專利名稱：譜磁性微粒成像的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能夠被磁性微粒成像(MPI)檢測(cè)到的造影劑、所述造影劑的使用以及通過(guò)MPI檢測(cè)所述造影劑的方法。
背景技術(shù)：
磁性微粒成像(MPI)是指一種確定檢查區(qū)域中磁性微粒的空間分布的方法。通常，MPI方法要求生成具有磁場(chǎng)強(qiáng)度空間分布線(course)的磁場(chǎng)，從而在檢查區(qū)域中獲得低磁場(chǎng)強(qiáng)度的第一分區(qū)域和更高磁場(chǎng)強(qiáng)度的第二分區(qū)域。改變檢查區(qū)域中兩個(gè)分區(qū)域的空間位置，使得微粒的磁化發(fā)生局部變化。待記錄的信號(hào)取決于檢查區(qū)域中的磁化。最后評(píng)估所述信號(hào)以便獲得關(guān)于檢查區(qū)域中磁性微粒的空間分布的信息。為了進(jìn)一步對(duì)MPI和用于所述方法的裝置進(jìn)行解釋，參考US 2003/0085703 Al。

發(fā)明內(nèi)容
已知的磁性微粒成像技術(shù)得到的圖像將對(duì)象中示蹤劑材料的局部濃度分布可視化，但不能夠在不同類型的示蹤劑材料之間進(jìn)行區(qū)分。因此，磁性微粒成像當(dāng)前(通常通過(guò)灰度級(jí)圖像)提供關(guān)于一種示蹤劑材料在身體組織上的濃度或分布的信息，但不能在不同組織類型之間進(jìn)行區(qū)分或通過(guò)兩種或更多種示蹤劑材料來(lái)檢測(cè)不同的功能區(qū)域。因此，本發(fā)明的目的是提供手段和方法來(lái)克服上述問(wèn)題或局限，從而拓寬MPI的概念和/或?qū)崿F(xiàn)利用MPI進(jìn)行新診斷的可能性。為了解決上述需求或目的中的一個(gè)或多個(gè)，在第一方面中，本發(fā)明涉及一種造影劑，該造影劑包括適用于磁性微粒成像的至少兩種不同的示蹤劑材料，其中，所述示蹤劑材料提供不同的MPI譜(spectral)響應(yīng)并可以通過(guò)MPI加以可視化或區(qū)分?；靖拍钤试S鑒別或區(qū)分通過(guò)表現(xiàn)出不同譜MPI響應(yīng)的至少兩種示蹤劑材料進(jìn)行造影的不同組織類型、 身體中的功能區(qū)域(例如器官)或任意對(duì)象。換言之，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)有如下可能如果所述示蹤劑材料提供充分不同的MPI譜響應(yīng)，則通過(guò)MPI技術(shù)可以同時(shí)檢測(cè)例如兩種不同的示蹤劑材料。本文使用的術(shù)語(yǔ)“造影劑”是指至少兩種波譜(spectroscopically)不同的示蹤劑材料的組合。根據(jù)本發(fā)明的造影劑可以表示包含至少兩種示蹤劑材料的一種成分，或可以包括每個(gè)均包含至少一種示蹤劑材料的至少兩種成分。換言之，造影劑例如可以是片劑、 懸浮液或包含至少兩種示蹤劑材料的任何其他裝置，或者可以是每個(gè)均包含至少一種示蹤劑材料的至少兩種成分的“套件”(例如，從片劑、懸浮液、植入物或任何其他裝置中選擇的)。在后一種情況下，可以將造影劑的成分按照任何可能的次序遞送給待檢查的對(duì)象或目標(biāo)區(qū)域，包括同時(shí)插入兩種或更多成分。本文使用的術(shù)語(yǔ)“示蹤劑材料”是指能夠被MPI檢測(cè)到的任何材料，例如包括應(yīng)用于醫(yī)學(xué)裝置的微粒材料或膜或箔材料。應(yīng)當(dāng)理解，示蹤劑材料也可以包括若干種成分。術(shù)語(yǔ)示蹤劑材料也涵蓋修改的和未修改的示蹤劑材料。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“波譜不同”和“不同的MPI譜響應(yīng)”是為了反映對(duì)應(yīng)的示蹤劑材料能夠被MPI檢測(cè)到并且至少兩種示蹤劑材料提供不同的MPI譜響應(yīng)，其中，MPI譜響應(yīng)之間的差異足以對(duì)微粒進(jìn)行可視化或在微粒間進(jìn)行區(qū)分。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，所述至少兩種不同的示蹤劑材料是微粒形式的， 并且所述至少兩種不同的示蹤劑材料的平均微粒尺寸(particle size)相差至少lOnm。在本發(fā)明的含義中“平均微粒尺寸”是指主要微粒尺寸，并且可以通過(guò)激光衍射技術(shù)或激光散射來(lái)確定。微粒示蹤劑材料優(yōu)選具有單分散微粒尺寸分布。根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施例，所述至少兩種波譜不同的示蹤劑材料中的至少一種的MPI 譜與所述至少兩種波譜不同的示蹤劑材料的其他示蹤劑材料的MPI譜相比，呈現(xiàn)出在三倍噪聲水平以上的至少3個(gè)或至少5個(gè)或至少15或至少33個(gè)額外的諧波。根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施例，至少兩種不同的示蹤劑材料中的至少一種包含在醫(yī)學(xué)裝置中，該醫(yī)學(xué)裝置優(yōu)選是從包括植入物、膠囊、片劑和醫(yī)學(xué)工具的組中選擇的。根據(jù)本發(fā)明，可能優(yōu)選地是，至少兩種不同的示蹤劑材料中的至少一種特異性地定位在或結(jié)合到特定材料，優(yōu)選定位在或結(jié)合到特定組織(例如器官組織)。