專利名稱：用于腫瘤治療的亞砜衍生物的制作方法
用于腫瘤治療的亞砜衍生物
背景技術(shù)：
本發(fā)明的目的在于發(fā)現(xiàn)具有有價(jià)值的性質(zhì)的新化合物，特別是可用于制備藥物的那些。本發(fā)明涉及化合物并涉及化合物用于治療伴隨溶血磷脂酸水平升高的疾病的用途，此外還涉及包含這些化合物的藥物組合物。具體而言，本發(fā)明涉及化合物，其優(yōu)選抑制一種或多種調(diào)控和/或調(diào)節(jié)溶血磷脂酸(或縮寫(xiě)為L(zhǎng)PA)水平的酶，涉及包含這些化合物的組合物，以及涉及應(yīng)用它們用于治療疾病和病痛的方法，所述疾病和病痛諸如血管生成、癌、瘤形成、生長(zhǎng)和增殖，動(dòng)脈 硬化、眼睛疾病、脈絡(luò)膜新生血管和糖尿病視網(wǎng)膜病、炎性疾病、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)變性、再狹窄、傷口愈合或移植排斥。具體而言，根據(jù)本發(fā)明的化合物適于治療或預(yù)防癌癥。自分泌運(yùn)動(dòng)因子(ATX)是對(duì)腹水和血漿中溶血磷脂酸水平的升高負(fù)有責(zé)任的酶(Xu 等，1995, Clinical Cancer Research 卷 I,第 1223 頁(yè)，和 Xu 等，1995, Biochem. J.卷309，第933頁(yè))。ATX將溶血磷脂膽堿(LPC)轉(zhuǎn)化為溶血磷脂酸(Tokumura等，2002，J. Biol.Chem.，卷 277，第 39436 頁(yè)，和 Umezu-Gozo 等，2002, J. Biol. Chem.，卷 158，第 227 頁(yè))。LPA是細(xì)胞間酯類(lèi)介質(zhì)，其影響多種生物和生化過(guò)程，諸如例如，平滑肌收縮、凝血因子聚集和細(xì)胞凋亡(Tigyi 等，2003Prog. Lipid Res.卷 42,第 498 頁(yè)，和 Mills 等，2003Nat. Rev.Cancer 卷 3,第 582 頁(yè)，和 Lynch 等 2001Prost. Lipid Med.卷 64,第 33 頁(yè))。此外，還可在來(lái)自早期和晚期卵巢癌患者的血漿和腹水中發(fā)現(xiàn)濃度升高的LPA。LPA在腫瘤細(xì)胞增殖和其對(duì)相鄰組織的侵入(其可導(dǎo)致轉(zhuǎn)移)中起著作用(Xu等，1995, Clinical Cancer Research卷1，第1223頁(yè)，和Xu等，1995，Biochem. J.卷309，第933頁(yè))。這些過(guò)程由LPA活化G蛋白率禹聯(lián)受體而開(kāi)啟(Contos等,2000, Mol. Pharm.卷58,第1188頁(yè))。由于這一原因，希望降低LPA水平以用于治療腫瘤患者。這可通過(guò)抑制參與LPA生物合成的酶而實(shí)現(xiàn)，所述酶例如諸如是自分泌運(yùn)動(dòng)因子(ATX，Sano等，2002，J. Biol. Chem.卷277，第21197頁(yè)和Aoki等，2003，J. Biol. Chem.卷277第48737頁(yè))。自分泌運(yùn)動(dòng)因子屬于核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶家族(Goding等，1998, Immunol. Rev.卷161,第11頁(yè))，并且是抗腫瘤治療中的重要起始位點(diǎn)(Mills等,2003Nat. Rev. Cancer卷3,第582頁(yè),和Goto等，2004J. Cell. Biochem.卷92，第1115頁(yè))，因?yàn)槠湓谀[瘤中以升高的程度表達(dá)并且引起腫瘤細(xì)胞增殖及侵入相鄰組織，這可導(dǎo)致轉(zhuǎn)移的形成(Nam等，2000，Oncogene，卷19第241頁(yè))。此外，自分泌運(yùn)動(dòng)因子與其它血管發(fā)生因子一起導(dǎo)致血管發(fā)生期間的血管形成(Nam等，2001，Cancer Res.卷61第6938頁(yè))。血管發(fā)生是腫瘤生長(zhǎng)中的重要過(guò)程，其保證了對(duì)腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。由于這一原因，抑制血管發(fā)生是癌癥和腫瘤治療中的重要起點(diǎn)，其目的是餓死腫瘤(Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery 卷 6,第 273-286 頁(yè))。此外，自分泌運(yùn)動(dòng)因子通過(guò)將LPC轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)PA控制T細(xì)胞遷移入次級(jí)淋巴器官。T細(xì)胞不斷地在健康機(jī)體的血液和次級(jí)淋巴器官，淋巴結(jié)之間遷移。為了從血流遷移進(jìn)入淋巴結(jié)，T細(xì)胞必須克服專門(mén)的血管，即所謂的毛細(xì)血管后微靜脈(HEV)。自分泌運(yùn)動(dòng)因子參與這一過(guò)程。HEV細(xì)胞分泌自分泌運(yùn)動(dòng)因子到血流中，自分泌運(yùn)動(dòng)因子結(jié)合T細(xì)胞并在其表面將LPC轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)PA。LPA依次結(jié)合到T細(xì)胞表面的特異性受體并增加它們遷移到淋巴結(jié)的能力。