專利名稱：新型苯并咪唑衍生物及它們作為fxr激動(dòng)劑的用途的制作方法
親斤型苯并P米唑衍生物及乍為FXR激云力劑的用徐本發(fā)明涉及可用作FXR激動(dòng)劑的新型苯并咪唑衍生物。本發(fā)明具體涉及式(I)化合物
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是烷基，環(huán)烷基或取代的苯基，其中取代的苯基是被1至3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素和四唑基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是環(huán)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是環(huán)烷基或取代的苯基，其中取代的苯基是被1至3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，羧基，羧基烷氧基和四唑基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是取代的苯基，其中取代的苯基是被1至3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素和四唑基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中B是-0-。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中A是碳。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是鹵素。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其選自1-環(huán)己基甲基-2- (2-環(huán)戊基甲氧基-吡啶-3-基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑；1-環(huán)己基甲基-2-(2-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-3-基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑；2-[2-(2-氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-1-環(huán)己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 4-[3-(1-環(huán)己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-吡啶_2_基氧基甲基]-苯甲酸；{4-[3-(1-環(huán)己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基甲基]-苯氧基}-乙酸；1-芐基-2- [2- (2-氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 1-芐基-2- (2-環(huán)戊基甲氧基-吡啶-3-基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 1-芐基-2- (2-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-3-基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 4-[3-(1-芐基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基甲基]-苯甲酸； {4-[3-(1-芐基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基甲基]-苯氧基}-乙酸；1-(3-氯-芐基)-2- [2- (2-氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 1-(3-氯-芐基)-2- (2-環(huán)戊基甲氧基-吡啶-3-基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 1-(3-氯-芐基)-2- (2-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-3-基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 4-{3-[1-(3_氯-芐基)-5，6_ 二氟-IH-苯并咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基甲基}-苯甲酸；(4- {3- [1- (3-氯-芐基)_5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基甲基}-苯氧基)-乙酸；3-{4-[2-(2-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-3-基)-5，6_二氟-苯并咪唑-1-基甲基]-苯基}_丙酸；3- (4- {2- [2- (2-氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基甲基}-苯基)_丙酸；3-{4-[2-(2-環(huán)戊基甲氧基-吡啶-3-基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基甲基]-苯基}_丙酸；2-[4-氯-2-(2-氯-芐氧基)-苯基]-1-環(huán)己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 2-(4-氯-2-環(huán)戊基甲氧基-苯基)-1-環(huán)己基甲基_5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 2-(4-氯-2-環(huán)丙基甲氧基-苯基)-1-環(huán)己基甲基_5，6- 