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，所述至少兩種不同的示蹤劑材料中的至少一種是氧化鐵材料，優(yōu)選是微粒氧化鐵材料。本發(fā)明的另一方面涉及使用本發(fā)明的造影劑對(duì)通過(guò)提供不同的MPI譜響應(yīng)的至少兩種示蹤劑材料進(jìn)行造影的不同材料或?qū)ο筮M(jìn)行可視化或在其間進(jìn)行區(qū)分。根據(jù)第三方面，本發(fā)明涉及一種通過(guò)磁性微粒成像(MPI)在至少兩種不同的示蹤劑材料之間進(jìn)行區(qū)分的方法，其中，通過(guò)檢測(cè)提供不同的MPI譜響應(yīng)的至少兩種示蹤劑材料來(lái)執(zhí)行磁性微粒成像過(guò)程。根據(jù)本發(fā)明方法的尤其優(yōu)選的實(shí)施例，所述方法至少包括如下步驟(i)提供至少兩種不同的示蹤劑材料；(ii)向?qū)ο筮f送示蹤劑材料；(iii)掃描所述對(duì)象以采集信號(hào)(iv)采集針對(duì)每種示蹤劑材料X的系統(tǒng)函數(shù)以及(ν)重建圖像。優(yōu)選地，步驟(ν)涉及將相應(yīng)系統(tǒng)函數(shù)( 組合到單個(gè)矩陣Gb并且例如通過(guò)使用單值分解將這一矩陣倒置以獲得...]人步驟(ν)還可以涉及通過(guò)利用如下方程確定局部濃度分布C = [Ca Cb ...] = S [GaGb …]-1，其中，(S是矩陣，其組合對(duì)象中檢測(cè)到的相應(yīng)示蹤劑材料X的所有不同局部濃度分布0Χ，0Χ是指相應(yīng)示蹤劑材料X的局部濃度分布。在又一方面中，本發(fā)明涉及一種存儲(chǔ)有程序單元的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，所述程序單元在由處理單元執(zhí)行時(shí)，適于執(zhí)行上述方法中的任一種。本發(fā)明的這些和其他方面將從下文描述的實(shí)施例變得顯而易見(jiàn)并參考其加以闡述。


圖1示意性示出了磁性微粒成像(MPI)所需的典型步驟。圖2示意性示出了通過(guò)磁性微粒成像(MPI)區(qū)分至少兩種波譜不同的示蹤劑材料所需的創(chuàng)造性步驟。圖3示出了 2D對(duì)象和根據(jù)用于掃描包含一種示蹤劑材料的對(duì)象的典型MPI方法重建的模擬MPI圖像，其中，a)示出了 2D對(duì)象(具有若干鉆孔的板，鉆孔中填充有包括30nm 磁性氧化鐵微粒的示蹤劑材料)，而b)示出了模擬的MPI圖像。圖4示出了 2D對(duì)象和根據(jù)本發(fā)明方法重建的模擬MPI圖像，其中，a)示出了 2D對(duì)象——具有若干鉆孔的板，在左邊鉆孔中填充有包括30nm磁性氧化鐵微粒的示蹤劑材料， 在右邊鉆孔中填充有40nm磁性氧化鐵納米微粒，b)示出了模擬的MPI圖像，對(duì)30nm的磁性氧化鐵微粒(左側(cè)P)連同40nm磁性氧化鐵微粒(右側(cè)P)進(jìn)行可視化。
具體實(shí)施例方式根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種包括適用于磁性微粒成像(MPI)的至少兩種不同的示蹤劑材料的造影劑，其中，所述示蹤劑材料呈現(xiàn)出不同的MPI譜響應(yīng)，從而能夠通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的MPI技術(shù)區(qū)分微粒。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以針對(duì)波譜不同的示蹤劑材料區(qū)分由這種造影劑生成的信號(hào)，即可以基于不同的MPI譜響應(yīng)區(qū)分針對(duì)不同的示蹤劑材料獲得的信號(hào)。換言之，發(fā)明人提供了一種方法或概念，允許區(qū)分源于對(duì)應(yīng)示蹤劑材料的MPI信號(hào)。利用本發(fā)明的包括至少兩種示蹤劑材料的造影劑，能夠在單次測(cè)量中獲得更多信息并采集更加有選擇性的信息。根據(jù)本發(fā)明的檢測(cè)原理基于已知的MPI測(cè)量或檢測(cè)原理，其涉及生成具有磁場(chǎng)強(qiáng)度的空間分布線的磁場(chǎng)，從而在檢查區(qū)域中獲得低磁場(chǎng)強(qiáng)度的第一分區(qū)域和更高磁場(chǎng)強(qiáng)度的第二分區(qū)域。在第一分區(qū)域中，磁場(chǎng)很弱，微粒的磁化與外部磁場(chǎng)有更大或更小程度的不同，亦即不飽和。在第二分區(qū)域(亦即在第一部分之外的檢查區(qū)域的其余部分)中，磁場(chǎng)足夠強(qiáng)，以將微粒保持在飽和狀態(tài)。當(dāng)幾乎所有微粒的磁化都在大致外部磁場(chǎng)的方向上取向時(shí)，磁化飽和，因此隨著磁場(chǎng)的任何進(jìn)一步增大，磁化強(qiáng)度增大到比第一分區(qū)域中小得多的程度，導(dǎo)致磁場(chǎng)的相應(yīng)增大。第一分區(qū)域優(yōu)選是空間相干區(qū)域；它可以是點(diǎn)形區(qū)域，但也可以是線或表面區(qū)域。 根據(jù)配置，第一分區(qū)域在空間上被第二分區(qū)域圍繞。通過(guò)改變檢查區(qū)域之內(nèi)兩個(gè)分區(qū)域的位置，檢查區(qū)域中的(總體)磁化變化。例如，可以利用時(shí)間上變化的磁場(chǎng)實(shí)現(xiàn)分區(qū)域的空間位置的變化。如果測(cè)量檢查區(qū)域中的磁化強(qiáng)度或由此受到影響的物理參數(shù)，能夠?qū)С鲫P(guān)于檢查區(qū)域中磁性微粒的空間分布的信肩、ο為此，例如，接收并評(píng)估由于檢查區(qū)域中磁化隨時(shí)間的變化在至少一個(gè)線圈中感生的信號(hào)。如果時(shí)變磁場(chǎng)在第一頻帶中作用于檢查區(qū)域和微粒，那么，在線圈接收的那些信號(hào)中，僅評(píng)估包含頻率比第一頻帶中的那些頻率分量更高的一個(gè)或多個(gè)頻率分量。生成這些測(cè)量信號(hào)，因?yàn)槲⒘５拇呕匦酝ǔ２蛔裱€性方式。于是，已知的MPI成像概念或MPI流程通常涉及如下三個(gè)步驟1.)對(duì)象掃描一跨視場(chǎng)(FOV)采集在對(duì)象中生成的信號(hào)§