用酶失活的自分泌運(yùn)動(dòng)因子突變體處理T細(xì)胞降低它們遷移到淋巴結(jié)的能力(Kanda, H.等，autotaxin, an ectoenzyme that produces lysophosphatidic acid,promotes the entry of lymphocytes into secondary lymphoid organs. Nat Immunol,2008，卷9第4期，第415-423頁(yè))。用我們開(kāi)發(fā)的抑制劑處理T細(xì)胞可以同樣地阻斷其遷移到淋巴結(jié)。在炎癥期間，T細(xì)胞也可遷移入其它機(jī)體組織并推動(dòng)炎癥反應(yīng)，這可以導(dǎo)致器官損傷。已經(jīng)在動(dòng)物模型中表明在炎癥組織中的血管開(kāi)始表達(dá)自分泌運(yùn)動(dòng)因子[(Nakasaki，T 等，Involvement of the lysophosphatidi acid-generating enzyme autotaxin inlymphocyte-endothelial cell interactions Am J Pathol, 2008,卷 173 第 5 期，第1566-1567頁(yè)6)。因此可以假定自分泌運(yùn)動(dòng)因子也能夠控制T細(xì)胞在炎癥期間遷移入身體組織。增加的自分泌運(yùn)動(dòng)因子產(chǎn)生既在慢性炎癥性腸道疾病的患者的炎癥腸組織中確實(shí)明顯(Wu,]等，Genome-wide gene expression differences in Crohn' s diseaseand ulcerativ colitis from endoscopic pinch biopsies insights into distinctive pathogenesis Inflamm Bowel Dis, 2007,卷 13 第 7 期，第 807-821 頁(yè))，也在關(guān)節(jié)炎患者命受侵襲的關(guān)節(jié)中(Nochi, H.等，Stimulatory role of lysophosphatidic acid iicyclooxygenase-2induction by synovial fluid of patients with rheutncitOl·arthritis in fibroblast-like synovial cells. J Tmmunol,2008. 181(7),第 5111-S頁(yè))和滑液成纖維細(xì)胞中確實(shí)明顯(Kehlen, A.等，IL-lbeta-and IL-4-inducedown-regulation of autotaxin mRNA and PC-I in fibroblast-like synoviocytes 0patients with rheumatoid arthritis (RA). Clin Exp Tmmunol , 2001,卷 123 第期，第147-154頁(yè).)。由于T細(xì)胞遷移入組織在兩種炎癥性疾病中發(fā)揮作用抑制自分泌運(yùn)動(dòng)因子可以抑制這一過(guò)程并因而對(duì)疾病過(guò)程具有積極影響。出人意料地，發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的化合物引起對(duì)核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶家族，尤其是對(duì)自分泌運(yùn)動(dòng)因子的特異性抑制。根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選展示出有利的生物學(xué)活性，其可通過(guò)例如在本文中描述的測(cè)試很容易地檢測(cè)。在這一類(lèi)型的測(cè)試中，根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選展示出并引起抑制活性，其通常通過(guò)合適范圍內(nèi)的IC5tl值記錄，優(yōu)選在微摩爾范圍，且更優(yōu)選在納摩爾范圍。
一般而言，可用式Ia至Im的化合物治療所有實(shí)體瘤和非實(shí)體瘤，例如諸如，單核細(xì)胞性白血病、腦腫瘤、泌尿生殖腫瘤、淋巴系統(tǒng)腫瘤、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小細(xì)胞性肺癌。其它的實(shí)例包括前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌。如本文所討論的那樣，本發(fā)明化合物的效果與各種疾病有關(guān)。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和/或治療受到一種或多種核苷酸焦磷酸酶和/或磷酸二酯酶(尤其是自分泌運(yùn)動(dòng)因子)的抑制影響的疾病。本發(fā)明因此涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物，其在所述疾病的治療和/或預(yù)防中作為藥物和/或藥物活性成分，以及涉及本發(fā)明的化合物在制備治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物活性劑中的用途，以及還涉及治療所述疾病的方法，其包括將一種或多種根據(jù)本發(fā)明的化合物給予需要此類(lèi)施用的患者施用。可顯示根據(jù)本發(fā)明的化合物在異種移植腫瘤模型中具有有益作用。
