專(zhuān)利名稱(chēng)：：使用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白再靶向內(nèi)肽酶治療癌癥的方法使用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白再靶向內(nèi)肽酶治療癌癥的方法本專(zhuān)利申請(qǐng)依據(jù)35U.S.C.§119(e)要求于2009年8月14日提交的第61/233，969號(hào)美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)(將其通過(guò)引用整體并入本文)的優(yōu)先權(quán)。癌癥是超過(guò)100種疾病的組群，在所述疾病中一組細(xì)胞顯示不受控制的生長(zhǎng)(超出正常限制的細(xì)胞分裂)。在大多數(shù)情況下，癌細(xì)胞形成一團(tuán)稱(chēng)為腫瘤的細(xì)胞，盡管在某些癌癥如白血病中，細(xì)胞不形成腫瘤。腫瘤可以是惡性的或良性的。此外，惡性腫瘤(或癌癥)包括具有異常遺傳物質(zhì)的細(xì)胞并且通常經(jīng)歷快速不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)，侵襲并且破壞鄰近組織，并且有時(shí)通過(guò)淋巴液或血液擴(kuò)散至身體的其它位置(即，轉(zhuǎn)移)。癌癥與死亡的高發(fā)生率相關(guān)，因?yàn)槿绻唤K止癌癥在整個(gè)身體中的侵襲和轉(zhuǎn)移，那么癌細(xì)胞將侵襲生命器官，并且導(dǎo)致器官的功能障礙，最終導(dǎo)致死亡。癌癥的惡性性質(zhì)使它們區(qū)別于良性腫瘤，所述良性腫瘤通常緩慢生長(zhǎng)并且具有自限性，不侵襲或轉(zhuǎn)移，這樣，它們通常不威脅生命。在局部、局域或遠(yuǎn)距離階段上的癌癥被認(rèn)為是侵襲性的。僅在少數(shù)幾層細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的非常早期的癌癥(稱(chēng)為原位癌)被認(rèn)為是非侵襲性的。癌癥是它們的病因和生物學(xué)有很大不同的不同種類(lèi)的疾病。癌癥可由多種單獨(dú)作用或組合作用的因素引起。某些癌癥由外部因素例如煙草、飲食、某些化學(xué)藥品、輻射和病毒引起。其它癌癥由內(nèi)部因素例如激素、免疫狀況和固有的遺傳突變引起。從暴露于引發(fā)癌癥的因素至疾病可被檢測(cè)通常經(jīng)歷10年或更多年的時(shí)間。癌癥通常通過(guò)與腫瘤相似的細(xì)胞的類(lèi)型來(lái)分類(lèi)，因此，組織假定為腫瘤的來(lái)源。癌是衍生自上皮細(xì)胞的惡性腫瘤。該組代表最常見(jiàn)的癌癥，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌和結(jié)腸癌的常見(jiàn)形式。肉瘤是衍生自結(jié)締組織或間充質(zhì)細(xì)胞的惡性腫瘤。胚細(xì)胞瘤通常是與未成熟或胚胎組織相似的惡性腫瘤。此類(lèi)腫瘤中的許多腫瘤在兒童中最常見(jiàn)。淋巴瘤和白血病是衍生自造血(形成血液的)細(xì)胞的惡性腫瘤。最后，生殖細(xì)胞腫瘤是衍生自全能細(xì)胞的腫瘤。在成人中，最常見(jiàn)地見(jiàn)于睪丸和卵巢中；在胎兒、嬰兒和幼兒中，最常見(jiàn)地見(jiàn)于身體中線(xiàn)，特別地在尾骨的尖端。癌癥是美國(guó)的第二大死亡原因，據(jù)估計(jì)在1998年發(fā)生1，2，600例新病例和564，800例死亡。在過(guò)去的50年中，癌癥的死亡率一直在穩(wěn)定上升，主要?dú)w因于因吸煙引起的肺癌死亡率的大大上升。癌癥在所有年齡的人中發(fā)生，但其發(fā)生在45歲以上的人中極大地增加。然而，癌癥是美國(guó)35至65歲的人的第一大死因，并且其也是15歲以下美國(guó)兒童中的非事故死亡的第一大原因。男性因癌癥而具有比女性更高的死亡率，并且黑人具有任何主要人種組的最高癌癥死亡率。在美國(guó)，男性發(fā)生癌癥的終生危險(xiǎn)為約1/2，女性具有約1/3的終身風(fēng)險(xiǎn)。隨著預(yù)期的心臟病和中風(fēng)引起的死亡的持續(xù)減少，癌癥到2010年將成為整個(gè)美國(guó)人口的總體上第一大死因。癌癥的診斷通常需要由病理學(xué)家對(duì)組織活檢樣本進(jìn)行組織學(xué)檢查，雖然惡性腫瘤的最初指標(biāo)可以是癥狀或放射攝影影像異常。一旦被診斷，通常通過(guò)手術(shù)、化學(xué)療法、放射療法或靶向療法如免疫療法、激素療法或血管生成抑制劑療法來(lái)治療癌癥。治療的選擇取決于腫瘤的位置和分級(jí)及疾病的分期，以及患者的一般健康狀況(體力狀態(tài))。此外，取決于癌癥的類(lèi)型和分期，可同時(shí)組合或相繼使用這些類(lèi)型的癌癥治療的兩種或更多種治療。雖然完全除去癌癥而不損害身體的其余部分是治療的目的，但目前治療癌癥的方法只獲得有限的成功。關(guān)于手術(shù)，這部分歸因于個(gè)別或少數(shù)癌細(xì)胞侵襲鄰近組織或轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)距離部位的傾向性，從而限制局部手術(shù)治療的功效?；瘜W(xué)療法和放射療法的功效通常受到對(duì)身體正常組織的毒性和損傷的限制。雖然靶向療法具有前景，但正如它們的名稱(chēng)所暗示的，這類(lèi)治療通常特異于一種特定類(lèi)型的癌癥。因此，對(duì)于癌癥的治療高度期望可靶向癌細(xì)胞(無(wú)論它們的位置如何)的化合物和方法。此外，可靶向目前無(wú)靶向療法的特定類(lèi)型的癌癥的化合物和方法也是高度期望的。梭菌毒素例如肉毒毒素(BoNT)、BoNT/A、BoNT/B、BoNT/Cl、BoNT/D、BoNT/E、BoNT/F和BoNT/G以及破傷風(fēng)神經(jīng)毒素(TeNT)抑制神經(jīng)元傳遞的能力正被用于許多治療和美容應(yīng)用中，參見(jiàn)例如WilliamJ.Lipham,CosmeticandClinicalApplicationsofBotulinumToxin(Slack,Inc.，2004)。作為藥物組合物的商購(gòu)可得的梭菌毒素包括BoNT/A制劑，例如BOTOX(Allergan,Inc.，Irvine,CA)、DYSP0RT/REL0XIN，(BeaufourIpsen,PortonDown,England)、NEUR0N0X(Medy-Tox,Inc.，Ochang-myeon,SouthKorea)BTX-A(LanzhouInstituteBiologicalProducts,China)禾口XEOMIN(MerzPharmaceuticals,GmbH.,Frankfurt,Germany)；以及BoNT/B制劑，例如，MY0BL0C/NEUR0BL0C(SolsticeNeurosciences,Inc.SanFrancisco，CA)。例如，BOTOX目前在一個(gè)或多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于下列適應(yīng)癥失弛緩癥、成人痙攣狀態(tài)(adultspasticity)、肛門(mén)裂、背痛、眼瞼痙攣、夜磨牙癥、頸肌張力障礙、特發(fā)性震顫、眉間皺紋(glabellarlines)或運(yùn)動(dòng)過(guò)度面部皺紋(hyperkineticfaciallines)、頭痛、半面痙攣、膀胱的活動(dòng)過(guò)度、多汗癥、青少年腦癱、多發(fā)性硬化、肌陣攣障礙(myoclonicdisorder)、鼻唇皺紋(nasallabiallines)、痙攣性發(fā)音困難(spasmodicdysphonia)、斜視和VII神經(jīng)障礙。梭菌毒素治療通過(guò)中斷用于將神經(jīng)遞質(zhì)分泌入突觸間隙的胞吐過(guò)程來(lái)抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放。該中斷最終通過(guò)包含酶促結(jié)構(gòu)域的梭菌毒素輕鏈的細(xì)胞內(nèi)遞送來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述輕鏈在所述酶促結(jié)構(gòu)域中切割胞吐過(guò)程所必需的SNARE蛋白。制藥工業(yè)極其期望使梭菌毒素療法的用途超出其目前的肌肉松弛應(yīng)用，擴(kuò)展至治療其它疾病例如多種基于感覺(jué)神經(jīng)的疾病如慢性疼痛、神經(jīng)原性感染和泌尿生殖器疾病以及基于非神經(jīng)障礙例如胰腺炎和癌癥。目前被利用于擴(kuò)展基于梭菌毒素的治療的一個(gè)方法包括修飾梭菌毒素以便經(jīng)修飾的毒素對(duì)于非梭菌毒素靶細(xì)胞具有改變的細(xì)胞靶向能力。該再靶向能力通過(guò)用靶向性結(jié)構(gòu)域(顯示對(duì)于存在于非梭菌毒素靶細(xì)胞中的非梭菌毒素受體的選擇性結(jié)合活性)替代梭菌毒素的天然存在的靶向性結(jié)構(gòu)域來(lái)實(shí)現(xiàn)。對(duì)靶向性結(jié)構(gòu)域的此類(lèi)修飾導(dǎo)致能夠選擇性結(jié)合存在于非梭菌毒素靶細(xì)胞的非梭菌毒素受體(靶受體)(被再靶向)。具有對(duì)于非梭菌毒素靶細(xì)胞的靶向性活性的經(jīng)修飾的梭菌毒素可結(jié)合存在于非梭菌毒素靶細(xì)胞上的受體，轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，然后對(duì)非梭菌毒素靶細(xì)胞的SNARE復(fù)合物發(fā)揮其蛋白水解作用。在本質(zhì)上，通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)陌邢蛐越Y(jié)構(gòu)域?qū)复俳Y(jié)構(gòu)域的梭菌毒素輕鏈細(xì)胞內(nèi)遞送至任何期望的細(xì)胞。本說(shuō)明書(shū)公開(kāi)了一類(lèi)再靶向稱(chēng)為靶向囊泡胞吐調(diào)節(jié)蛋白(TargetedVesicularExocytosisModulatingProtein)(TVEMP)的非梭菌毒素受體的經(jīng)修飾的梭菌毒素、包含TVEMP的組合物和用于治療患有癌癥的個(gè)體的方法。