二氟-IH-苯并咪唑；2-(4-氯-2-環(huán)己基甲氧基-苯基)-1-環(huán)己基甲基-5，6-二氟-IH-苯并咪唑；4-[5-氯-2-(1-環(huán)己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑_2_基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；3-[5-氯-2-(1-環(huán)己基甲基-5，6-二氟-IH-苯并咪唑_2_基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；{4-[5-氯-2- (1-環(huán)己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-苯氧基甲基]-苯氧基}_乙酸；6-[5_氯-2-(1-環(huán)己基甲基-5，6-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-苯氧基]-己酸；4-{2-[5-氯-2-(1-環(huán)己基甲基-5，6-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-苯氧基]-乙基}_苯甲酸；{4-[5-氯-2-(1-環(huán)己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-苯氧基甲基]-苯基}_乙酸；4-[5-氯-2-(1-環(huán)己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑_2_基)_苯氧基甲基]-環(huán)己烷甲酸；2-{4-氯-2-[3-(1!1-四唑-5-基)-芐氧基]-苯基}-1-環(huán)己基甲基-5，6-二氟-1!1-苯并咪唑；2-{4-氯-2-[4-(1!1-四唑-5-基)-芐氧基]-苯基}-1-環(huán)己基甲基-5，6-二氟-1!1-苯并咪唑；2- {4-氯-2- [2-氟-4- (1H-四唑-5-基)-芐氧基]-苯基} -1-環(huán)己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑；2- {4-氯-2- [3-氟-4- (1H-四唑-5-基)-芐氧基]-苯基} 環(huán)己基甲基_5，6- 二氟-IH-苯并咪唑；1-環(huán)己基甲基-5，6-二氟-2-{2-[2-氟-4-(1!1-四唑-5-基)-芐氧基]-苯基}-1!1-苯并咪唑；2-{4-氯-2-[2-甲氧基-4-(1Η-四唑-5-基)-芐氧基]-苯基}-1_環(huán)己基甲基-5， 6- 二氟-IH-苯并咪唑；2- (4-氯-2- {2- [4-(1Η-四唑-5-基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-1-環(huán)己基甲基-5， 6- 二氟-IH-苯并咪唑；2- {4-氯-2-[5- (1H-四唑-5-基)-噻吩-2-基甲氧基]-苯基} 環(huán)己基甲基_5， 6- 二氟-IH-苯并咪唑；2- {4-氯-2- [4- (1H-四唑-5-基)-2-三氟甲基-芐氧基]-苯基} -1-環(huán)己基甲基-5， 6- 二氟-IH-苯并咪唑；2- {4-氯-2- [2-氟-4- (1H-四唑-5-基)-芐氧基]-苯基} -1-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑；1-環(huán)己基甲基_5，6- 二氟-2-{2-[2-氟-4-(1Η-四唑-5-基)-苯氧基甲基]-苯基}-IH-苯并咪唑；1-環(huán)己基甲基-5，6-二氟-2-{2-[3-氟-4-(1Η-四唑-5-基)-苯氧基甲基]-苯基}-IH-苯并咪唑；2-{4-氯-2- [2-氟-4- (1H-四唑-5-基)-芐氧基]-苯基}-1-環(huán)戊基甲基_5，6- 二氟-IH-苯并咪唑；2- {4-氯-2- [2-氟-4- (1H-四唑-5-基)-芐氧基]-苯基} (2-環(huán)己基-乙基)_5， 6-二氟-IH-苯并咪唑；2-{4-氯-2-[2-氟-4-(1!1-四唑-5-基)-芐氧基]-苯基}-5，6-二氟-1-戊基-1!1-苯并咪唑；2- {4-氯-2- [2-氟-4- (1H-四唑-5-基)-芐氧基]-苯基} _5，6- 二氟-1-(四氫-吡喃-2-基甲基)-IH-苯并咪唑；2-{4_氯-2-[2-氟-4-(1Η-四唑-5-基)-芐氧基]-苯基}-1-(2，2_二甲基-丙基)-5， 6- 二氟-IH-苯并咪唑；2-{4-氯-2-[2-氟-4- (1H-四唑-5-基)-芐氧基]-苯基} _5，6- 二氟-1-(四氫-吡喃-4-基甲基)-IH-苯并咪唑；1-芐基-2- [4-氯-2- (2-氯-芐氧基)-苯基]-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 1-芐基-2- (4-氯-2-環(huán)戊基甲氧基-苯基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 1-芐基-2- (4-氯-2-環(huán)丙基甲氧基-苯基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 4-[2-(1-芐基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)_5_氯-苯氧基甲基]-苯甲酸； {4-[2-(1-芐基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)_5_氯-苯氧基甲基]-苯氧基}-乙酸；1-(3-氯-芐基)-2- [4-氯-2- (2-氯-芐氧基)-苯基]-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 1-(3-氯-芐基)-2- (4-氯-2-環(huán)戊基甲氧基-苯基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 1-(3-氯-芐基)-2- (4-氯-2-環(huán)丙基甲氧基-苯基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 