2.)參考掃描一實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)函數(shù)G的采集3.)圖像重建一導(dǎo)出對(duì)象中的實(shí)際示蹤劑濃度分布。在圖1中示意性圖示了以上步驟。上述MPI方法的結(jié)果獲得高靈敏度的熱點(diǎn)灰度級(jí)圖像，該方法涉及針對(duì)待檢查對(duì)象中的示蹤劑材料掃描或測(cè)量信號(hào)§，確定對(duì)應(yīng)的系統(tǒng)函數(shù)0以及利用參數(shù)0和§重建圖像。灰度級(jí)可視地表示關(guān)于磁性示蹤劑材料的局部濃度的定量信息。例如，J.Weizenecker 等人在 Physics in Medicine and Biology 2007，vol. 52， 6363-6374頁(yè)中的文章中更詳細(xì)地描述了對(duì)所采集的MPI信號(hào)的評(píng)估。只要適當(dāng)，也可以為本發(fā)明的方法應(yīng)用對(duì)應(yīng)的方法。根據(jù)本發(fā)明，提供了一種方法，其允許使用本發(fā)明的造影劑，所述造影劑包括至少兩種波譜不同的示蹤劑材料。通過(guò)檢測(cè)提供不同的MPI譜響應(yīng)的至少兩種示蹤劑材料來(lái)執(zhí)行用于通過(guò)磁性微粒成像對(duì)至少兩種不同的示蹤劑材料進(jìn)行可視化的本發(fā)明方法。本發(fā)明的方法可以至少包括如下步驟(i)提供至少兩種不同的示蹤劑材料；(ii)向?qū)ο筮f送示蹤劑材料；(iii)掃描對(duì)象以獲得信號(hào)(iv)采集針對(duì)每種示蹤劑材料的系統(tǒng)函數(shù)以及(ν)重建圖像。應(yīng)當(dāng)理解，可以按照任何次序執(zhí)行這些步驟，除非上下文清楚地做出其他規(guī)定，不必?zé)o中斷地執(zhí)行一個(gè)步驟中包括的各動(dòng)作。例如，可以在對(duì)象掃描之前的任何時(shí)間執(zhí)行系統(tǒng)函數(shù)0的采集，并且可以在對(duì)象掃描之后的任何時(shí)候執(zhí)行剩余系統(tǒng)函數(shù)的采集。這種方法使得能夠在多種波譜不同的示蹤劑材料之間進(jìn)行區(qū)分。更確切地說(shuō)，本發(fā)明的方法使得能夠確定至少兩種波譜不同的示蹤劑材料的局部濃度分布。在下文中，提到了適于本發(fā)明方法的材料和本發(fā)明的造影劑以及可用于本發(fā)明的技術(shù)細(xì)節(jié)和參數(shù)。步驟⑴和(ii)如上所述，本發(fā)明基于如下發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)MPI對(duì)波譜不同的示蹤劑材料進(jìn)行可視化或區(qū)分。根據(jù)本發(fā)明的至少兩種示蹤劑材料是本發(fā)明的造影劑的部分。在下文中，將參考要根據(jù)步驟(i)提供的示蹤劑材料。將根據(jù)步驟(ii)的示蹤劑材料遞送給感興趣對(duì)象。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例參考了至少兩種波譜不同的示蹤劑材料的組合，在對(duì)象或?qū)ο蟮奶囟ú糠种畠?nèi)，例如人體或其部分之內(nèi)，檢測(cè)示蹤劑材料?；诟鶕?jù)本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)，可以提供一種造影劑分量的模塊化系統(tǒng)，該造影劑分量包括特定的波譜不同的示蹤劑材料，能夠針對(duì)具體MPI流程或例如診斷目的根據(jù)需要組合不同的示蹤劑材料。于是，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例涉及一種造影劑，其中，至少兩種波譜不同的示蹤劑材料在其修改方面不同。這使得能夠相對(duì)于例如人或動(dòng)物體的待檢查對(duì)象之內(nèi)的示蹤劑材料的分布實(shí)現(xiàn)選擇性。例如，在測(cè)量期間，至少兩種波譜不同的示蹤劑材料中的一種或多種可以形成、被結(jié)合到或定位在醫(yī)學(xué)裝置或人或動(dòng)物身體的特定區(qū)域。在測(cè)量期間，示蹤劑材料可以固定到這樣的醫(yī)學(xué)裝置，或者可以隨著時(shí)間，在測(cè)量之前、期間和/或之后從其釋放。或者，醫(yī)學(xué)裝置可以由示蹤劑材料制成。從這種裝置釋放可以基于擴(kuò)散、溶解或其他機(jī)制，其中，釋放可以獨(dú)立于或幾乎獨(dú)立于外部刺激或環(huán)境，或者，可以受到如特定溫度或PH值的一種或多種外部刺激的控制。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，如果對(duì)象是人體或動(dòng)物體或人或動(dòng)物體的一部分，將形成造影劑的一種或多種本發(fā)明的示蹤劑材料固定到一種裝置，尤其是醫(yī)學(xué)裝置。