TVEMP是重組產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，其包含靶向性結(jié)構(gòu)域以及梭菌毒素的轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域和酶促結(jié)構(gòu)域。選擇靶向的結(jié)合存在于目的靶癌細(xì)胞上的受體的能力。梭菌毒素轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域和酶促結(jié)構(gòu)域用于將酶促結(jié)構(gòu)域遞送入靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，在所述細(xì)胞質(zhì)中其切割其同源SNARE底物。SNARE蛋白切割中斷胞吐作用，其中細(xì)胞內(nèi)囊泡中包含的物質(zhì)通過(guò)囊泡膜與外細(xì)胞膜的融合從細(xì)胞排出的細(xì)胞分泌和排泄的過(guò)程。該中斷阻止細(xì)胞的許多重要過(guò)程，包括但不限于跨膜蛋白(包括細(xì)胞表面受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白)的插入；細(xì)胞外基質(zhì)蛋白至細(xì)胞外隙的運(yùn)輸；蛋白質(zhì)(包括生長(zhǎng)因子、血管生成因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素和參與細(xì)胞通訊的任何其它分子)的分泌；和物質(zhì)(包括廢物、代謝產(chǎn)物和其它不想要的或有害分子)的排除。這樣，胞吐中斷嚴(yán)重地影響了細(xì)胞代謝，并且最終影響細(xì)胞存活力。因此減少或抑制細(xì)胞的胞吐的治療性分子削弱了細(xì)胞存活的能力。基于該假定，本文中公開(kāi)的TVEMP經(jīng)設(shè)計(jì)靶向癌細(xì)胞，其中酶促結(jié)構(gòu)域的隨后轉(zhuǎn)移通過(guò)SNARE蛋白切割中斷胞吐，從而削弱癌細(xì)胞存活的能力。因此，本發(fā)明的方面提供了包含TVEMP的組合物，所述TVEMP包含靶向性結(jié)構(gòu)域、梭菌毒素轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域和梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域。用于此類(lèi)組合物的開(kāi)發(fā)的TVEMP描述于例如Steward,L.E.等人，ModifiedClostridialToxinswithEnhancedTranslocationCapabilitiesandAlteredTargetingActivityForNon-ClostridialToxinTargetCells，第11/776，075號(hào)美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)(2007年7月11日)；Dolly,J.0.等人，ActivatableClostridialToxins，第11/8,475號(hào)美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)(2007年7月27日)；Foster,K.Α.等人，F(xiàn)usionProteins，第WO2006/059093號(hào)國(guó)際專(zhuān)利公布(2006年6月8日)；和Foster，K.Α.等人，Non-CytotoxicProteinConjugates，第WO2006/059105號(hào)國(guó)際專(zhuān)利公布(2006年6月8日)(將所述每一個(gè)專(zhuān)利通過(guò)引用并入本文)。包含TVEMP的組合物可以是藥物組合物。除TVEMP以外，此類(lèi)藥物組合物還可包括藥用載體、藥用組分或兩者。本發(fā)明的其它方面提供了治療哺乳動(dòng)物的癌癥的方法，所述方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的包含TVEMP的組合物的步驟，所述TVEMP包含靶向性結(jié)構(gòu)域、梭菌毒素轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域和梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域，其中組合物的施用減輕與癌癥相關(guān)的癥狀。預(yù)期可使用本文中公開(kāi)的任何TVEMP，包括在例如Meward，同上Q007)；Dolly，同上(2007)；Foster，同上，WO2006/059093(2006)；和Foster，同上，WO2006/059105(2006年6月8日)中公開(kāi)的TVEMP。公開(kāi)的方法提供了用于治療癌癥的安全、價(jià)廉、基于門(mén)診患者的治療。本發(fā)明的其它方面提供了治療哺乳動(dòng)物的癌癥的方法，所述方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的包含TVEMP的組合物，所述TVEMP包含靶向性結(jié)構(gòu)域、梭菌毒素轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域、梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域以及外源蛋白酶切割位點(diǎn)，其中組合物的施用減輕與癌癥相關(guān)的癥狀。設(shè)想可使用本文中公開(kāi)的任何TVEMP，包括在例如Meward，同上(2007)；Dolly,同上(2007)；Foster,同上，WO2006/059093(2006)；和Foster，同上，WO2006/059105(2006年6月8日)中公開(kāi)的TVEMP。本發(fā)明的其它方面提供了TVEMP在制造用于治療有此需要的哺乳動(dòng)物的癌癥的藥物中的用途，其中TVEMP包含靶向性結(jié)構(gòu)域、梭菌毒素轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域和梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域并且其中給哺乳動(dòng)物施用治療有效量的藥物減輕與癌癥相關(guān)的癥狀。設(shè)想可使用本文中公開(kāi)的任何TVEMP，包括例如例如Meward，同上(2007)；Dolly，同上(2007)；Foster，同上，WO2006/059093(2006)；和Foster，同上，WO2006/059105(2006年6月8日)中公開(kāi)的TVEMP。本發(fā)明的其它方面提供了TVEMP在治療有此需要的哺乳動(dòng)物的癌癥中的應(yīng)用，所述應(yīng)用包括給哺乳動(dòng)物施用治療有效量的TVEMP的步驟，其中TVEMP包含靶向性結(jié)構(gòu)域、梭菌毒素轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域、梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域并且其中TVEMP的施用減輕與癌癥相關(guān)的癥狀。設(shè)想可使用本文中公開(kāi)的任何TVEMP，包括例如Meward等人，(2007)；Dolly，同上Q007)；Foster等人，WO2006/059093(2006)；和Foster等人，WO2006/059105(2006年6月8日)中公開(kāi)的TVEMP。附圖簡(jiǎn)述圖1顯示中樞和周?chē)窠?jīng)無(wú)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放和梭菌毒素中毒的當(dāng)前范例的示意圖。圖IA顯示中樞和周?chē)窠?jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)釋放機(jī)制的示意圖。釋放過(guò)程可描述為包括兩個(gè)步驟1)囊泡?？?vesicledocking)，其中包含神經(jīng)遞質(zhì)分子的囊泡的囊泡結(jié)合SNARE蛋白與位于質(zhì)膜上的膜結(jié)合SNARE蛋白結(jié)合；和2)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，其中囊泡與質(zhì)膜融合并且神經(jīng)神經(jīng)遞質(zhì)分子被外排。圖IB顯示中樞和周?chē)窠?jīng)元的破傷風(fēng)和肉毒毒素的中毒機(jī)制的示意圖。該中毒過(guò)程可被描述為包括4個(gè)步驟1)受體結(jié)合，其中梭菌毒素結(jié)合梭菌屬受體系統(tǒng)并且起始中毒過(guò)程；2)復(fù)合物內(nèi)化，其中在毒素結(jié)合后，包含毒素/受體系統(tǒng)復(fù)合物的囊泡被胞吞入細(xì)胞；幻輕鏈轉(zhuǎn)位(translocation)，其中多個(gè)事件被認(rèn)為發(fā)生，包括例如囊泡的內(nèi)PH的改變，包含梭菌毒素重鏈的HN結(jié)構(gòu)域的通道孔的形成，梭菌毒素輕鏈與重鏈的分離以及活性輕鏈的釋放和4)酶促靶修飾，其中梭菌毒素的激活輕鏈蛋白水解切割其靶SNARE底物，例如，SNAP-25、VAMP或突觸融合蛋白，從而阻止囊泡停靠和神經(jīng)遞質(zhì)釋放。圖2顯示天然存在的梭菌毒素的結(jié)構(gòu)域組織。輕鏈形式描繪了包括酶促結(jié)構(gòu)域、轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域和靶向性結(jié)構(gòu)域的氨基至羧基線(xiàn)性組織。位于轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域與酶促結(jié)構(gòu)域之間的雙鏈環(huán)區(qū)域被描繪為雙SS掛件(bracket)。