專利名稱：：支持視網(wǎng)膜、腸或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的精氨酸-谷氨酰胺二肽的腸施用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本公開內(nèi)容涉及一般包含以這樣的量腸施用精氨酸-谷氨酰胺二肽的方法，所述量有效支持視網(wǎng)膜、腸或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。發(fā)明公開內(nèi)容簡言之，本公開內(nèi)容的一個實施方案涉及用于支持新生兒中的視網(wǎng)膜、腸和/或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的新方法。該方法一般包括給新生兒腸施用精氨酸-谷氨酰胺二肽，以提供有效支持視網(wǎng)膜、腸和/或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的精氨酸-谷氨酰胺二肽的量，特別是在否則無法接受精氨酸和谷氨酰胺足夠的營養(yǎng)的嬰兒中。在另一個實施方案中，本公開內(nèi)容呈現(xiàn)了新嬰兒配制食品(formula)。該嬰兒配制食品一般包括提供有效支持新生兒中的視網(wǎng)膜、腸和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中一種或多種的量的精氨酸-谷氨酰胺二肽。在另外一個實施方案中，本公開內(nèi)容是人乳強化劑(fortifier)。該人乳強化劑一般包括有效支持新生兒中的視網(wǎng)膜、腸和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中一種或多種的量的精氨酸-谷氨酰胺二肽。在一個不同實施方案中，本公開內(nèi)容是嬰兒營養(yǎng)補充物。該嬰兒營養(yǎng)補充物一般包括有效支持新生兒中的視網(wǎng)膜、腸和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中一種或多種的量的精氨酸-谷氨酰胺二肽。因此，在本公開內(nèi)容的幾個實施方案中，可以是支持視網(wǎng)膜、腸和/或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的組合物和方法實踐的提供，和治療氧過多癥狀、預防早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)和/或降低發(fā)展壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)的風險的組合物和方法實踐的提供。在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員閱讀本說明書后，本公開內(nèi)容的這些及其他實施方案將得到理解且變得顯而易見。本公開內(nèi)容可以通過參考下述描述得到更佳理解。應當理解本公開內(nèi)容在其應用中并不限于如下述描述中所示的具體細節(jié)。本公開內(nèi)容能夠具有其他實施方案且以多種方式實踐或執(zhí)行。附圖簡沭為了本公開內(nèi)容的更全面理解，現(xiàn)在參考與附圖結(jié)合考慮的下述描述。圖1是顯示以下述劑量水平腸施用精氨酸-谷氨酰胺二肽在減少平均核/新生小鼠的眼切片中的作用的條形圖，所述新生小鼠暴露于氧過多以誘導視網(wǎng)膜血管發(fā)生0(對照)；1g/kg天；2.5g/kg天；和5g/kg·天。圖2是定量在3種不同條件下新生小鼠的腸損傷水平的條形圖對照；氧過多條件；和與精氨酸-谷氨酰胺二肽處理組合的氧過多條件。圖3是顯示施用精氨酸-谷氨酰胺二肽在增加暴露于氧過多條件的新生小鼠的腦中的Bcl-2表達中的作用的條形圖。圖4是顯示施用精氨酸-谷氨酰胺二肽在減少暴露于氧過多條件的新生小鼠的腦中的腦胱天蛋白酶-3活性中的作用的條形圖。執(zhí)行本發(fā)明的最佳方式本公開內(nèi)容提供了含有精氨酸-谷氨酰胺二肽的組合物和用于施用其的方法。