4- {5-氯-2- [1- (3-氯-芐基)_5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基]-苯氧基甲基}-苯甲酸；(4- {5-氯-2-[1- (3-氯-芐基)_5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基]-苯氧基甲基}-苯氧基)-乙酸；3-(4- {2- [4-氯-2- (2-氯-芐氧基)-苯基]-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基甲基}-苯基)_丙酸；3-{4-[2-(4-氯-2-環(huán)戊基甲氧基-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基甲基]-苯基}_丙酸；3-{4-[2-(4-氯-2-環(huán)丙基甲氧基-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基甲基]-苯基}_丙酸；3-[2-(4-氯-2-環(huán)戊基甲氧基-苯基)-5，6_二氟-苯并咪唑-1-基甲基]-苯甲酸；4-[2-(4-氯-2-環(huán)戊基甲氧基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基甲基]-苯甲酸； {4-[2-(4_氯-2-環(huán)戊基甲氧基-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-[2-(4-氯-2-環(huán)戊基甲氧基-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基甲基]-苯氧基}_乙酸；52-(4-氯-2-環(huán)戊基甲氧基-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-己酸； 2- (4-氯-2-環(huán)戊基甲氧基-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基甲基]-環(huán)己烷甲4-氯-2-環(huán)戊基甲氧基-苯基)-5，6_二氟-1-[3-(1Η-四唑-5-基)-芐基]-IH-苯4-氯-2-環(huán)戊基甲氧基-苯基)-5，6- 二氟-1-[4- (1H-四唑-5-基)-芐基]-IH-苯4-氯-2-環(huán)戊基甲氧基-苯基)-5，6_ 二氟-l-[3-氟-4-(1Η-四唑_5_基)-芐 -苯并咪唑；4-氯-2-環(huán)戊基甲氧基-苯基)-5，6_ 二氟-l-[2-氟-4-(1Η-四唑_5_基)-芐 -苯并咪唑；4-氯-2-甲氧基-苯基)-5，6_二氟-l-[2-氟-4-(1Η-四唑-5-基)-芐基]-IH-苯4-氯-2-[4-(1Η-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-苯基}-l-環(huán)己基甲基-5，6-二苯并咪唑；4-氯-2-{2-[4-(1!1-四唑-5-基)-苯基]-乙基}-苯基)-1-環(huán)己基甲基-5，6-二苯并咪唑；4-氯-2- {2- [4-(1Η-四唑-5-基)-苯基]-乙基}-苯基)-1-環(huán)己基甲基-IH-苯2-[5-氯-2-(1-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酸； 環(huán)己基甲基-5，6-二氟-2-(2-12-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙基}-苯 -苯并咪唑；2-[2- (1-環(huán)己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酸； 2-[2-(1_環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-乙基}-苯甲酸； {2-[2-(1_環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-乙基}-苯氧基)-乙酸； 環(huán)己基甲基-2- (2- {2- [4-(1Η-四唑-5-基)-苯基]-乙基}-苯基)-IH-苯并咪1-(4，4- 二氟-環(huán)己基甲基)U2-{244-(lH-四唑-5-基)-苯基]-乙基}-苯基)-IH-苯并咪唑；1-(4-甲基-環(huán)己基甲基)-2-(2-(2- -(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙基}-苯基)-IH-苯并咪唑；1-(2-環(huán)己基-乙基)-2- (2- {2- [4- (1H-四唑-5-基)-苯基]-乙基}-苯基)-IH-苯6-4-酸；2-并咪唑 2-并咪唑 2-基]-IH 2-基]-IH 2-并咪唑 2-氟-IH-2-氟-IH-2-并咪唑 4-1-基)-IH 4-4-(4 1-唑；并咪唑；N-[5-氯-2-(1-環(huán)己基甲基-5，6-二氟-IH--苯并咪唑-2-基)_基]-2-氟-4-(IH-四唑-5-基)-苯甲酰胺；N-[5-氯-2-(1-環(huán)己基甲基-5，6-二氟-IH--苯并咪唑-2-基)_基]-3-氟-4-(IH-四唑-5-基)-苯甲酰胺；2-(1-環(huán)己基甲基-5，6-二氟-IH-苯并咪P坐--2-基)--N-[2-氟4-(1Η-唑-5-基)-苯基]-苯甲酰胺；·2-(4-氯-2-環(huán)己基甲氧基-苯基)-5，6_ 二氟-l-[2-氟-4-(1Η-四唑_5_基)-芐基]-IH-苯并咪唑；·2-[4_ 氯-2-(2-乙基-丁氧基)-苯基]-5，6-二氟-1-[2-氟-4-(1!1-四唑-5-基)-芐基]-IH-苯并咪唑；·2- (4-氯-2-環(huán)丙基甲氧基-苯基)-5，6- 二氟-1-[2-氟-4- (1H-四唑_5_基)-芐基]-IH-苯并咪唑；·2-[4-氯-2-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-苯基]-5，6_ 二氟-l-[2-氟-4_(1H-四唑-5-基)-芐基]-IH-苯并咪唑；·2-(4-氯-2-丙氧基-苯基)-5，6-二氟-1-[2-氟-4-(1!1-四唑-5-基)-芐基]-1!1-苯并咪唑；·2- (4-氯-2-環(huán)丁基甲氧基-苯基)_5，6- 