本文使用的術(shù)語(yǔ)“醫(yī)學(xué)裝置”是指醫(yī)學(xué)中使用的裝置，例如膠囊、植入物或醫(yī)學(xué)工具。 本文使用的術(shù)語(yǔ)“植入物”是指植入到人或動(dòng)物體中的醫(yī)學(xué)裝置。術(shù)語(yǔ)植入物包括，但不限于，血管內(nèi)支架、管腔內(nèi)支架、諸如冠狀動(dòng)脈支架或周邊支架的支架、手術(shù)、牙科或整形外科植入物、可植入整形外科固定輔助設(shè)備、整形外科骨骼修補(bǔ)物或關(guān)節(jié)修補(bǔ)物、人工心臟或其部分、人工心臟瓣膜、心臟起搏器外殼或電極、皮下和/或肌內(nèi)植入物、可植入給藥裝置、微芯片、或可植入手術(shù)針、螺釘、釘子、回形針或卡釘或種子植入物等。通常，植入物由固體材料，即聚合物、陶瓷或金屬制成。為了能夠遞送或釋放示蹤劑材料，還可以用多孔表面或利用多孔材料生產(chǎn)植入物，其中，可以在孔隙系統(tǒng)中包括示蹤劑材料用于在活體內(nèi)釋放。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例涉及一種造影劑，其中，波譜不同的示蹤劑材料中的至少一種包括一個(gè)或多個(gè)涂層，并且外涂層的表面被功能化。對(duì)波譜不同的示蹤劑材料中的至少一種進(jìn)行修改可能使得能夠在特定環(huán)境中使用波譜不同的示蹤劑材料和/或波譜不同的示蹤劑材料提供相對(duì)于示蹤劑材料定位或結(jié)合到的材料的特定選擇性。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，所述造影劑包括至少兩種波譜不同的示蹤劑材料，其中，這些示蹤劑材料尋址空間上不同的感興趣位置。這樣使得能夠更容易地在波譜不同的示蹤劑材料之間進(jìn)行區(qū)分，因?yàn)樵醋远喾N示蹤劑材料的信號(hào)不會(huì)交疊或至少幾乎不交疊。在另一實(shí)施例中，其中，示蹤劑材料是微粒形式的，微粒尺寸可以在1到10000、1 到 400、1 到 50、3 到 2000,3 到 500、10 到 2000、10 到 500、10 到 50、15 到 2000、15 到 100、 15到50、20到400、20到2000、20到100或20到50nm的范圍中。應(yīng)當(dāng)理解，上述范圍僅僅是特定實(shí)施例，基于本發(fā)明，結(jié)合對(duì)具體系統(tǒng)的一般知識(shí)，例如被掃描對(duì)象的具體物理和 /或化學(xué)性質(zhì)，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠選擇其他、額外的或更具體的范圍用于具體系統(tǒng)中。例如，可以由系統(tǒng)的物理性質(zhì)限制分散在對(duì)象中的包括示蹤劑材料的造影劑。如果這種微粒， 例如，應(yīng)當(dāng)分散在人體的血流中，那些微粒的總體尺寸受到它們必須通過(guò)的毛細(xì)血管的最小直徑的限制。因此，如果微粒應(yīng)當(dāng)由血流分散在人體中，這種微粒的總直徑可以優(yōu)選低于 2 μ m，更優(yōu)選低于1. 5 μ m，甚至更優(yōu)選低于1 μ m。具體實(shí)施例涉及提供顯著不同磁響應(yīng)的波譜不同的示蹤劑材料的組合，這可以便于區(qū)分示蹤劑材料。應(yīng)當(dāng)指出的是，可以通過(guò)如下方式測(cè)量?jī)煞N示蹤劑材料是否是“波譜不同的” :a)針對(duì)相應(yīng)的示蹤劑材料或材料(A和B)采集MPI譜，b)由基頻的3d諧波對(duì)所獲得的譜進(jìn)行歸一化，和c)對(duì)于示蹤劑B(A)而言，確認(rèn)是否存在3倍噪聲水平以上的額外的多個(gè)諧波。優(yōu)選地，至少兩種波譜不同的示蹤劑材料中的至少一種的MPI譜與至少兩種波譜不同的示蹤劑材料的其他示蹤劑材料的MPI譜相比，呈現(xiàn)出在3倍噪聲水平以上的至少3 個(gè)或至少5個(gè)或至少15或至少33個(gè)額外的諧波。優(yōu)選地，對(duì)應(yīng)的信號(hào)應(yīng)當(dāng)在任何諧波的信號(hào)強(qiáng)度中具有10%的差異。本發(fā)明的另一實(shí)施例涉及一種包括至少兩種波譜不同的示蹤劑材料的造影劑， 其中，如果對(duì)應(yīng)的波譜不同的示蹤劑材料為微粒，至少兩種波譜不同的示蹤劑材料的微粒尺寸至少為Inm,至少2nm,至少3nm,至少4nm,至少5nm,至少6nm,至少7nm,至少8nm,至少9nm,至少I(mǎi)Onm,至少I(mǎi)lnm,至少12nm,至少13nm,至少14nm,至少15nm,至少16nm,至少 17nm,至少18nm,至少19nm,至少20nm,至少21nm,至少22nm,至少23nm,至少24nm,至少 25nm,至少沈歷，至少27nm，至少觀歷，至少四歷，至少30nm。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)可以利用不同尺