該區(qū)域包含內(nèi)源雙鏈環(huán)蛋白酶切割位點(diǎn)，該切割位點(diǎn)當(dāng)被天然存在的蛋白酶例如，內(nèi)源梭菌毒素蛋白酶或環(huán)境中產(chǎn)生的天然存在的蛋白酶蛋白水解切割時(shí)，將毒素的單鏈形式轉(zhuǎn)變成雙鏈形式。在單鏈形式上方，描繪了梭菌毒素結(jié)合結(jié)構(gòu)域的HCC區(qū)域。該區(qū)域包括三葉草結(jié)構(gòu)域，所述結(jié)構(gòu)域在氨基至羧基的線(xiàn)性組織中包含α-折疊、β4/β5發(fā)夾轉(zhuǎn)角、β-折疊、β8/β9發(fā)夾轉(zhuǎn)角和Y-折疊。圖3顯示具有位于氨基末端的靶向性結(jié)構(gòu)域的TVEMP。圖3Α描繪了包括靶向性結(jié)構(gòu)域、轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域、包含外源蛋白酶切割位點(diǎn)(P)的雙鏈環(huán)區(qū)域、和酶促結(jié)構(gòu)域的氨基至羧基線(xiàn)性組織的TVEMP的單鏈多肽形式。當(dāng)用P蛋白酶蛋白水解切割時(shí)，將毒素的單鏈形式轉(zhuǎn)變成雙鏈形式。圖3Β描繪了包括靶向性結(jié)構(gòu)域、酶促結(jié)構(gòu)域、包含外源蛋白酶切割位點(diǎn)(P)的雙鏈環(huán)區(qū)域、和轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域的氨基至羧基線(xiàn)性組織的TVEMP的單鏈多肽形式。當(dāng)用P蛋白酶蛋白水解切割時(shí)，毒素的單鏈形式被轉(zhuǎn)變成雙鏈形式。圖4顯示具有位于其它兩個(gè)結(jié)構(gòu)域之間的靶向性結(jié)構(gòu)域的TVEMP。圖4Α描繪了具有包括酶促結(jié)構(gòu)域、包含外源蛋白酶切割位點(diǎn)(P)的雙鏈環(huán)區(qū)域、靶向性結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域的氨基至羧基線(xiàn)性組織的TVEMP的單鏈多肽形式。當(dāng)用P蛋白酶蛋白水解切割時(shí)，將毒素的單鏈形式轉(zhuǎn)變成雙鏈形式。圖4Β描繪了具有包括轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域、包含外源蛋白酶切割位點(diǎn)(P)的雙鏈環(huán)區(qū)域、靶向性結(jié)構(gòu)域和酶促結(jié)構(gòu)域的氨基至羧基線(xiàn)性組織的TVEMP的單鏈多肽形式。當(dāng)用P蛋白酶蛋白水解切割后，將毒素的單鏈形式轉(zhuǎn)變成雙鏈形式。圖4C描繪了具有包括酶促結(jié)構(gòu)域、靶向性結(jié)構(gòu)域、包含外源蛋白酶切割位點(diǎn)(P)的雙鏈環(huán)區(qū)域、和轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域的氨基至羧基線(xiàn)性組織的TVEMP的單鏈多肽形式。當(dāng)用P蛋白酶蛋白水解切割后，將毒素的單鏈形式轉(zhuǎn)變成雙鏈形式。圖4D描繪了具有包括轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域、靶向性結(jié)構(gòu)域、包含外源蛋白酶切割位點(diǎn)(P)的雙鏈環(huán)區(qū)域、和酶促結(jié)構(gòu)域的氨基至羧基線(xiàn)性組織的TVEMP的單鏈多肽形式。當(dāng)用P蛋白酶蛋白水解切割后，將毒素的單鏈形式轉(zhuǎn)變成雙鏈形式。圖5顯示具有位于羧基末端的靶向性結(jié)構(gòu)域的TVEMP。圖5A描繪了具有包含酶促結(jié)構(gòu)域、包含外源蛋白酶切割位點(diǎn)(P)的雙鏈環(huán)區(qū)域、轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域和靶向性結(jié)構(gòu)域的氨基至羧基線(xiàn)性組織的TVEMP的單鏈多肽形式。在用P蛋白酶蛋白水解切割后，毒素的單鏈形式被轉(zhuǎn)變成雙鏈形式。圖5B描繪了具有包括轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域、包含外源蛋白酶切割位點(diǎn)(P)的雙鏈環(huán)區(qū)域、酶促結(jié)構(gòu)域和靶向性結(jié)構(gòu)域的氨基至羧基線(xiàn)性組織的TVEMP的單鏈多肽形式。在用P蛋白酶進(jìn)行蛋白水解切割后，將毒素的單鏈形式轉(zhuǎn)變成雙鏈形式。詳述癌癥是指哺乳動(dòng)物身體中細(xì)胞的不受控制的生長(zhǎng)，這樣其本質(zhì)上為影響身體用于控制細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)控機(jī)制的疾病。為了正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞，必須改變調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的基因。遺傳改變可在從完整染色體的獲得或丟失至影響單個(gè)DNA核苷酸的突變的許多水平上發(fā)生。癌細(xì)胞基因型的巨大目錄是一起指示惡性生長(zhǎng)的細(xì)胞生理學(xué)的6個(gè)必要改變的表現(xiàn)1)生長(zhǎng)信號(hào)的自足性；幻對(duì)生長(zhǎng)抑制性(抗生長(zhǎng))信號(hào)的不敏感性；幻程序化細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)的逃脫；4)無(wú)限的復(fù)制潛能力)持續(xù)的血管生成；以及6)組織侵襲和轉(zhuǎn)移。Hanahan和Weinberg,TheHallmarksofCancer,Cell100(1):57_7(K2000)。癌細(xì)胞顯示生長(zhǎng)信號(hào)的自足性的一個(gè)方式是癌基因的表達(dá)。癌基因可以是以不適當(dāng)?shù)母咚奖磉_(dá)的正?；颍蚓哂行碌男再|(zhì)的改變的基因。在任一種情況下，這些基因的表達(dá)都通過(guò)多種方式促進(jìn)由癌細(xì)胞顯示的細(xì)胞生長(zhǎng)的惡性表型。許多細(xì)胞可在細(xì)胞之間產(chǎn)生分泌性因子如激素，其促進(jìn)有絲分裂，其作用取決于接受組織或細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，當(dāng)刺激受體細(xì)胞上的激素受體時(shí)，信號(hào)從細(xì)胞的表面?zhèn)鲗?dǎo)至細(xì)胞核以在細(xì)胞核水平上產(chǎn)生基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的某些改變。某些癌基因本身為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的部分，或本身為細(xì)胞和組織的信號(hào)受體，從而控制對(duì)此類(lèi)激素的敏感性。癌基因通常產(chǎn)生促分裂原，或在蛋白質(zhì)合成中參與DNA的轉(zhuǎn)錄，這產(chǎn)生了負(fù)責(zé)產(chǎn)生所述產(chǎn)物以及細(xì)胞使用和與其相互作用的生化藥劑的蛋白質(zhì)和酶。通常為癌基因的靜止對(duì)應(yīng)物的原癌基因的突變可改變它們的表達(dá)和功能，從而增加所述產(chǎn)物蛋白質(zhì)的量或活性。當(dāng)這發(fā)生時(shí)，原癌基因變成癌基因，并且該轉(zhuǎn)變擾亂了細(xì)胞的細(xì)胞周期調(diào)控的正常平衡，從而使得不受控制的生長(zhǎng)成為可能。癌癥的概率不能通過(guò)從基因組除去原癌基因(即使這是可能的)而降低，因?yàn)樗鼈儗?duì)于生物體的生長(zhǎng)、修復(fù)和動(dòng)態(tài)平衡是至關(guān)重要的。只有當(dāng)它們突變時(shí)，生長(zhǎng)的信號(hào)才變得過(guò)度。因此，抑制癌細(xì)胞的細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)的治療策略具有提供治療癌癥的強(qiáng)有力工具，所述癌癥因癌基因表達(dá)而顯示生長(zhǎng)信號(hào)的自足性。此外，許多癌細(xì)胞表達(dá)生長(zhǎng)因子受體和激活此類(lèi)受體的配體(自分泌回路)。在正常組織中，一種類(lèi)型的細(xì)胞表達(dá)生長(zhǎng)因子受體并且另一種類(lèi)型產(chǎn)生配體(旁分泌回路)以試圖維持動(dòng)態(tài)平衡。癌細(xì)胞通過(guò)表達(dá)配體和受體獲得生長(zhǎng)的自足性。癌細(xì)胞顯示對(duì)生長(zhǎng)抑制性(抗生長(zhǎng))信號(hào)的不敏感性的一種方式是對(duì)腫瘤抑制基因的表達(dá)的抑制。腫瘤抑制基因是抑制癌細(xì)胞的細(xì)胞分裂、存活或其它性質(zhì)的基因。腫瘤抑制基因通常因促進(jìn)癌癥的遺傳改變而失能。通常，許多基因的改變是將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞所必需的。一般而言，腫瘤抑制基因是被細(xì)胞應(yīng)激或DNA損傷激活的轉(zhuǎn)錄因子。通常DNA損傷將引起自由飄移的遺傳物質(zhì)以及其它征兆的存在，并且可觸發(fā)導(dǎo)致腫瘤抑制基因激活的酶和途徑。此類(lèi)基因的功能是阻止細(xì)胞周期的進(jìn)展以進(jìn)行DNA修復(fù)，從而防止突變傳遞至子代細(xì)胞。因此，抑制癌細(xì)胞中的細(xì)胞分裂信號(hào)的治療策略具有提供強(qiáng)有力的治療癌癥的工具的潛能，所述癌癥因腫瘤抑制基因表達(dá)的抑制而顯示對(duì)生長(zhǎng)抑制性信號(hào)的不敏感。癌細(xì)胞逃避程序化細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)的一種方式是對(duì)細(xì)胞存活信號(hào)(抗細(xì)胞凋亡信號(hào))的持續(xù)暴露。誘導(dǎo)細(xì)胞存活或細(xì)胞死亡的信號(hào)由質(zhì)膜中的傳感器(即死亡受體)和由細(xì)胞內(nèi)傳感器提供。