特別地，主題公開內(nèi)容提供了精氨酸-谷氨酰胺二肽的腸施用，以支持視網(wǎng)膜、腸和/或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。如本文使用的，“腸”意指通過胃腸或消化道或在胃腸或消化道內(nèi)，并且“腸施用”包括經(jīng)口飼喂、胃內(nèi)飼喂、經(jīng)幽門施用或向消化道內(nèi)的任何其他引入。在一個特別有效的實施方案中，特定量的精氨酸-谷氨酰胺二肽的腸施用對于促進健康腦發(fā)育、預防早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(R0P)、降低腸損害和/或減少發(fā)展壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)的風險是有效的。ROP是在早產(chǎn)嬰兒中的視網(wǎng)膜血管發(fā)育病癥。NEC是新生兒重癥監(jiān)護室中的死亡率和發(fā)病率的主因。二肽是由通過單個肽鍵連接的2個氨基酸組成的分子。在本公開內(nèi)容中，利用的2個氨基酸是精氨酸和谷氨酰胺。主題公開內(nèi)容考慮了可以被攝入且吸收的任何形式的精氨酸-谷氨酰胺二肽的腸施用。精氨酸和谷氨酰胺作為下述在本公開內(nèi)容中視為有用的(1)游離氨基酸或鹽；(2)此類氨基酸的前體；或(3)藥物前體。雖然大多數(shù)氨基酸結(jié)合在一起存在于多種蛋白質(zhì)中，但游離氨基酸是未結(jié)合的。氨基酸前體是由其形成氨基酸的物質(zhì)。藥物前體可以基于特定氨基酸，并且是以失活(或明顯更少活性)形式施用的藥物物質(zhì)。一旦被施用，藥物前體就在體內(nèi)代謝為活性化合物。此外，可以施用精氨酸-谷氨酰胺二肽自身。另一方面，可以充當精氨酸-谷氨酰胺二肽來源的寡肽、肽、蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物和任何其他材料也可以作為取代物或添加劑施用。此類來源的例子包括聚精氨酸和聚谷氨酰胺的肽、含有聚精氨酸和聚谷氨酰胺的嵌段的肽、和交替精氨酸和谷氨酰胺的肽。在含有精氨酸-谷氨酰胺二肽的寡肽、肽和蛋白質(zhì)的情況下，這些藥物前體制劑可以設(shè)計具有例如與精氨酸-谷氨酰胺二肽的每側(cè)鄰接的切割位點，從而使得在暴露于酶、酸或其他因子后生成該二肽。在一個實施方案中，多肽可以用通過切割位點分隔的多個精氨酸-谷氨酰胺二肽制備。當多肽暴露于分裂多肽的切割因子時，它分成多個精氨酸-谷氨酰胺二肽。產(chǎn)生二肽的這種切割可以作為生產(chǎn)過程的部分或在體內(nèi)由于例如消化酶和/或酸而執(zhí)行。如主題公開內(nèi)容中考慮的，當精氨酸-谷氨酰胺二肽通過藥物前體提供時，經(jīng)由被動(例如通過水性水解)機制或生物學介導的(例如生物催化或酶促)機制，藥物前體可以以受控速率轉(zhuǎn)換為生物學活性化合物。藥物前體的體內(nèi)轉(zhuǎn)換的優(yōu)點是確保二肽具有高治療安全限度地在靶疾病組織中提供局限性療效。在一個實施方案中，精氨酸-谷氨酰胺二肽提供了在二肽中的2個氨基酸，其具有改良的水溶性、對于滅菌的穩(wěn)定性、長期穩(wěn)定性以及對于人和動物的生物利用度。二肽的優(yōu)點是它相對于游離谷氨酰胺增加的穩(wěn)定性，例如導致谷氨酰胺低得多地環(huán)化為不需要的焦谷氨酸。以一種形式，本公開內(nèi)容的精氨酸-谷氨酰胺二肽具有是精氨酸的N末端氨基酸和是谷氨酰胺的C末端氨基酸。主題公開內(nèi)容的精氨酸-谷氨酰胺二肽可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地合成和/或配制為具有本公開內(nèi)容的利益。可替代地，二肽可以從例如銷售精氨酸-谷氨酰胺二肽鹽的BachemBiosciences,Inc.商業(yè)購買。精氨酸_谷氨酰胺二肽可以具有任何純度或級別，并且可以具有適合于包括在人嬰兒的飲食中的純度和級別。本公開內(nèi)容對于支持新生兒中的視網(wǎng)膜、腸和/或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育是有用的。