寸的微粒示蹤劑材料實(shí)現(xiàn)MPI譜響應(yīng)的所需差異。可以單獨(dú)使用或組合使用上述實(shí)施例以創(chuàng)建優(yōu)選實(shí)施例。示蹤劑材料可以包括本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何適當(dāng)材料。示蹤劑材料可以包括磁性材料，優(yōu)選包括 ^、(:0、Μ、Ζη、Μη等或其化學(xué)衍生物。本發(fā)明優(yōu)選考慮的典型衍生物是金屬的合金或氧化物，例如狗、&)、附、&1或胞的合金或氧化物或其任何組合。尤其優(yōu)選的是狗的氧化物，一般表示為!^exOy,例如!^e2O3或狗304。本發(fā)明還包含包括鐵氧體材料或摻雜材料的示蹤劑材料，例如Co、Ni、&i或Mn:Fex0y。適當(dāng)?shù)氖聚檮┎牧习ㄊ惺鄣腞esovist 禾口 Endorem0優(yōu)選地，示蹤劑材料中包括的磁性材料僅包括單個(gè)磁疇和/或沒(méi)有Weiss區(qū)域。在一個(gè)實(shí)施例中，波譜不同的示蹤劑材料中的至少一種是僅在定位于或結(jié)合到特定材料時(shí)才能夠被MPI檢測(cè)到的示蹤劑材料。在另一實(shí)施例中，波譜不同的示蹤劑材料中的至少一種是如果滿足特定的物理和/或化學(xué)要求就能夠被MPI很好地檢測(cè)到的示蹤劑材料。特定物理要求的范例是特定的溫度。特定化學(xué)要求的范例是特定的PH值或存在特定化合物。這樣能夠檢測(cè)到特定材料或檢測(cè)到滿足對(duì)應(yīng)要求的特定區(qū)域?？梢酝ㄟ^(guò)各種方式對(duì)要根據(jù)本發(fā)明使用的示蹤劑材料進(jìn)行修改。這樣能夠針對(duì)特定要求調(diào)整示蹤劑材料的屬性。例如，涂層可以提供對(duì)特定環(huán)境的抵抗力。例如，在制藥意義上可接受的殼體可以防止在人或動(dòng)物體中使用未修改的示蹤劑材料時(shí)會(huì)發(fā)生的副作用。 例如，功能化可能導(dǎo)致修改的示蹤劑材料特異性地定位在或結(jié)合到特定材料，例如人體中的特定組織。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例涉及一種具有至少部分包封表面的涂層區(qū)域的示蹤劑材料。 該涂層可以是生物相容的，即可生物降解的和/或生物穩(wěn)定的，使得通過(guò)組合不同的力，包括來(lái)自涂層中離子電荷的靜電斥力或位阻防止形成微粒簇。結(jié)果，在示蹤劑材料制造、存儲(chǔ)和使用期間可以保持膠體的穩(wěn)定性。在另一備選實(shí)施例中，可以收集關(guān)于檢測(cè)期間磁性微粒環(huán)境的信息。尤其是，例如能夠提供涂層區(qū)域，使得如果超過(guò)磁性微粒環(huán)境中的預(yù)定義溫度，涂層區(qū)域除去微粒。本文使用的術(shù)語(yǔ)“生物相容”是指這樣的特征基于期望的用途，對(duì)應(yīng)標(biāo)記的材料不會(huì)對(duì)生物系統(tǒng)造成毒性或損傷效果。本文使用的術(shù)語(yǔ)“可生物降解”是指這樣的特征可以將物質(zhì)分解成小單位，這些小單位可以被身體利用和/或可以被腎臟排出。 可生物降解的有機(jī)材料的范例是天然或合成聚合物，例如膠原、纖維素、硅酮、聚(α酯)， 諸如聚(乳酸)、聚(羥基乙酸)、聚原酸酯或聚酐。在示范性實(shí)施例中，可生物降解的材料包括水凝膠。可以使水凝膠以很寬范圍的降解時(shí)間發(fā)生生物降解，例如，這些降解時(shí)間在組織工程學(xué)、細(xì)胞治療應(yīng)用或藥用活化劑的控制釋放中是有用的?？缮锝到獾臒o(wú)機(jī)材料的范例是基于鎂或鋅中的至少一種的金屬或合金，或包括Mg、Ca、!^e、Zn、Al、W、Ln、Si或Y中的至少一種的合金。還適當(dāng)?shù)睦缡菈A土金屬氧化物或氫氧化物，諸如氧化鎂、氫氧化鎂、氧化鈣和氫氧化鈣或其混合物。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，生物相容產(chǎn)品還可以包括無(wú)機(jī)合成物或有機(jī)合成物或混合式無(wú)機(jī)/有機(jī)合成物。
具體實(shí)施例涉及藥理特性的修改，尤其是利用藥理可接受的殼體禁止，例如未修改的示蹤劑材料發(fā)生副作用。藥理可接受的外殼范例包括合成聚合物或共聚物、淀粉或衍生物、右旋糖酐或衍生物、環(huán)糊精或衍生物、脂肪酸、多糖、卵磷脂、單、雙或三酸甘油酯或衍生物、細(xì)胞密封或脂質(zhì)體密封、尤其是細(xì)胞密封或脂質(zhì)體密封。應(yīng)當(dāng)理解，在特定情況下術(shù)語(yǔ)“涂層”和“藥理可接受的殼體是可以互換的。特定實(shí)施例涉及功能化的示蹤劑材料，例如，利用一種對(duì)檢查區(qū)域中的靶分子或多個(gè)靶分子有反應(yīng)的靶向配位體。示蹤劑材料可以優(yōu)選在結(jié)合到靶分子之后具有降低的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)性，其中，至少一種靶向配位體優(yōu)選是生物實(shí)體，尤其是氨基酸或多肽或核酸，并且其中，靶分子優(yōu)選是生物學(xué)實(shí)體，尤其是酶或核酸或抗體。這樣的功能化可以用于實(shí)現(xiàn)例如示蹤劑材料選擇性結(jié)合到斑塊，例如易損斑塊(vulnerable plaque)或人體或動(dòng)物體中的特定器官。另一范例是導(dǎo)致特異性定位于或結(jié)合到植入物的功能化。在本發(fā)明的語(yǔ)境中， “配位體”是結(jié)合到給定物質(zhì)的物質(zhì)，其中IC5tl小于10 μ Μ,優(yōu)選小于1 μ Μ,小于500ηΜ，小于 200ηΜ，小于ΙΟΟηΜ，小于30nM，或小于20nM。在現(xiàn)有技術(shù)中，已知有多種方法用于確定配位體與給定物質(zhì)的結(jié)合親合力(IC5tl或某種其他參數(shù))。這些方法包括，但不限于，ELISA、表面等離子體激元諧振和放射配體結(jié)合測(cè)定法，例如feizal S.等人在J. Med. Chem. 2002,45 1665-1671中所述的。