細(xì)胞內(nèi)傳感器監(jiān)控細(xì)胞的健康和響應(yīng)檢測(cè)異常如DNA損傷、癌基因作用、存活因子不足或缺氧，它們激活死亡途徑。因此，當(dāng)它們具有DNA損傷、激活的癌基因或缺氧(在腫瘤的中心)，癌細(xì)胞應(yīng)當(dāng)遭受細(xì)胞凋亡。幾種類(lèi)型的癌細(xì)胞依賴(lài)通過(guò)自分泌回路遞送的存活信號(hào)來(lái)抵抗由存在于這些細(xì)胞中的DNA損傷觸發(fā)的細(xì)胞凋亡信號(hào)。這些自分泌回路由癌細(xì)胞通過(guò)表達(dá)生長(zhǎng)因子配體和它們的同源受體來(lái)建立。因此，抑制由癌細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞存活信號(hào)的治療策略具有提供強(qiáng)有力的治療癌癥的工具的潛力，所述癌癥過(guò)度激活抗細(xì)胞凋亡信號(hào)。事實(shí)上，文獻(xiàn)中存在激素和/或生長(zhǎng)因子的撤除可產(chǎn)生癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡(因?yàn)榇婊钆c細(xì)胞凋亡信號(hào)之間的平衡被恢復(fù))的證據(jù)。癌細(xì)胞的另一個(gè)獲得的能力是腫瘤細(xì)胞的無(wú)限復(fù)制潛能。癌細(xì)胞通過(guò)維持端粒的完整性和逃避因侵蝕端粒的連續(xù)倍增而引起的危機(jī)狀態(tài)克服了增殖的限制。癌細(xì)胞過(guò)表達(dá)端粒酶，該端粒酶維持端粒的大小并且允許無(wú)限復(fù)制潛能。而另一個(gè)重要步驟是將膜遞送至質(zhì)膜以完成有絲分裂過(guò)程的能力。當(dāng)細(xì)胞在腫瘤內(nèi)增殖時(shí)，它們也面臨其它挑戰(zhàn)，如有限的氧和營(yíng)養(yǎng)物的供給，這可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此為了能夠維持生長(zhǎng)和增殖，腫瘤需要促進(jìn)現(xiàn)有血管的生長(zhǎng)以及新血管的生長(zhǎng)(在成熟組織中受到高度調(diào)控的過(guò)程)。癌細(xì)胞分泌促血管生成因子以激活內(nèi)皮細(xì)胞中的受體。此外，隔離在細(xì)胞外基質(zhì)中的促血管生成因子可通過(guò)由腫瘤細(xì)胞分泌的蛋白酶進(jìn)行的基質(zhì)降解獲得釋放。血管生成的抑制是經(jīng)驗(yàn)證的治療性靶，因?yàn)閹追N批準(zhǔn)的藥物靶向該途徑(作為癌癥和其它促血管生成疾病的治療)。最后，腫瘤細(xì)胞獲得侵襲鄰近組織和轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)距離位置的能力。為了實(shí)現(xiàn)該能力，腫瘤細(xì)胞首先可以能夠通過(guò)改變粘著蛋白和整聯(lián)蛋白的表達(dá)來(lái)改變它們的粘著能力。更重要地，為了能夠遷移，癌細(xì)胞必須能夠降解它們周?chē)募?xì)胞外基質(zhì)。癌細(xì)胞以分泌性因子或膜錨定的蛋白酶的形式過(guò)表達(dá)基質(zhì)降解蛋白酶并且下調(diào)蛋白酶抑制劑的表達(dá)。由于不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)是所有癌癥的根本原因，因此可減少或阻止不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)的化合物和方法將是癌癥的有效治療。本說(shuō)明書(shū)公開(kāi)了可減少或阻止由癌細(xì)胞顯示的不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)的化合物和方法。新型再靶向內(nèi)肽酶部分地包括結(jié)合結(jié)構(gòu)域和酶促結(jié)構(gòu)域。結(jié)合結(jié)構(gòu)域?qū)⒃侔邢騼?nèi)肽酶導(dǎo)向正在表達(dá)所述結(jié)合結(jié)構(gòu)域的同源受體的特定癌細(xì)胞類(lèi)型。酶促結(jié)構(gòu)域的內(nèi)肽酶活性性通過(guò)切割適當(dāng)?shù)陌蠸NARE蛋白抑制胞吐，從而中斷胞吐以及受體和膜至質(zhì)膜的遞送。阻止癌細(xì)胞的胞吐在治療上是有用的，因?yàn)橹袛嗫梢岳?)阻止由癌細(xì)胞產(chǎn)生的促進(jìn)有絲分裂的分泌性生長(zhǎng)因子的釋放；或幻阻止受體至癌細(xì)胞的質(zhì)膜的遞送，這可干擾癌細(xì)胞接受癌癥促進(jìn)信號(hào)例如接受生長(zhǎng)刺激信號(hào)或細(xì)胞存活信號(hào)的能力，后者在通過(guò)使平衡向癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡傾斜來(lái)消除癌細(xì)胞中是有用的；3)阻止膜至質(zhì)膜的遞送，從而終止只可在凈獲得膜以產(chǎn)生子代細(xì)胞的情況下才發(fā)生的有絲分裂的過(guò)程；4)通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞或細(xì)胞外基質(zhì)的促血管生成因子的釋放減少血管生成力)通過(guò)抑制蛋白酶的釋放和通過(guò)干擾粘附蛋白和整聯(lián)蛋白的轉(zhuǎn)換來(lái)抑制侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，雖然當(dāng)前市售的癌癥治療劑一次只靶向一個(gè)途徑，從而只部分有效，并且允許癌細(xì)胞獲得對(duì)該治療的抗性，通過(guò)抑制胞吐、受體遞送和膜遞送進(jìn)行的基于TEVMP的療法利用單一藥物靶向幾個(gè)途徑，從而遞送更強(qiáng)的對(duì)腫瘤細(xì)胞的沖擊，從而變得更加有效。此外，當(dāng)正常細(xì)胞不增殖并且不太依賴(lài)于存活信號(hào)時(shí)，它們不受該療法影響。本發(fā)明的方面部分地提供了TVEMP。如本文中所使用的，“TVEMP”意指包含靶向性結(jié)構(gòu)域、梭菌毒素轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域和梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域的任何分子。用于實(shí)施本發(fā)明的方面的示例性TVEMP公開(kāi)于例如Steward,同上，(2007)；Dolly,同上(2007)；Foster,同上，WO2006/059093(2006)；Foster，同上，WO2006/059105(2006年6月8日)中。梭菌毒素各自被翻譯為約150kDa的單鏈多肽，所述多肽隨后被天然存在的蛋白酶在二硫化物環(huán)內(nèi)通過(guò)蛋白水解切割(圖1)。該切割在兩個(gè)形成二硫橋的半胱氨酸殘基之間產(chǎn)生的不連續(xù)雙鏈環(huán)區(qū)域內(nèi)發(fā)生。該翻譯后加工產(chǎn)生雙鏈分子，所述分子包含通過(guò)兩條鏈之間的單個(gè)二硫鍵和非共價(jià)相互作用保持在一起的約50kDa的輕鏈(LC)和約IOOkDa的重鏈(HC)。用于將單鏈分子轉(zhuǎn)變成雙鏈的天然存在的蛋白酶目前還不清楚。在某些血清型中，例如，BoNT/A(天然存在的蛋白酶)由細(xì)菌血清型內(nèi)源產(chǎn)生并且切割在毒素被釋放進(jìn)環(huán)境之前在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生。然而，在其它血清型中，例如，BoNT/E，細(xì)菌菌株似乎不產(chǎn)生能夠?qū)⒍舅氐膯捂溞问睫D(zhuǎn)變成雙鏈形式的內(nèi)源蛋白酶。在這些情況下，毒素以單鏈毒素形式從細(xì)胞釋放，其隨后被環(huán)境中發(fā)現(xiàn)的天然存在的蛋白酶轉(zhuǎn)變成雙鏈形式。每一個(gè)成熟的雙鏈分子包含3個(gè)功能不同的結(jié)構(gòu)域1)位于LC中的酶促結(jié)構(gòu)域，其包括含有特異性靶向神經(jīng)遞質(zhì)釋放器的核心組分的鋅依賴(lài)性?xún)?nèi)肽酶活性的金屬蛋白酶區(qū)域；2)HC的氨基端半部分(Hn)內(nèi)包含的轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域，其促進(jìn)LC從細(xì)胞內(nèi)小囊泡至靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中的釋放；和3)在HC的羧基端半部分(H。)中發(fā)現(xiàn)的結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其決定毒素對(duì)位于靶細(xì)胞表面上的受體復(fù)合物的結(jié)合活性和結(jié)合特異性。D.B.Lacy和R.C.Stevens,SequenceHomologyandStructuralAnalysisoftheClostridialNeurotoxins,J.Mol.Biol.291:1091-1104(1999)。He結(jié)構(gòu)域包含大小大致相同，被α-螺旋分隔，稱(chēng)為HeN和Hcc亞域(subdomain)的兩個(gè)不同的結(jié)構(gòu)特征。表1給出了示例性梭菌毒素中發(fā)現(xiàn)的每一個(gè)結(jié)構(gòu)域和亞域的近似邊界區(qū)域。表1.