專利名稱：作為雙氫乳清酸脫氫酶抑制劑的抗瘧劑的制作方法
作為雙氫乳清酸脫氫酶抑制劑的抗瘧劑相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2009年9月29日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/246，863的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)并入本文中。政府權(quán)利 本發(fā)明得到NIH ROl AI053680和NIH UOl AI075594的資助。美國(guó)政府具有本發(fā)明的某些權(quán)利。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新的抗痕劑(anti-malarial agent)和雙氫乳清酸脫氫酶(dihydroorotate dehydrogenase)的抑制劑。瘧疾是在許多發(fā)展中國(guó)家流行的一種疾病。全世界人口中的接近40%處于感染該疾病的風(fēng)險(xiǎn)中，該疾病已經(jīng)成為歷史上所有死亡的主要原因。在美國(guó)，在這些地方流行區(qū)域中的旅行者處于感染該疾病的風(fēng)險(xiǎn)中?？顾幮栽谠S多熱帶國(guó)家的普遍出現(xiàn)，已經(jīng)危害許多現(xiàn)有的化學(xué)療法，繼續(xù)需要新的化療方案。瘧疾是由寄生物造成的一種疾病，所述寄生物通過受感染的雌性瘧蚊(Anophelesmosquito)的盯咬進(jìn)行傳播。當(dāng)傳染性的子孢子寄生物進(jìn)入血流中時(shí)，它迅速地感染肝和紅細(xì)胞，并分化成裂殖子。裂殖子在紅細(xì)胞中的無性生殖導(dǎo)致其它紅血細(xì)胞的破裂和隨后再感染。該循環(huán)過程產(chǎn)生臨床癥狀，包括頭痛、出汗、嘔吐、全身乏力、譫妄和急性發(fā)熱，如果不治療的話，可能是致命的。人類的瘧疾由屬于瘧原蟲屬的寄生原生動(dòng)物的4個(gè)種造成。在它們中，惡性瘧原蟲(P. falciparum)是最致命的，對(duì)國(guó)外旅行者的威脅最大，而三日瘧原蟲(P. malariae)、間日痕原蟲(P. vivax)和卵形痕原蟲(P. ovale)盡管在健康的成年人中很少致命，但是可以造成在病區(qū)的發(fā)病。目前，多種藥物被用于治療瘧疾。但是，這些藥物中的許多是昂貴的，且有些在人類中表現(xiàn)出顯著的毒性和不希望的副作用。最常用于治療瘧疾的藥物是氯喹。其它藥物包括奎寧、甲氟喹、阿托伐醌/氯胍、多西環(huán)素、青蒿琥酯、羥基氯喹、鹵泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛和伯氨喹。藥物選擇經(jīng)常取決于4類瘧疾寄生物之一。瘧疾寄生物依靠從新嘧啶生物合成來為DNA和RNA合成(從而為增殖)提供前體。所述寄生物不具有嘧啶核苷或堿基補(bǔ)救途徑，因而從頭途徑中的酶是寄生物存活所必需的。相比而言，哺乳動(dòng)物細(xì)胞具有補(bǔ)救途徑，所述補(bǔ)救途徑可以提供這些必需代謝物的替代途徑。雙氫乳清酸脫氫酶(DHODH)是嘧啶補(bǔ)救途徑的必需酶，大量證據(jù)提示，它是開發(fā)抗瘧疾的新化學(xué)療法的一種重要靶標(biāo)。DHODH是一種黃素依賴性的線粒體酶，該酶催化補(bǔ)救途徑中的第4個(gè)反應(yīng)輔酶Q被用作氧化劑。該酶具有許多性質(zhì)，所述性質(zhì)使它成為寄生物中的新藥物靶標(biāo)的特別強(qiáng)的候選物。人DHODH的抑制劑已經(jīng)證實(shí)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的效能，這表明，在體內(nèi)可以有效地阻斷目標(biāo)途徑。DHODH的X-射線結(jié)構(gòu)揭示，結(jié)合該酶的袋的抑制劑在物種之間是高度可變的，這為設(shè)計(jì)物種特異性的抑制劑提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
存在對(duì)治療瘧疾的方法的需求。也存在對(duì)抗瘧劑的需求，以克服現(xiàn)有療法存在的目前抗藥性問題。此外，需要這樣的抗瘧劑其選擇性地抑制瘧疾的DH0DH，但是不會(huì)表現(xiàn)出對(duì)哺乳動(dòng)物的、特別是人的DHODH的實(shí)質(zhì)毒性。因此，本發(fā)明提供了新的有效抗瘧劑和使用新的有效抗瘧劑治療瘧疾的方法。本發(fā)明也提供了這樣的有效抗瘧劑其是惡性瘧原蟲雙氫乳清酸脫氫酶的選擇性抑制劑，且對(duì)氯喹敏感的和抗性的瘧疾株是有活性的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及新的用于抑制惡性瘧原蟲雙氫乳清酸脫氫酶活性的化合物。所述化合物表現(xiàn)出勝過對(duì)人雙氫乳清酸脫氫酶的對(duì)惡性瘧原蟲雙氫乳清酸脫氫酶的選擇性抑制。本發(fā)明也涉及用于預(yù)防或治療疾病的方法，所述疾病與惡性瘧原蟲雙氫乳清酸脫氫酶的作用有關(guān)，諸如痕疾。 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了選自下表的化合物
權(quán)利要求
1 .選自下表的化合物
2.藥物組合物，其包含(i)選自下表的化合物
3.根據(jù)式IX的化合物
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中n是O。
5.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中n是I。
6.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中n是2。
7.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R34是任選地取代的苯基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中在所述苯環(huán)上的取代基選自JC1-C8)烷基、F、I、Br 和 Cl。
9.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R34是6-14元亞環(huán)烷基芳基。
10.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R35是氫或(C1-C8)烷基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R35是甲基。
12.藥物組合物，其包含(a)如權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體；和(b)藥學(xué)上可接受的載體。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述化合物選自下表
14.抑制寄生物的雙氫乳清酸脫氫酶的方法，所述方法包括使所述寄生物接觸如權(quán)利要求3所述的化合物。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述寄生物是惡性瘧原蟲。
全文摘要
寄生物的雙氫乳清酸脫氫酶(DHOD)的抑制劑是治療瘧疾的候選治療劑。這樣的治療劑的示例包括化合物(A)、和符合式(IX)的三唑并嘧啶類化合物以及它們的溶劑化物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽。
文檔編號(hào)A61K31/519GK102741255SQ201080043385
公開日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2010年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月29日
發(fā)明者A·馬瓦哈, D·弗洛伊德, D·馬修斯, J·布羅斯, J·科特隆-洛佩茲, M·菲利普斯, P·K·拉索德, R·古加, S·A·查曼 申請(qǐng)人:華盛頓大學(xué), 得克薩斯大學(xué)體系董事會(huì), 瘧疾藥物投資公司, 莫納什大學(xué), 葛蘭素史克研究與發(fā)展有限公司