宿主或患者可屬于任何哺乳動(dòng)物種類(lèi)，例如靈長(zhǎng)類(lèi)，特別是人；嚙齒類(lèi)動(dòng)物，包括小鼠、大鼠和倉(cāng)鼠；兔；馬；牛；狗；貓等。動(dòng)物模型是實(shí)驗(yàn)研究所關(guān)注的，它們?yōu)槿祟?lèi)疾病的治療提供了模型?？梢酝ㄟ^(guò)體外試驗(yàn)測(cè)定某種細(xì)胞對(duì)用本發(fā)明的化合物進(jìn)行處理的敏感性。通常，將細(xì)胞培養(yǎng)物與不同濃度的本發(fā)明的化合物合并足以使活性劑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或抑制遷移的一段時(shí)間，通常為約I小時(shí)至I周。可以使用來(lái)自活檢樣品的培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行體外測(cè)試。然后對(duì)處理后剩余的活細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。劑量根據(jù)所用的具體化合物、具體疾病、患者狀態(tài)等的不同而改變。治療劑量通常足以減少靶組織中不良的細(xì)胞群，同時(shí)維持患者的生存力。治療一般持續(xù)至出現(xiàn)明顯的減輕，例如細(xì)胞負(fù)荷(cell burden)減少至少約50%,并且可以持續(xù)至在體內(nèi)基本上不再檢測(cè)到不良的細(xì)胞。
現(xiàn)有技術(shù) 其他能夠抑制自分泌運(yùn)動(dòng)因子的亞砜在W02009046841中有所描述。其他雜環(huán)衍生物在WO 2002085352、WO 2002030422、EP 1002535、WO 9818793、EP385848、FR 2637286、TO 2005097782、EP 709384、EP 396282、EP 49203 中有所描述。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式Ia至Im的化合物
權(quán)利要求
1.化合物Ia至Im及其可藥用鹽、溶劑合物、對(duì)映體、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括以所有比例的其混合物
2.藥物，其包含至少一種權(quán)利要求I的化合物和/或其可藥用鹽、溶劑合物、對(duì)映體、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括以所有比例的其混合物，及任選的賦形劑和/或輔劑。
3.選自下列的化合物及其可藥用鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括以所有比例的其混合物，用于制備治療其中自分泌運(yùn)動(dòng)因子的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整起作用的疾病的藥物的用途
4.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物和其可藥用鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括以所有比例的其混合物如權(quán)利要求3的用作制備用于治療或預(yù)防腫瘤疾病的藥物的用途。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中腫瘤疾病是纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴血管肉瘤、淋巴血管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤汶氏瘤、平滑肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳突腺癌、囊腺癌、骨髓瘤、支氣管原癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎瘤、威耳姆氏瘤、官頸癌、睪丸癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、溶血血管母細(xì)胞瘤、聽(tīng)神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球細(xì)胞瘤和重鏈疾病。
6.包含一種或多種根據(jù)權(quán)利要求I的化合物和/或其可藥用鹽、溶劑合物、對(duì)映體、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括以所有比例的其混合物，和至少另一種藥物活性化合物的藥物。
7.由如下的單獨(dú)藥包組成的組合(藥盒) (a)有效量的如下化合物和/或其可藥用鹽、溶劑合物、對(duì)映體、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括以所有比例的其混合物，
全文摘要
如所描述的式Ia至Im的亞砜衍生物及其可藥用鹽、溶劑合物、對(duì)映體、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括以所有比例的其混合物，用于腫瘤治療。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102712604SQ201080045344
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2010年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月13日
發(fā)明者K·席曼, M·舒爾茨, W·施特勒 申請(qǐng)人:默克專利有限公司