梭菌毒素參照序列和區(qū)域毒素SEQIDNO:LC雙鏈環(huán)HNHcHcnα-連接體HccBoNT/A1M1/P2-L429C430-C4541455-1873I874-N1080E1081-Q1091S1092-L1296BoNT/B6M1/P2-M436C437-C4461447-1860L861-S1067Q1068-Q1078S1079-E1291BoNT/Cl11M1/P2-F436C437-C453R454-I868N869-D1081G1082-L1092Q1093-E1291BoNT/D13M1/T2-V436C437-C4501451-1864N865-S1069N1069-Q1079I1080-E1276BoNT/E15M1/P2-F411C412-C4261427-1847K848-D1055E1056-E1066P1067-K1252BoNT/F18M1/P2-F428C429-C4451446-1865K866-D1075K1076-E1086P1087-E1274BoNT/G21M1/P2-M435C436-C4501451-1865S866-N1075A1076-Q1086S1087-E1297TeNT22M1/P2-L438C439-C467I468-L881K882-N1097P1098-Y1108L1109-D1315BaNT23M1/P2-L420C421-C4351436-1857I858-D1064K1065-E1075P1076-E1268BuNT24M1/P2-F411C412-C4261427-1847K848-D1055E1056-E1066P1067-K1251這三個(gè)功能結(jié)構(gòu)域的結(jié)合、轉(zhuǎn)移和酶促活性全都是毒性所必需的。雖然該過(guò)程的所有細(xì)節(jié)仍然還不十分清楚，但梭菌毒素籍以進(jìn)入神經(jīng)元和抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放的總體細(xì)胞中毒機(jī)制是類(lèi)似的，無(wú)論血清型還是亞型。雖然本申請(qǐng)人不希望受下列描述限制，但中毒機(jī)制可被描述為包括至少4個(gè)步驟1)受體結(jié)合，幻復(fù)合物內(nèi)化，幻輕鏈轉(zhuǎn)位，和4)酶促靶修飾(圖3)。當(dāng)梭菌毒素的H。結(jié)構(gòu)域結(jié)合位于靶細(xì)胞的質(zhì)膜表面上的毒素特異性受體系統(tǒng)時(shí)，該過(guò)程被啟動(dòng)。受體復(fù)合物的結(jié)合特異性被認(rèn)為部分地通過(guò)神經(jīng)節(jié)苷脂與蛋白質(zhì)受體的特異性組合獲得，所述組合似乎很顯然包括每一種梭菌毒素受體復(fù)合物。當(dāng)結(jié)合后，毒素/受體復(fù)合物通過(guò)胞吞內(nèi)化并且內(nèi)化的囊泡被分選至特定的細(xì)胞內(nèi)途徑。轉(zhuǎn)移步驟似乎通過(guò)囊泡區(qū)室的酸化觸發(fā)。該過(guò)程似乎啟動(dòng)兩個(gè)重要的PH-依賴(lài)性結(jié)構(gòu)重排，所述重排增加毒素的疏水性和促進(jìn)形成毒素的雙鏈形式。當(dāng)被激活后，毒素的輕鏈內(nèi)肽酶從細(xì)胞內(nèi)囊泡釋放進(jìn)細(xì)胞溶膠，在細(xì)胞溶膠中其似乎特異性靶向神經(jīng)遞質(zhì)釋放器的3個(gè)已知的核心組分之一。這些核心蛋白、囊泡結(jié)合膜蛋白(VAMP)/突觸泡蛋白、25kDa(SNAP-25)的突觸泡蛋白結(jié)合蛋白和突觸融合蛋白是突觸囊泡?？亢驮谏窠?jīng)末梢融合所必需的并且構(gòu)成可溶性N-乙基馬來(lái)酰亞胺-敏感因子-粘附蛋白-受體(SNARE)家族的成員。BoNT/A和BoNT/E切割羧基末端區(qū)域中的SNAP-25，從而分別釋放9個(gè)或沈個(gè)氨基酸的區(qū)段，BoNT/Cl還在羧基末端附近切割SNAP-25。肉毒毒素血清型BoNT/B、BoNT/D、BoNT/F和BoNT/G以及破傷風(fēng)毒素作用于VAMP的保守中心部分，并且將VAMP的氨基端部分釋放至胞質(zhì)溶膠中。BoNT/Cl在靠近細(xì)胞溶膠膜表面的單個(gè)位點(diǎn)上切割突觸融合蛋白。突觸SNARE的選擇性蛋白水解解釋了在體內(nèi)由梭菌毒素引起的神經(jīng)遞質(zhì)釋放的阻斷。梭菌毒素的SNARE蛋白靶在多種非神經(jīng)元類(lèi)型中對(duì)胞吐是共同的；在這些細(xì)胞中，如在神經(jīng)元中，輕鏈肽酶活性抑制胞吐，參見(jiàn)，例如，YannHumeau等人，HowBotulinumandTetanusNeurotoxinsBlockNeurotransmitterRelease,82(5)Biochimie.427-446(2000)；KathrynTurton等人，BotulinumandTetanusNeurotoxinsStructure,FunctionandTherapeuticUtility,27(11)TrendsBiochem.Sci.552-558.(2002)；GiovannaLalli等人，TheJourneyofTetanusandBotulinumNeurotoxinsinNeurons,11(9)TrendsMicrobiol.431-437(2003)。本發(fā)說(shuō)明書(shū)的方面部分地提供了包含梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域的TVEMP。如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域”是指可執(zhí)行中毒過(guò)程的酶促靶修飾步驟的任何梭菌毒素多肽。因此，梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域特異性靶向梭菌毒素底物并且包括梭菌毒素底物例如SNARE蛋白如SNAP-25底物、VAMP底物和突觸融合蛋白底物的蛋白水解切割。梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域的非限定性實(shí)例包括例如BoNT/A酶促結(jié)構(gòu)域、BoNT/B酶促結(jié)構(gòu)域、BoNT/Cl酶促結(jié)構(gòu)域、BoNT/D酶促結(jié)構(gòu)域、BoNT/E酶促結(jié)構(gòu)域、BoNT/F酶促結(jié)構(gòu)域、BoNT/G酶促結(jié)構(gòu)域、TeNT酶促結(jié)構(gòu)域、BaNT酶促結(jié)構(gòu)域和BuNT酶促結(jié)構(gòu)域。梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域包括但不限于天然存在的梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體，例如，梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域同種型和梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域亞型；和非天然存在的梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體，例如，保守梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體、非保守梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體、其活性梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域片段或其任何組合。如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體”，無(wú)論是天然存在的還是非天然存在的，都是指與公開(kāi)的參照序列(表1)的相應(yīng)區(qū)域具有至少一個(gè)氨基酸改變并且可以以與該參照序列的相應(yīng)區(qū)域的同一性百分比來(lái)描述的梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域。除非明確地指出，否則用于實(shí)施公開(kāi)的實(shí)施方案的梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體是執(zhí)行中毒過(guò)程的酶促靶修飾步驟的變體。作為非限定性實(shí)例，BoNT/A酶促結(jié)構(gòu)域變體與SEQIDNO:1的氨基酸1/2-429相比較可具有至少一個(gè)氨基酸差異，例如，氨基酸置換、缺失或添加；BoNT/B酶促結(jié)構(gòu)域變體與SEQIDNO:6的氨基酸1/2-436相比較可具有至少一個(gè)氨基酸差異，例如，氨基酸置換、缺失或添加；BoNT/Cl酶促結(jié)構(gòu)域變體與SEQIDNO11的氨基酸1/2-436相比較可具有至少一個(gè)氨基酸差異，例如，氨基酸置換、缺失或添加；BoNT/D酶促結(jié)構(gòu)域變體與SEQIDNO13的氨基酸1/2-436相比較可具有至少一個(gè)氨基酸差異，例如，氨基酸置換、缺失或添加；BoNT/E酶促結(jié)構(gòu)域變體與SEQIDNO15的氨基酸1/2-411相比較可具有至少一個(gè)氨基酸差異，例如，氨基酸置換、缺失或添加；BoNT/F酶促結(jié)構(gòu)域變體與SEQIDN0:18的氨基酸1/2-4相比較可具有至少一個(gè)氨基酸差異，例如，氨基酸置換、缺失或添加；BoNT/G酶促結(jié)構(gòu)域變體與SEQIDNO:21的氨基酸1/2-438相比較可具有至少一個(gè)氨基酸差異，例如，氨基酸置換、缺失或添加；TeNT酶促結(jié)構(gòu)域變體與SEQIDNO:22的氨基酸1/2-438相比較可具有至少一個(gè)氨基酸差異，例如，氨基酸置換、缺失或添加；BaNT酶促結(jié)構(gòu)域變體與SEQIDNO:23的氨基酸1/2-420相比較可具有至少一個(gè)氨基酸差異，例如，氨基酸置換、缺失或添加；以及BuNT酶促結(jié)構(gòu)域變體與SEQIDNO24的氨基酸1/2-411相比較可具有至少一個(gè)氨基酸差異，例如，氨基酸置換、缺失或添加。本領(lǐng)域技術(shù)人員承認(rèn)，在梭菌毒素的每一個(gè)血清型中，可存在它們的氨基酸序列、同樣地編碼此類(lèi)蛋白質(zhì)的核酸也稍有不同的天然存在的梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體。例如，目前存在5個(gè)BoNT/A亞型ΒοΝΤ/Α1、ΒοΝΤ/Α2、ΒοΝΤ/Α3、ΒοΝΤ/Α4和BoNT/A5，特定的酶促結(jié)構(gòu)域亞型當(dāng)與SEQIDNO:1的BoNT/A酶促結(jié)構(gòu)域相比較顯示約80%至95%氨基酸同一性。