如本文使用的，術(shù)語“新生兒”意指新生嬰兒，包括早產(chǎn)嬰兒、過熟嬰兒和足月新生兒。早產(chǎn)嬰兒是在37周妊娠前出生的嬰兒。過熟嬰兒是在37周妊娠后2周或更久出生的嬰兒。足月新生兒是在37至39周妊娠內(nèi)出生的。在公開內(nèi)容的一個實施方案中，新生兒可能需要關(guān)于視網(wǎng)膜、腸和/或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的支持。例如，在置于氧過多條件后，新生兒可能需要關(guān)于視網(wǎng)膜、腸和/或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的支持。氧過多條件具有高于正常的氧飽和水平。早產(chǎn)嬰兒照常規(guī)置于氧過多環(huán)境中用于復蘇和治療呼吸性病的目的。凋亡性神經(jīng)變性、異常血管化、NEC或其他神經(jīng)學缺陷或感染也可以用于鑒定可能需要關(guān)于視網(wǎng)膜、腸和/或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的支持的新生兒。如果新生兒顯示出此類病理狀態(tài)或處于發(fā)展此類病理狀態(tài)的風險中，那么它一般需要此類支持。早產(chǎn)嬰兒和暴露于氧過多環(huán)境或已知增加神經(jīng)學缺陷或NEC的風險的其他條件的嬰兒通常需要關(guān)于視網(wǎng)膜、腸和/或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的支持。在本公開內(nèi)容的另一個實施方案中，本文描述的精氨酸-谷氨酰胺二肽可以用于預防視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮中的新生血管形成，從而支持健康視網(wǎng)膜發(fā)育。因為視網(wǎng)膜發(fā)育被認為與認知發(fā)育相關(guān)，所以這還可以支持新生兒中的正常認知功能。在另外一個實施方案中，本文描述的精氨酸-谷氨酰胺二肽可以增加腦中的蛋白質(zhì)Bcl-2表達。蛋白質(zhì)Bcl-2是抗凋亡蛋白質(zhì)，其位于線粒體外膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中。高水平的Bcl-2蛋白質(zhì)保護細胞免于凋亡引起的早期死亡(細胞死亡)。Bcl-2蛋白質(zhì)可以通過阻止執(zhí)行該過程的胱天蛋白酶的活化抑制凋亡。因此，在公開內(nèi)容的一個實施方案中，本文描述的精氨酸-谷氨酰胺二肽可以降低腦中的胱天蛋白酶水平。胱天蛋白酶是在凋亡和炎癥中起基本作用的蛋白酶。特定胱天蛋白酶切割在細胞內(nèi)的其他蛋白質(zhì)底物，導致凋亡過程。降低水平的胱天蛋白酶可以促進神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。依照本文提供的教導，可以制備含有至少一種精氨酸-谷氨酰胺二肽的水性組合物。二肽可以加入腸制劑中，所述腸制劑可以包括營養(yǎng)補充物。如下文更詳細地討論的，除主題公開內(nèi)容的精氨酸-谷氨酰胺二肽外，配制食品、補充物或營養(yǎng)溶液還可以含有例如碳水化合物、脂質(zhì)、脂肪、穩(wěn)定劑、氨基酸、肽(包括二肽、寡肽和/或多肽)、和/或蛋白質(zhì)、維生素、礦物質(zhì)和痕量元素。具體精氨酸-谷氨酰胺二肽制劑的選擇取決于關(guān)于制劑的具體用途。精氨酸-谷氨酰胺二肽的施用而不是游離氨基酸的施用允許施用在溶液中相同量的氨基酸殘基，這是更不高滲的且因此具有更低重量摩爾滲透壓濃度(osmolality)。在本公開內(nèi)容中，精氨酸-谷氨酰胺二肽可以腸施用于新生兒。在公開內(nèi)容的一個實施方案中，本文描述的精氨酸-谷氨酰胺二肽可以減少與腸施用相關(guān)的腸損傷，從而保護腸的結(jié)構(gòu)完整性。如本文使用的，“腸損傷”包括炎癥、細胞損害或損害腸的生理學完整性的任何其他事件。