其他功能化可能主要影響示蹤劑材料的更一般性的參數(shù)，例如親水性、親脂性、疏水性和/或疏脂性。應(yīng)當(dāng)理解的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道更多可能的修改，可以為了本發(fā)明的目的組合使用所有修改。步驟(iii)和(iv)在下文中將更詳細(xì)地描述如下步驟(iii)掃描對(duì)象以采集信號(hào)§和(iv)針對(duì)每種示蹤劑材料采集系統(tǒng)函數(shù)0。也可以參考上文針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)MPI流程給出的細(xì)節(jié)和解釋。為了執(zhí)行本發(fā)明的方法以在提供波譜不同的磁響應(yīng)的示蹤劑材料之間進(jìn)行區(qū)分或利用本發(fā)明的造影劑，可以使用上述標(biāo)準(zhǔn)的MPI設(shè)備。換言之，可以根據(jù)已知的標(biāo)準(zhǔn)流程測(cè)量或檢測(cè)信號(hào)§。本文使用的術(shù)語(yǔ)“S”是指跨視場(chǎng)的示蹤劑材料的局部濃度分布獲得的信號(hào)采集。除了根據(jù)步驟(iii)的上述對(duì)象掃描之外，還要根據(jù)步驟(iv)執(zhí)行“參考掃描”，對(duì)象掃描涉及掃描包含本發(fā)明的造影劑的對(duì)象，本發(fā)明的造影劑即提供不同磁響應(yīng)的至少兩種示蹤劑材料。根據(jù)本發(fā)明的方法，要針對(duì)步驟(iii)中使用的每種示蹤劑材料執(zhí)行所述參考掃描。 一般而言，參考掃描實(shí)現(xiàn)了系統(tǒng)函數(shù)0的采集。技術(shù)人員公知如何獲得所述0。系統(tǒng)函數(shù)0 表示MPI掃描器對(duì)以類似分步方式跨視場(chǎng)運(yùn)動(dòng)的示蹤劑材料的點(diǎn)狀約束的響應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明，要確定若干系統(tǒng)函數(shù)0Χ。更確切地說(shuō)，對(duì)于步驟(iii)中使用的每種示蹤劑材料，必須采集一種系統(tǒng)函數(shù)0X?？梢葬槍?duì)相應(yīng)的示蹤劑材料一個(gè)接一個(gè)地執(zhí)行對(duì)應(yīng)的參考掃描。本文使用的術(shù)語(yǔ)“0Χ”是指特定的系統(tǒng)函數(shù)，其中，X是指對(duì)應(yīng)的材料。系統(tǒng)函數(shù)表示MPI掃描器系統(tǒng)的S (delta)響應(yīng)，表示填充了跨視場(chǎng)運(yùn)動(dòng)的示蹤劑材料X的點(diǎn)狀對(duì)象在掃描器中感生(在頻域中)的信號(hào)。步驟(ν)在本發(fā)明方法的步驟(V)中，進(jìn)行圖像重建。為了根據(jù)本發(fā)明的方法生成圖像重建，將步驟(iv)中獲得的系統(tǒng)函數(shù)(^^組合成單個(gè)矩陣
。優(yōu)選利用單值分解將根據(jù)本發(fā)明的這一矩陣倒置?？梢愿鶕?jù)以下方程從倒置的矩陣確定或?qū)С鍪聚檮┎牧系奶禺愋跃植繚舛确植糃 = [CaCb...] = S [GaGb...]"1本文使用的術(shù)語(yǔ)“0X”是指局部濃度分布，其中，X是指對(duì)應(yīng)的材料。本文使用的術(shù)語(yǔ)“0”是指組合了所有不同示蹤劑濃度分布的矩陣。所得的重建圖像可以是灰度級(jí)圖像或者可以被顯示為色彩圖像?；叶燃?jí)或色彩級(jí)可視地表示關(guān)于磁性示蹤劑材料局部濃度的定量信息。圖4中示出了用于對(duì)應(yīng)圖像的范例。技術(shù)人員知道如何調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)膱D像采集和重建參數(shù)，例如視場(chǎng)(FOV)、場(chǎng)梯度、場(chǎng)幅度和用于有或無(wú)噪聲模型的模擬的歸一化參數(shù)λ。例如，針對(duì)兩種造影劑材料的系統(tǒng)函數(shù)可以是100 X 100，視場(chǎng)(FOV)為20 X 20mm。用于重建的諧波可以是5000 (每個(gè)線圈 2500)。濾波可以基于系統(tǒng)函數(shù)的最高平均強(qiáng)度。水平方向上的適當(dāng)場(chǎng)梯度可以是2. 5T/m。 所使用的場(chǎng)幅度可以是20mT。λ可以在10_22到10_26的范圍內(nèi)。發(fā)明人提供的發(fā)明構(gòu)思能夠僅利用一種示蹤劑材料進(jìn)行利用常規(guī)MPI流程不能實(shí)現(xiàn)的測(cè)量和診斷流程。由于可以使用根據(jù)本發(fā)明的示蹤劑材料以特別高的空間分辨率檢測(cè)和定位具體材料，所以在一個(gè)實(shí)施例中使用它們?cè)\斷增生性疾病，尤其是這種疾病的早期。增生性疾病包括例如腫瘤和癌癥前期的狀況。根據(jù)本發(fā)明能夠診斷的其他疾病包括從包含如下疾病的組中選擇的自身免疫性疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性疼痛、局限性脫發(fā)、銀屑癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、急性胰炎、同種異體移植排斥、過(guò)敏癥、肺中的變態(tài)反應(yīng)性炎癥、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、克羅恩病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例涉及一種方法，用于利用ΜΡΙ，基于MPI譜響應(yīng)中的差別，來(lái)確定包括至少兩種波譜不同的示蹤劑材料的被掃描對(duì)象中波譜不同的示蹤劑材料中的至少一種的局部濃度分布。