料地，圖6B中低于脊髓損傷FFT值的FFT值60b和62b就低了很多?；谏鲜鲅芯浚景l(fā)明的用于檢測患者體內(nèi)中樞神經(jīng)疾病和或外圍神經(jīng)疾病以及非可見內(nèi)出血或其他損傷的預后的方法得到了發(fā)展。本發(fā)明的方法也可用于監(jiān)測根據(jù)預定時間表跟蹤的疾病預后的不同療法的效果。這種方法可以用于監(jiān)測治療效果通過建立一可用于與在治療方案期間產(chǎn)生的圖形進行比對的電流基線，以確定信號(圖形)是否在向“正常”曲線移動，或相反地，表明病情的變化。作為研究的一部分，一旦建立了基線數(shù)據(jù)，即對那些患有慢性創(chuàng)面的患者進行治療，并對他們的進展進行跟蹤。通過根據(jù)制造商的說明書使用的LifeWave BST (生物電信號療法)設備進行治療。圖7A— IlB顯示5位患有伴有CNS并發(fā)癥的慢性創(chuàng)面患者的FFT值。圖4顯示的是不同組的生物電信號測量的平均基線，而這些圖形顯示的是在治療慢性創(chuàng)面期間所跟蹤的單一患者的FFT值。令人意外的是，發(fā)明人注意到，直到治療結(jié)束，在對側(cè)肢體上記錄的FFT值是增長的。具體地，圖7A和7B顯示的是患有多發(fā)性硬化癥并具有一慢性創(chuàng)面的第一位患者的FFT值圖形。圖7A顯示了從基線FFT70到治療第7天的FFT值74，F(xiàn)FT值的變化不大。 然而，圖7B顯示了從基線FFT值70，到治療第4天的FFT值72，，對側(cè)健康肢體上的FFT值明顯增長，并且治療第7天的FFT74，進一步增長。圖8A和8B是患有多發(fā)性硬化癥并具有一慢性創(chuàng)面的第二位患者的FFT值圖形。 這里也是，圖8A顯示了從基線FFT80到治療第4天的FFT值82，F(xiàn)FT值的變化不大。然而， 圖8B顯示了從基線FFT值80，到治療第4天的FFT值82，，對側(cè)健康肢體上的FFT值有明顯增長。圖9A和9B是曾患有腦卒中并具有一慢性創(chuàng)面的第一位患者的FFT值圖形。再一次地，圖9A顯示了從基線FFT90到治療第4天的FFT值92和治療第15天的FFT值94，F(xiàn)FT 值的變化不大。然而，圖9B顯示了從基線FFT值90，到治療第4天的FFT值92，，對側(cè)健康肢體上的FFT值持續(xù)增長，并且直到治療第15天的FFT942，仍有進一步增長。圖IOA和IOB是曾患有腦卒中并具有一慢性創(chuàng)面的第二位患者的FFT值圖形。此處再一次地，圖IOA顯示了從基線FFT100到治療第31天的FFT值102，F(xiàn)FT值的變化不大。 然而，圖IOB顯示了從基線FFT值100，到治療第31天的FFT值102，，對側(cè)健康肢體上的 FFT值有明顯增長。圖IlA和IlB是一名患有糖尿病性神經(jīng)病變且具有一慢性創(chuàng)面的患者的FFT值圖形。又一次地，圖IOA顯示了從基線FFTllO到治療第6天的FFT值112，F(xiàn)FT值的變化不大。然而，圖IlB顯示了從基線FFT值110，到治療第6天的FFT值112，，對側(cè)健康肢體上的FFT值有增長。應當注意的是，盡管上面所示的療程太短而不足以在創(chuàng)面上開始愈合過程，其表現(xiàn)為在測試期間曲線的振幅缺乏變化。但是，如此處明顯所示的，已經(jīng)可以通過應用本方法的隨機生物電信號，調(diào)制由人體產(chǎn)生的、并在健康肢體中測量到的內(nèi)源性生物電隨機信號。這些發(fā)現(xiàn)證實，應用隨機生物電信號會增大人體內(nèi)的內(nèi)源性生物電隨機信號的振幅，如在皮膚上測量到的FFT值所代表的，在這些人體內(nèi)的內(nèi)源性生物電隨機信號表明不適的層次，該應用實質(zhì)是模擬了由人體產(chǎn)生的內(nèi)源性生物電隨機信號，如由Life Wave BST設備所產(chǎn)生的信號和在美國專利No. 6363284, 63933 和6941173中所描述的信號。 內(nèi)源性生物電隨機信號的增大是用患者FFT值的振幅增大來表示的。這對于CNS疾病和癡呆的治療是非常有意義的，在所述CNS疾病和癡呆中，來自于大腦的內(nèi)源性生物電隨機信號的增大可能表明了愈合。