二氟-1- [2-氟-4- (1H-四唑_5_基)-芐基]-IH-苯并咪唑；·2-[4-氯-2-(四氫-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-5，6_ 二氟-l-[2-氟-4_(1H-四唑-5-基)-芐基]-IH-苯并咪唑；·2- (2-環(huán)戊基甲氧基-苯基)-5，6- 二氟-1-[2-氟-4- (1H-四唑-5-基)-芐基]-IH-苯并咪唑；·2- (4-氯-2-環(huán)戊基甲氧基-苯基)-1- [2-氟-4- (1H-四唑-5-基)-芐基]-IH-苯并咪唑；和·2-(4-氯-2-環(huán)己基氧基-苯基)-5，6_ 二氟-l-[2-氟-4-(1Η-四唑_5_基)-芐基]-IH-苯并咪唑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其選自2-(4-氯-2-環(huán)戊基甲氧基-苯基)-1-環(huán)己基甲基_5，6- 二氟-IH-苯并咪唑；2-(4-氯-2-環(huán)己基甲氧基-苯基)-1-環(huán)己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑；4-[5-氯-2-(1-環(huán)己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑_2_基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；{4-[5-氯-2- (1-環(huán)己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-苯氧基甲基]-苯氧基}_乙酸；2-{4-氯-2-[4-(1!1-四唑-5-基)-芐氧基]-苯基}-1-環(huán)己基甲基-5，6-二氟-1!1-苯并咪唑；2- {4-氯-2- [2-氟-4- (1H-四唑-5-基)-芐氧基]-苯基} -1-環(huán)己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑；2- {4-氯-2-[3-氟-4- (1H-四唑-5-基)-芐氧基]-苯基} -1-環(huán)己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑；1-環(huán)己基甲基-5，6-二氟-2-{2-[2-氟-4-(1Η-四唑-5-基)-苯氧基甲基]-苯基}-IH-苯并咪唑；2-{4-氯-2- [2-氟-4- (1H-四唑-5-基)-芐氧基]-苯基} (2-環(huán)己基-乙基)_5， 6- 二氟-IH-苯并咪唑；2-{4_氯-2-[2-氟-4-(1Η-四唑-5-基)-芐氧基]-苯基}-1-(2，2_二甲基-丙基)-5， 6- 二氟-IH-苯并咪唑；2- (4-氯-2-環(huán)戊基甲氧基-苯基)_5，6- 二氟-1-[3-氟-4- (1H-四唑_5_基)-芐基]-IH-苯并咪唑；2- (4-氯-2-環(huán)戊基甲氧基-苯基)_5，6- 二氟-1-[2-氟-4- (1H-四唑_5_基)-芐基]-IH-苯并咪唑；2- (4-氯-2- {2- [4- (1H-四唑-5-基)-苯基]-乙基}-苯基)-1-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑；N-[5-氯-2-(1-環(huán)己基甲基-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-2-氟-4-(1Η-四唑-5-基)-苯甲酰胺；和 N-[5-氯-2-(1-環(huán)己基甲基-5，6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-苯基]-3-氟-4-(1Η-四唑-5-基)-苯甲酰胺。
11. 一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，所述方法包括 a)式(XVIII)化合物在式(XIX)化合物存在下的反應(yīng)；
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
13.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物和治療惰性載體。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其用于制備藥物，所述藥物用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，糖尿病，非酒精性脂肪肝炎或糖尿病腎病。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，糖尿病，非酒精性脂肪肝炎或糖尿病腎病。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物。
17.一種用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，糖尿病，非酒精性脂肪肝炎或糖尿病腎病的方法，所述方法包括給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物。
18.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
式(I)化合物及其藥用鹽可以以藥物組合物形式使用，其中A、B、R1、R2、R3、R4、R5、n、m和p具有權(quán)利要求1中給出的含義。
文檔編號A61K31/4439GK102574812SQ201080043283
公開日2012年7月11日 申請日期2010年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月29日
發(fā)明者馮松, 勒內(nèi)·E·馬丁, 尤偉·格雷瑟, 康拉德·輩萊切, 斯文·泰勒, 格雷戈里·馬丁·本森, 漢斯·里斯特, 讓-馬克·普朗謝, 貝恩德·庫恩, 馬庫斯·魯?shù)婪?申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司