這樣能夠考慮到特定示蹤劑材料的分布來(lái)檢查被掃描對(duì)象。另一實(shí)施例涉及一種方法，其中，該方法包括確定局部濃度分布，該局部濃度分布不包括相對(duì)于波譜不同的示蹤劑材料中的至少一種的對(duì)應(yīng)局部濃度分布。在本發(fā)明的另一實(shí)施例中，造影劑包括分散在對(duì)象中的至少兩種波譜不同的示蹤劑材料，其中，至少一種波譜不同的示蹤劑材料特異性地定位在或結(jié)合到特定材料，并且至少一種波譜不同的示蹤劑材料可基于其分布被用作基準(zhǔn)點(diǎn)。這樣能夠檢測(cè)到特定材料，優(yōu)選為特定組織，尤其是病理組織，同時(shí)對(duì)其進(jìn)行定位?？梢詫⒋送ㄟ^(guò)如下方式用于例如定位斑塊，像易損斑塊組合結(jié)合到斑塊，例如易損斑塊的示蹤劑材料與血流中保留的另一種示蹤劑材料。如上所述，可以將本發(fā)明的造影劑中包含的示蹤劑材料用于“主動(dòng)”和“被動(dòng)”瞄準(zhǔn)，即可以通過(guò)例如涂層對(duì)示蹤劑材料修改，使其特異性地(主動(dòng))結(jié)合到目標(biāo)區(qū)域或可以不修改加以利用以進(jìn)行被動(dòng)瞄準(zhǔn)。在又一實(shí)施例中，造影劑包括至少兩種波譜不同的示蹤劑材料，其中，至少一種波譜不同的示蹤劑材料分散在對(duì)象中，并且至少一種波譜不同的示蹤劑材料固定到裝置上或形成裝置，尤其是醫(yī)學(xué)裝置。這樣能夠例如定位醫(yī)學(xué)裝置，像膠囊、植入物或醫(yī)學(xué)工具的位置，因此可以將MPI獲得的信息用于非侵入性介入。例如，通過(guò)組合植入物，像導(dǎo)管，其包括波譜不同的示蹤劑材料中的至少一種和至少一種定位在或結(jié)合到周?chē)?或相鄰材料，向循環(huán)的血液中的波譜不同的示蹤劑材料。
本發(fā)明的方法不僅能夠診斷癌癥和心血管(CV)疾病，并且還可以用于導(dǎo)管、支架和其他人工構(gòu)造和裝置的可視化。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，提供了一種存儲(chǔ)了程序單元的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，所述程序單元在由處理單元執(zhí)行時(shí)，適于執(zhí)行本文所描述的本發(fā)明方法中的任一種。本發(fā)明還涉及執(zhí)行上述方法和/或其實(shí)施例的計(jì)算機(jī)程序。尤其是其涉及存儲(chǔ)有程序單元的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，所述程序單元在由處理單元執(zhí)行時(shí)，適于執(zhí)行上述方法。在結(jié)合單數(shù)名詞使用不定冠詞或定冠詞時(shí)，例如“一”、“一個(gè)”、“該”，除非特別另行指出，這包括多個(gè)那一名詞。本文使用的術(shù)語(yǔ)“包括”不應(yīng)被解釋為限于其后列出的模塊，不排除其他元件或步
馬聚ο必須理解，可以選擇一個(gè)特定實(shí)施例、多個(gè)實(shí)施例的組合或者甚至所有實(shí)施例的組合，以實(shí)現(xiàn)特定的優(yōu)選實(shí)施例，除非明顯不能組合特定實(shí)施例。在這種情況下，技術(shù)人員可以使用相互排斥的實(shí)施例的任一個(gè)，其中，可以選擇這些尤其優(yōu)選實(shí)施例的每個(gè)。此外， 應(yīng)當(dāng)理解，在互不相同的從屬權(quán)利要求中列舉特定手段的簡(jiǎn)單事實(shí)并不表示不能有利地使用這些手段的組合。還應(yīng)當(dāng)理解，盡管已經(jīng)參考其具體實(shí)施例詳細(xì)描述了本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)指出，上述實(shí)施例應(yīng)被視為例示性或示范性的而非限制性的；本發(fā)明不限于公開(kāi)的實(shí)施例。通過(guò)研究公開(kāi)和所附權(quán)利要求，本領(lǐng)域技術(shù)人員在實(shí)踐請(qǐng)求保護(hù)的本發(fā)明時(shí)能夠理解和實(shí)現(xiàn)所公開(kāi)實(shí)施例的變化。范例對(duì)比范例利用30nm的磁性氧化鐵微粒進(jìn)行模擬研究以確定磁性氧化鐵微粒的局部濃度分布在這種圖像模擬研究中，使用利用一種示蹤劑材料的典型MPI方法來(lái)確定30nm磁性氧化鐵微粒的局部濃度分布。圖3中示出了 2D對(duì)象和重建的MPI圖像。模擬參數(shù)為對(duì)象每個(gè)特性(“P”)由8個(gè)直徑為Imm的圓柱形成在模型中沒(méi)有噪聲的情況下執(zhí)行模擬系統(tǒng)函數(shù)100X 100，視場(chǎng)(FOV)為 2OX2Ctoim用于重建的諧函數(shù)5000 (每個(gè)線圈2500)(基于系統(tǒng)函數(shù)的最高平均強(qiáng)度進(jìn)行濾波)場(chǎng)梯度2. 5T/m (水平方向)場(chǎng)幅度20mTλ = 10-25。范例1 利用30nm和40nm的磁性氧化鐵微粒進(jìn)行模擬研究以確定磁性氧化鐵微粒的局部濃度分布在這種圖像模擬研究中，包括兩種微粒直徑為30nm和40nm的由朗之萬(wàn) (Langevin)函數(shù)描述的微粒，其中，利用本發(fā)明的方法處理采集的數(shù)據(jù)。圖4中示出了 2D 對(duì)象和重建的MPI圖像。根據(jù)前述規(guī)格標(biāo)記局部濃度分布和系統(tǒng)函數(shù)，其中，索引30和40 表示相應(yīng)微粒的尺寸?？梢岳孟率接?jì)算信號(hào)