因此，這一發(fā)現(xiàn)為調(diào)制人體內(nèi)內(nèi)源性生物電隨機信號的振幅的方法提供了基礎。 所述方法包括配置至少兩個相互隔開的電極，使之與患者皮膚表面相接觸。然后，體外誘導電極間生物電隨機信號的經(jīng)皮流動。如上所述，本發(fā)明中的生物電隨機信號可能是由Life Wave BST設備產(chǎn)生的雙極電壓波形，如在美國專利No. 6363284, 63933 和6941173中被描述和主張的，該波形實質(zhì)上是模擬了人體產(chǎn)生的雙極電壓波形。應當注意的是，在本發(fā)明中，所述生物電隨機信號由Life Wave BST設備產(chǎn)生僅作為一個非限定性例子，由任何可產(chǎn)生這種信號的設備所產(chǎn)生的信號是在本發(fā)明的范圍內(nèi)的。為了更好地理解發(fā)明人和同仁們研究成果的結(jié)果，并進一步證明所測量的內(nèi)源性生物電隨機信號是源自大腦的，本發(fā)明人在手術中，從患者上收集執(zhí)行全身麻醉和局部麻醉前后的數(shù)據(jù)。圖12 —15顯示的是發(fā)明人和同仁們的發(fā)現(xiàn)。具體地，圖12是在慢性創(chuàng)面周圍記錄到的、作為本研究中該狀態(tài)的基線數(shù)據(jù)的內(nèi)源性生物電隨機信號的FFT值圖形。曲線120是執(zhí)行全身麻醉前的FFT值，曲線122是執(zhí)行全身麻醉后的FFT值。重要的是要注意在執(zhí)行全身麻醉后的FFT值的信號振幅中的顯著下降。這表明這些內(nèi)源性生物電信號是神經(jīng)元的，并且來源于大腦。圖13是患者處于全身麻醉時，在完好皮膚上和其在手術切開術中所記錄到的內(nèi)源性生物電隨機信號的FFT值圖形。曲線130 (幾乎被曲線132和134遮蓋)是在執(zhí)行麻醉前的FFT值，曲線132是執(zhí)行全身麻醉后的FFT值，以及曲線134是切開術中的FFT值。 本圖形證明，在手術操作中，內(nèi)源性生物電信號的FFT值沒有顯著變化。因此，這些信號是神經(jīng)元的(可能源于大腦或脊髓)，并且，當患者處于全身麻醉中，這些信號在切開術中不受影響。圖14顯示的是患者處于脊髓麻醉時，在完好皮膚上和其在手術切開術中所記錄到的內(nèi)源性生物電隨機信號的FFT值圖形。執(zhí)行麻醉前的FFT值曲線幾乎被曲線142和 144遮蓋。曲線142是執(zhí)行脊髓麻醉后的FFT值，曲線144是切開術中的FFT值。本圖形同樣證明，在手術操作中，內(nèi)源性生物電信號的FFT值沒有顯著變化，從而證實了這些信號是神經(jīng)元的，并且在組織損傷中不受影響。作為進一步的測量，本發(fā)明人記錄了患者處于局部麻醉時，在完好皮膚上和其在手術切開術中的內(nèi)源性生物電隨機信號的FFT值。圖15是這些測量的結(jié)果。曲線150(幾乎被曲線IM遮蓋)是在執(zhí)行局部麻醉前的內(nèi)源性生物電信號的FFT值，并表明存在損傷。 曲線152是在執(zhí)行局部麻醉后的內(nèi)源性生物電信號的FFT值。減少了的FFT值似乎表明了， 內(nèi)源性生物電信號由于麻醉而穩(wěn)定。曲線巧4是切開術中的內(nèi)源性生物電信號的FFT值。 本圖形證明，內(nèi)源性生物電信號的FFT值因手術操作而有明顯變化(被觸發(fā))。本圖形還證實了這些內(nèi)源性生物電信號是神經(jīng)元信號。應當注意的是，本發(fā)明的方法對于各級醫(yī)務人員診斷非可見損傷和監(jiān)測治療方案將是非常有用的。甚至對于第一急救者(responder)也是非常有用的，第一急救者通常是第一個治療有表面出血的受傷者?，F(xiàn)在，本發(fā)明的方法提供了識別患有嚴重的非可見損傷的患者的能力，并提供了一種更適合處理患者創(chuàng)傷的方式?？梢岳斫獾氖牵鲜稣f明僅作為例子，許多其他實施例可能在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權利要求