如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“天然存在的梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體”是指通過(guò)天然存在的過(guò)程產(chǎn)生的任何梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域，包括但不限于從選擇性剪接的轉(zhuǎn)錄物產(chǎn)生的梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域同種型，通過(guò)自發(fā)突變產(chǎn)生的梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域同種型和梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域亞型。天然存在的梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體可以以與天然存在的梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體所基于的參照梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域大體上相同的方式起作用，并且可在本說(shuō)明書(shū)的任何方面替代參照梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域。天然存在的梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體的非限定性實(shí)例為梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域同種型例如BoNT/A酶促結(jié)構(gòu)域同種型、BoNT/B酶促結(jié)構(gòu)域同種型、BoNT/Cl酶促結(jié)構(gòu)域同種型、BoNT/D酶促結(jié)構(gòu)域同種型、BoNT/E酶促結(jié)構(gòu)域同種型、BoNT/F酶促結(jié)構(gòu)域同種型、BoNT/G酶促結(jié)構(gòu)域同種型、TeNT酶促結(jié)構(gòu)域同種型、BaNT酶促結(jié)構(gòu)域同種型和BuNT酶促結(jié)構(gòu)域同種型。天然存在的梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體的另一種非限定性實(shí)例為梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域亞型例如，來(lái)自亞型ΒοΝΤ/Α1、ΒοΝΤ/Α2、ΒοΝΤ/Α3、ΒοΝΤ/Α4或BoNT/A5的酶促結(jié)構(gòu)域；來(lái)自BoNT/Bl、BoNT/B2、BoNT/Bbv^BoNT/Bnp的酶促結(jié)構(gòu)域；來(lái)自亞型ΒοΝΤ/Cl-l或BoNT/Cl-2的酶促結(jié)構(gòu)域；來(lái)自亞型ΒοΝΤ/Ε1、ΒοΝΤ/Ε2和BoNT/E3的酶促結(jié)構(gòu)域；來(lái)自亞型BoNT/Fl、BoNT/F2或BoNT/F3的酶促結(jié)構(gòu)域；以及來(lái)自亞型BuNT-I或BuNT_2的酶促結(jié)構(gòu)域。如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“非天然存在的梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體”是指借助于人操作產(chǎn)生的任何梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域，包括但不限于，使用隨機(jī)誘變或推理設(shè)計(jì)通過(guò)基因工程產(chǎn)生的梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域和通過(guò)化學(xué)合成產(chǎn)生的梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域。非天然存在的梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體的非限定性實(shí)例包括例如保守梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體、非保守梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體、梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域嵌合變體以及活性梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域片段。如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“保守梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體”是指這樣的梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域，所述酶促結(jié)構(gòu)域具有至少一個(gè)被具有至少一種與參照梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域序列的原始氨基酸的性質(zhì)相似的性質(zhì)的另一個(gè)氨基酸或氨基酸類(lèi)似物置換的氨基酸(表1)。性質(zhì)的實(shí)例包括但不限于相似的大小、拓?fù)鋵W(xué)(topography)、電荷、疏水性、親水性、親脂性、共價(jià)結(jié)合能力、氫鍵合能力、物理化學(xué)性質(zhì)等或其任何組合。保守梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體可以以與保守梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體所基于的參照梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域大體上相似的方式起作用，并且可在本說(shuō)明書(shū)的任何方面替代參照梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域。保守梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體的非限定性實(shí)例包括例如保守BoNT/A酶促結(jié)構(gòu)域變體、保守BoNT/B酶促結(jié)構(gòu)域變體、保守BoNT/Cl酶促結(jié)構(gòu)域變體、保守BoNT/D酶促結(jié)構(gòu)域變體、保守BoNT/E酶促結(jié)構(gòu)域變體、保守BoNT/F酶促結(jié)構(gòu)域變體、保守BoNT/G酶促結(jié)構(gòu)域變體、保守TeNT酶促結(jié)構(gòu)域變體、保守BaNT酶促結(jié)構(gòu)域變以及保守BuNT酶促結(jié)構(gòu)域變體。如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“非保守梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體”是指這樣的梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域，其中1)至少一個(gè)氨基酸從非保守梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體所基于的參照梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域缺失；2)至少一個(gè)氨基酸被添加至非保守梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域所基于的參照梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域；或3)至少一個(gè)氨基酸被不共有與參照梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域序列的原始氨基酸的性質(zhì)相似的任何性質(zhì)的另一個(gè)氨基酸或氨基酸類(lèi)似物置換(表1)。非保守梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體可以以與非保守梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體所基于的參照梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域大體上相似的方式起作用，并且可在本說(shuō)明書(shū)的任何方面替代參照梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域。非保守梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體的非限定性實(shí)例包括例如非保守BoNT/A酶促結(jié)構(gòu)域變體、非保守BoNT/B酶促結(jié)構(gòu)域變體、非保守BoNT/Cl酶促結(jié)構(gòu)域變體、非保守BoNT/D酶促結(jié)構(gòu)域變體、非保守BoNT/E酶促結(jié)構(gòu)域變體、非保守BoNT/F酶促結(jié)構(gòu)域變體、非保守BoNT/G酶促結(jié)構(gòu)域變體和非保守TeNT酶促結(jié)構(gòu)域變體、非保守BaNT酶促結(jié)構(gòu)域變體和非保守BuNT酶促結(jié)構(gòu)域變體。如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“活性梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域片段”是指許多種包含酶促結(jié)構(gòu)域的梭菌毒素片段的任一種，其可用于本說(shuō)明書(shū)的方面，但條件是這些酶促結(jié)構(gòu)域片段可特異性靶向神經(jīng)遞質(zhì)釋放器的核心組分，從而參與執(zhí)行梭菌毒素籍以蛋白水解切割底物的總體細(xì)胞機(jī)制。