其中，[....]代表沿位置i的方向的鏈狀結(jié)合。對(duì)于系統(tǒng)函數(shù)，使用分立的位置 i = 100X100?？紤]的譜分量數(shù)量為5000(同樣的分量用于兩個(gè)矩陣)，其中，矩陣03。和
尺寸為10000 X 5000，單個(gè)矩陣[&0 04Q]從而具有20000 X 5000的大小并且§的長(zhǎng)度為 5000。由下式執(zhí)行
(長(zhǎng)度為20000的矢量)的重建S [G30 G40]"1 = [C30 C40],其中，利用SVD執(zhí)行倒置。模擬參數(shù)與比較例相同。
權(quán)利要求
1.一種造影劑，包括適用于磁性微粒成像(MPI)的至少兩種不同的示蹤劑材料，其中， 所述示蹤劑材料提供不同的MPI譜響應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的造影劑，其中，所述至少兩種不同的示蹤劑材料中的至少一種包含在醫(yī)學(xué)裝置中。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的造影劑，其中，所述醫(yī)學(xué)裝置是從包括植入物、膠囊、片劑和醫(yī)學(xué)工具的組中選擇的。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的造影劑，其中，所述至少兩種不同的示蹤劑材料中的至少一種特異性地定位在或結(jié)合到特定材料，優(yōu)選定位在或結(jié)合到特定組織。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的造影劑，其中，所述至少兩種不同的示蹤劑材料是微粒形式的，并且所述至少兩種不同的示蹤劑材料的平均微粒尺寸相差至少lOnm。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的造影劑，其中，所述至少兩種波譜不同的示蹤劑材料中的至少一種的MPI譜與所述至少兩種波譜不同的示蹤劑材料中的其他示蹤劑材料的MPI譜相比，呈現(xiàn)出在三倍噪聲水平以上的至少3個(gè)或至少5個(gè)或至少15個(gè)或至少33 個(gè)額外的諧波。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的造影劑，其中，所述至少兩種不同的示蹤劑材料中的至少一種是氧化鐵材料，優(yōu)選是微粒氧化鐵材料。
8.將根據(jù)權(quán)利要求1到7中的任一項(xiàng)所述的造影劑用于對(duì)通過(guò)提供不同的MPI譜響應(yīng)的至少兩種示蹤劑材料進(jìn)行造影的不同材料或?qū)ο筮M(jìn)行可視化或區(qū)分。
9.一種通過(guò)磁性微粒成像(MPI)在至少兩種不同的示蹤劑材料之間進(jìn)行區(qū)分的方法， 其中，利用提供不同的MPI譜響應(yīng)的至少兩種示蹤劑材料執(zhí)行磁性微粒成像過(guò)程。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述方法至少包括如下步驟(i)提供所述至少兩種不同的示蹤劑材料；( )向?qū)ο筮f送所述示蹤劑材料；(iii)掃描所述對(duì)象以采集信號(hào)(iv)采集針對(duì)每種示蹤劑材料X的系統(tǒng)函數(shù)以及(ν)重建圖像。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，步驟(ν)涉及將相應(yīng)的系統(tǒng)函數(shù)(^^組合到單個(gè)矩陣
中并將這一矩陣倒置以獲得...γ1。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的方法，其中，步驟(ν)涉及利用如下方程確定所述局部濃度分布/V/V/V/V/V/V1c = [ca cb ...] = s [ga gb …]，其中，0是矩陣，其組合了在所述對(duì)象中檢測(cè)到的相應(yīng)示蹤劑材料X的所有不同局部濃度分布 χ。
13.根據(jù)權(quán)利要求9到12所述的方法，其中，將所述至少兩種不同的示蹤劑材料包括在根據(jù)權(quán)利要求1到7中的任一項(xiàng)所述的造影劑中。
14.一種存儲(chǔ)有程序單元的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，所述程序單元在由處理單元執(zhí)行時(shí)，適于執(zhí)行根據(jù)權(quán)利要求9到13中的任一項(xiàng)所述的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及基于示蹤劑材料MPI譜響應(yīng)的差異通過(guò)磁性微粒成像(MPI)來(lái)區(qū)分波譜不同的示蹤劑材料。
文檔編號(hào)A61B5/05GK102573624SQ201080045815
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月15日
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