1.一種診斷在患者體內(nèi)非可見(隱性)疾病的方法，所述方法包括(a)在患者皮膚上配置至少兩個相互隔開的電極；(b)檢測并記錄所述電極及其周圍的一生物電信號；(c)將所述生物電信號轉(zhuǎn)換成一圖形；(d)將患者的所述產(chǎn)生圖形與正常健康人們的至少一幅基線圖形進行比對；以及(e)基于所述比對，確定非可見(隱性)疾病的現(xiàn)狀。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，將所述電極配置在患者大腿的一區(qū)域內(nèi)。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，通過檢測并記錄一生物電隨機信號來執(zhí)行所述檢測并記錄一生物電信號。
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，通過檢測并記錄一生物電神經(jīng)元信號來執(zhí)行所述檢測并記錄一生物電隨機信號。
5.如權利要求3所述的方法，其特征在于，步驟1(c)和1 (d)以如下方式執(zhí)行(a)使用快速傅里葉變換算法將所述隨機信號轉(zhuǎn)換為一電壓與頻率的關系光譜；以及(b)將患者的快速傅里葉變換產(chǎn)生值圖形與正常健康人們的至少一幅快速傅里葉變換值基線圖形進行比對。
6.一種用于監(jiān)測患者體內(nèi)非可見(隱性)疾病的治療方案的方法，所述方法包括(a)在患者皮膚上配置至少兩個相互隔開的電極；(b)檢測并記錄電極及其周圍的一第一生物電信號，所述生物電信號是一第一隨機信號；(c)使用快速傅里葉變換算法將所述第一隨機信號轉(zhuǎn)換為一第一電壓與頻率的關系光譜；(d)構(gòu)建一快速傅里葉變換產(chǎn)生值圖形，將其作為患者的快速傅里葉變換基線值；(e)執(zhí)行治療方案；(f)在一預定時間后，重新配置電極；(g)檢測并記錄電極及其周圍的至少一第二生物電信號，所述生物電信號是一第二隨機信號；(h)使用快速傅里葉變換算法將所述第二隨機信號轉(zhuǎn)換為一第二電壓與頻率的關系光譜；(i)將比對治療期間患者的快速傅里葉變換產(chǎn)生值圖形與患者的快速傅里葉變換基線值圖形進行比對；以及(j )基于上述比對，確定治療方法的成功。
7.如權利要求6所述的方法，其特征在于，根據(jù)一預定的時間表重復步驟6(f)-6(j)。
8.一種調(diào)制人體內(nèi)源性生物電隨機信號的振幅的方法，所述方法包括(a)配置至少兩個相互隔開的電極，使之與人體皮膚表面相接觸；(b)體外誘導一電極間生物電隨機信號的經(jīng)皮流動；其中，所述生物電隨機信號具有一雙極電壓波形，該波形實質(zhì)上是模擬了人體產(chǎn)生的雙極電壓波形。
9.如權利要求8所述的方法，進一步包括通過實施步驟7(a)和7 (b)，增大所述內(nèi)源性生物電隨機信號的振幅。
10.如權利要求8所述的方法，其特征在于，所述生物電隨機信號具有一雙極電壓波形，該波形實質(zhì)上是模擬了人體產(chǎn)生的神經(jīng)元信號。
全文摘要
一種診斷在患者體內(nèi)非可見(隱性)疾病的方法，所述方法包括(a)在患者皮膚上配置至少兩個相互隔開的電極；(b)檢測并記錄所述電極及其周圍的一生物電信號，所述生物電信號是一隨機信號；(c)使用快速傅里葉變換(FFT)算法將所述隨機信號轉(zhuǎn)換為一電壓與頻率的關系光譜；(d)將比對患者的快速傅里葉變換產(chǎn)生值圖形與至少一幅快速傅里葉變換基線值(baselineFFTlevel)圖進行比對；以及(e)基于所述比對，確定非可見(隱性)疾病的現(xiàn)狀。還公開了用于監(jiān)測非可見(隱性)疾病的治療方案的方法，以及用于調(diào)制人體內(nèi)源性生物電隨機信號的振幅的方法。
文檔編號A61B5/00GK102497806SQ201080042573
公開日2012年6月13日 申請日期2010年8月4日 優(yōu)先權日2009年8月4日
發(fā)明者伊利亞伯納迪諾·里奇, 米歇爾·厄法甘 申請人:生命波有限公司