梭菌毒素的酶促結(jié)構(gòu)域在長(zhǎng)度上為約420-460個(gè)氨基酸并且包含酶促結(jié)構(gòu)域(表1)。研究已顯示梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域的完整長(zhǎng)度不是酶促結(jié)構(gòu)域的酶促活性所必需的。作為非限定性實(shí)例，BoNT/A酶促結(jié)構(gòu)域的前8個(gè)氨基酸不是酶促活性所需要的。作為另一個(gè)非限定性實(shí)例，TeNT酶促結(jié)構(gòu)域的前8個(gè)氨基酸不是酶促活性所需要的。同樣地，酶促結(jié)構(gòu)域的羧基末端不是活性所必需的。作為非限定性實(shí)例，BoNT/A酶促結(jié)構(gòu)域的最后32個(gè)氨基酸不是酶促活性所需要的。作為另一個(gè)非限定性實(shí)例，TeNT酶促結(jié)構(gòu)域的最后31個(gè)氨基酸不是酶促活性所需要的。因此，本實(shí)施方案的方面包括包含具有長(zhǎng)度為例如至少350、375、400、425或450個(gè)氨基酸的酶促結(jié)構(gòu)域的梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域。本發(fā)明的其它方面包括包含具有長(zhǎng)度為例如至多350、375、400、425或450個(gè)氨基酸的酶促結(jié)構(gòu)域的梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域。許多種序列比對(duì)法的任一種可用于測(cè)定同一性百分比，包括但不限于全局法、局部法和雜交法(hybridmethod)，例如，區(qū)段逼近法(segmentapproachmethod)。測(cè)定同一性百分比的方案是在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)和來(lái)自本文中的教導(dǎo)的常規(guī)方法。全局法將分子的從頭至尾的序列對(duì)齊，通過(guò)合計(jì)單個(gè)殘基對(duì)的評(píng)分和通過(guò)加上空位罰分來(lái)確定最佳比對(duì)。非限定性方法包括例如CLUSTALW，參見(jiàn)，例如JulieD.Thompson等人’CLUSTALWimprovingtheSensitivityofProgressiveMultipleSequenceAlignmentThroughSequenceWeighting,Position-SpecificGapPenaltiesandWeightMatrixChoice,22(22)NucleicAcidsResearch4673-4680(1994)；和迭代細(xì)化(iterativerefinement),參見(jiàn)，例如，OsamuGotoh,SignificantImprovementinAccuracyofMultipleProteinSequenceAlignmentsbyIterativeRefinementasAssessedbyReferencetoStructuralAlignments，264(4)J.Mol.Biol.823-838(1996)。局部方法通過(guò)鑒定由所有輸入序列共有的一個(gè)或多個(gè)保守基序?qū)R序列。非限定性方法包括例如，匹配盒(Match-box)，參見(jiàn)，例如，EricD印iereux禾口ErnestFeytmans,Match-Box:AFundamentallyNewAlgorithmfortheSimultaneousAlignmentofSeveralProteinSequences,8(5)CABIOS501-509(1992)；Gibbs采樣(Gibbssampling),參見(jiàn)，例如，C.Ε·Lawrence等人，DetectingSubtleSequenceSignals:AGibbsSamplingStrategyforMultipleAlignment,262(5131)Science208-214(1993)；Align-M，參見(jiàn)，例如，IvoVanWalle^AjAlign-MANewAlgorithmforMultipleAlignmentofHighlyDivergentSequences,20(9)Bioinformatics,:1428-1435(2004)雜交法組合全局和局部比對(duì)法的功能方面。非限定性方法包括例如，段對(duì)段比對(duì)，參見(jiàn)，例如，BurkhardMorgenstern等人，MultipleDNAandProteinSequenceAlignmentBasedOnSegment-To-SegmentComparison,93(22)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.12098-12103(1996)；T-Coffee,參見(jiàn)，例t-U,CedricNotredame等人，T-Coffee:ANovelAlgorithmforMultipleSequenceAlignment,302(1)J.Mo1.Biol.205-217(2000)；MUSCLE，參見(jiàn)，例如，RobertC.Edgar,MUSCLE=MultipleSequenceAlignmentWithHighScoreAccuracyandHighThroughput,32(5)NucleicAcidsRes.1792-1797(2004)；以及DIALIGN-T，參見(jiàn)，例如，AmarendranRSubramanian等人，DIALIGN-T:AnImprovedAlgorithmforSegment-BasedMultipleSequenceAlignment,6(I)BMCBioinformatics66(2005)。本說(shuō)明書(shū)描述了其中一個(gè)氨基酸置換另一個(gè)氨基酸的不同多肽變體，例如，梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域變體、梭菌毒素轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域變體、靶向結(jié)構(gòu)域變體和蛋白酶切割位點(diǎn)變體?？赏ㄟ^(guò)多種因素例如被置換的氨基酸的物理性質(zhì)(表幻或原始氨基酸如何耐受置換(表3)來(lái)評(píng)估置換。哪一個(gè)氨基酸可被選擇來(lái)置換多肽中的另一個(gè)氨基酸對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的。權(quán)利要求1.一種治療哺乳動(dòng)物的癌癥的方法，所述方法包括給有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的組合物的步驟，所述組合物包括包含靶向性結(jié)構(gòu)域、梭菌毒素轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域以及梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域和外源蛋白酶切割位點(diǎn)的TVEMP，其中所述組合物的施用減輕與癌癥相關(guān)的癥狀。2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述TVEMP包含如下的線(xiàn)性氨基至羧基單鏈多肽順序1)梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域、外源蛋白酶切割位點(diǎn)、梭菌毒素轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域、靶向性結(jié)構(gòu)域，2)梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域、外源蛋白酶切割位點(diǎn)、靶向性結(jié)構(gòu)域、梭菌毒素轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域，3)靶向性結(jié)構(gòu)域、梭菌毒素轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域、外源蛋白酶切割位點(diǎn)和梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域，4)靶向性結(jié)構(gòu)域、梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域、外源蛋白酶切割位點(diǎn)、梭菌毒素轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域，5)梭菌毒素轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域、外源蛋白酶切割位點(diǎn)、梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域和靶向性結(jié)構(gòu)域，或6)梭菌毒素轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域、外源蛋白酶切割位點(diǎn)、靶向性結(jié)構(gòu)域和梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域。3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述靶向性結(jié)構(gòu)域?yàn)樯窠?jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白肽、頭激活物肽、配體(GFL)肽的膠質(zhì)細(xì)胞系源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)家族、RF-酰胺相關(guān)肽、神經(jīng)激素肽或神經(jīng)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子肽。4.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白肽靶向性結(jié)構(gòu)域?yàn)樯窠?jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)肽、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)肽、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子_3(NTI)肽或神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子4/5(NT-4/5)肽。5.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白肽靶向性結(jié)構(gòu)域包括SEQIDN0:82的氨基酸139-257、SEQIDNO83的氨基酸133-240或氨基酸129-247,SEQIDNO84的氨基酸144-249或氨基酸19-257或SEQIDNO85的氨基酸89-202或氨基酸81-210。6.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述癌癥為乳腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑素瘤、許旺細(xì)胞瘤、胰島素瘤、肝細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、泌乳素瘤、結(jié)腸癌、白血病、慢性髓性白血病、肥大細(xì)胞白血病、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、甲狀腺癌、鱗狀細(xì)胞肺癌、肺癌、星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、纖維肉瘤或嗜鉻細(xì)胞瘤。7.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述頭激活物肽靶向性結(jié)構(gòu)域?yàn)轭^激活物肽。8.權(quán)利要求7所述的方法，其中所述頭激活物肽靶向性結(jié)構(gòu)域包括SEQIDN0:86。9.權(quán)利要求7所述的方法，其中所述癌癥為乳腺癌。10.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述配體肽靶向性結(jié)構(gòu)域的膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族為膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白肽、Neurturin肽、Persephrin肽或Artemin肽。11.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述配體肽靶向性結(jié)構(gòu)域的膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族包括SEQIDNO87的氨基酸118-211、SEQIDNO88的氨基酸107-196或氨基酸96-197、SEQIDNO89的氨基酸66-155或SEQIDNO90的氨基酸123-218。12.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述癌癥為乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、腺癌、黑素瘤或膀胱癌。13.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述RF酰胺相關(guān)肽靶向性結(jié)構(gòu)域?yàn)镽F酰胺相關(guān)肽-1、RF酰胺相關(guān)肽-2、RF酰胺相關(guān)肽_3、神經(jīng)肽AF或神經(jīng)肽FF。14.權(quán)利要求13所述的方法，其中所述RF酰胺相關(guān)肽靶向性結(jié)構(gòu)域包括SEQIDNO91的氨基酸81-92、氨基酸101-112或氨基酸124-131、SEQIDNO:92的氨基酸58-92或氨基酸104-131、SEQIDNO:93的氨基酸83-94或氨基酸109-125或SEQIDNO:94的氨基酸65-77或氨基酸92-111。15.權(quán)利要求13所述的方法，其中所述癌癥為乳腺癌。16.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述神經(jīng)激素肽靶向性結(jié)構(gòu)域?yàn)榇倌I上腺皮質(zhì)素釋放激素(CCRH)、甲狀旁腺素(PTH)、甲狀旁腺素樣激素(PTHLH)、PHYH、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、尿皮質(zhì)素-1(UCNl)、尿皮質(zhì)素-2(UCN2)、尿皮質(zhì)素_3(UCN3)或urotensin2(UTS2)。17.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述神經(jīng)激素肽靶向性結(jié)構(gòu)域包括SEQIDNO95的氨基酸159-193或氨基酸154-194、SEQIDNO96的氨基酸35-70或氨基酸145-177或SEQIDNO97的氨基酸39-206。18.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述癌癥為乳腺癌、子宮癌、黑素瘤、基底細(xì)胞皮膚癌、垂體癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、子宮內(nèi)膜癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、肺泡基底上皮癌、睪丸癌或骨肉瘤。19.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子肽靶向性結(jié)構(gòu)域?yàn)榻逘钌窠?jīng)營(yíng)養(yǎng)因子肽、血型糖蛋白-A肽、白血病抑制因子肽、心肌營(yíng)養(yǎng)蛋白-1肽、心肌營(yíng)養(yǎng)蛋白-樣細(xì)胞因子肽、神經(jīng)白細(xì)胞素肽和制癌蛋白M肽。20.權(quán)利要求19所述的方法，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子肽靶向性結(jié)構(gòu)域包括SEQIDNO98,SEQIDNO99、SEQIDNO100,SEQIDNO=IOUSEQIDNO:102或SEQIDN0:103。21.權(quán)利要求19所述的方法，其中所述癌癥為肝癌、胃癌、淋巴瘤、結(jié)腸癌、胃癌。22.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述梭菌毒素轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域?yàn)锽oNT/A轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域、BoNT/B轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域、BoNT/Cl轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域、BoNT/D轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域、BoNT/E轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域、BoNT/F轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域、BoNT/G轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域、TeNT轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域、BaNT轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域或BuNT轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域。23.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述梭菌毒素酶促結(jié)構(gòu)域?yàn)锽oNT/A酶促結(jié)構(gòu)域、BoNT/B酶促結(jié)構(gòu)域、BoNT/Cl酶促結(jié)構(gòu)域、BoNT/D酶促結(jié)構(gòu)域、BoNT/E酶促結(jié)構(gòu)域、BoNT/F酶促結(jié)構(gòu)域、BoNT/G酶促結(jié)構(gòu)域、TeNT酶促結(jié)構(gòu)域、BaNT酶促結(jié)構(gòu)域或BuNT酶促結(jié)構(gòu)域。24.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述外源蛋白酶切割位點(diǎn)為植物木瓜蛋白酶切割位點(diǎn)、昆蟲(chóng)木瓜蛋白酶切割位點(diǎn)、甲殼動(dòng)物木瓜蛋白酶切割位點(diǎn)、腸激酶切割位點(diǎn)、人鼻病毒3C蛋白酶切割位點(diǎn)、人腸道病毒3C蛋白酶切割位點(diǎn)、煙草蝕紋病毒蛋白酶切割位點(diǎn)、煙草葉脈斑點(diǎn)病毒切割位點(diǎn)、枯草桿菌蛋白酶切割位點(diǎn)、羥胺切割位點(diǎn)或胱天蛋白酶3切割位點(diǎn)ο全文摘要本說(shuō)明書(shū)公開(kāi)了TVEMP、包含此類(lèi)TVEMP的組合物和使用此類(lèi)TVEMP組合物治療哺乳動(dòng)物的癌癥的方法。文檔編號(hào)A61K38/00GK102573877SQ201080045853公開(kāi)日2012年7月11日申請(qǐng)日期2010年8月16日優(yōu)先權(quán)日2009年8月14日發(fā)明者B·P·S·杰克伊,D·G·斯特薩克思,E·費(fèi)爾南德斯-薩拉斯,J·弗朗西斯,K·R·奧基,L·E·斯圖爾德,P·E·加里,S·甘沙尼,T·J·亨特,Y·莫利納申請(qǐng)人:阿勒根公司