腸營養(yǎng)比全腸胃外營養(yǎng)更安全和更廉價，所述全腸胃外營養(yǎng)是靜脈內(nèi)飼喂人的實踐。腸施用是用于維持胃腸道的完整性的優(yōu)選途徑。當可能時，經(jīng)口施用是希望的，因為它是用于嬰兒營養(yǎng)的正常方法，并且是嬰兒和對嬰兒提供營養(yǎng)的人理解且接受的。本發(fā)明的精氨酸-谷氨酰胺二肽的腸施用可以通過任何公認方法并且可以在任何時間發(fā)生。含有活性劑的制劑可以每天給予一次或給予多次/天。含有本發(fā)明的精氨酸-谷氨酰胺二肽的制劑的施用可以與不含有本發(fā)明的精氨酸-谷氨酰胺二肽的制劑、或含有以這樣水平的本發(fā)明二肽的制劑的施用交替，所述水平不同于會對嬰兒提供約100mg/kg天-約1000mg/kg·天總量的精氨酸-谷氨酰胺二肽的那些。本公開內(nèi)容的精氨酸-谷氨酰胺二肽可以以任何已知和公認的形式或方式腸施用于新生兒。本公開內(nèi)容的一個實施方案是組合物，其可以是嬰兒配制食品、人乳強化劑或營養(yǎng)或飲食補充物及其組合。本公開內(nèi)容的嬰兒配制食品、人乳強化劑或飲食補充物可以是基于乳、基于大豆、基于其他食物來源的或其組合。組合物可以制備為粉末和/或液體，用于制備用于嬰兒群體的配制食品。如果以粉末形式或濃縮液體形式，那么將配制食品用水稀釋至正常強度，以成為準備消耗的形式。通過包括必需營養(yǎng)素，包括處于可接受水平的維生素和礦物質(zhì)，本發(fā)明組合物可以制備為營養(yǎng)完全飲食。主題組合物可以是飲食產(chǎn)品例如嬰兒配制食品、乳取代物和/或膳食替代物或補充物的形式。公開內(nèi)容的一個實施方案是含有精氨酸-谷氨酰胺二肽或其前體的營養(yǎng)或飲食補充物。飲食補充物設(shè)計為連同食物或營養(yǎng)組合物例如嬰兒配制食品一起施用，并且可以在由受試者攝入前與食物或營養(yǎng)組合物混合，或可以在食物或營養(yǎng)組合物攝入之前或之后施用于受試者。主題飲食補充物含有一定量的精氨酸-谷氨酰胺二肽或其前體，其對于支持視網(wǎng)膜、腸和/或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育是有效的。其為有效量的精氨酸-谷氨酰胺二肽或其鹽或藥物前體的量是足以引起所需生理學應答的量。這一般是足以產(chǎn)生凋亡性神經(jīng)變性或神經(jīng)學病態(tài)效應中的一種或多種的減輕，減少發(fā)展NEC的風險，正面影響正常視網(wǎng)膜血管化和/或?qū)Πl(fā)展ROP的風險具有禁止作用的量。在凋亡性神經(jīng)變性的情況下，它是在早產(chǎn)嬰兒和/或以其它方式對立即產(chǎn)后期中的神經(jīng)性缺陷敏感的其他嬰兒中足以減少神經(jīng)學病態(tài)和/或支持正常認知發(fā)育和活動后果的量。在本公開內(nèi)容的一個實施方案中，將精氨酸-谷氨酰胺二肽以這樣的量施用于新生兒，所述量可以是0.001-約10，000mg/kg·天(其中mg/kg·天的單位指mg精氨酸-谷氨酰胺二肽/kg嬰兒體重/天)。有效量還可以是約100mg/kg·天-約1000mg/kg·天、或約200mg/kg天-約800mg/kg·天、或約250mg/kg天-約600mg/kg·天、或約300mg/kg天-約600mg/kg·天、或約300mg/kg天-約500mg/kg·天、或約500mg/kg天的量。此處，按重量計活性成分的量指精氨酸-谷氨酰胺二肽的等摩爾組合的量，或足以提供所述二肽量的其鹽或前體的量。在一個實施方案中，含有本發(fā)明精氨酸-谷氨酰胺二肽或其前體的新嬰兒配制食品是營養(yǎng)完全的。術(shù)語“營養(yǎng)完全的”意指組合物含有足夠營養(yǎng)物，以維持健康人生命達延長時期。公開內(nèi)容的嬰兒配制食品含有設(shè)計為符合人嬰兒的營養(yǎng)需要的成分，即脂肪、蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂質(zhì)來源、穩(wěn)定劑和其他營養(yǎng)素例如維生素和礦物質(zhì)。除主題二肽外，公開內(nèi)容的組合物可以含有另外的氮源(即氨基酸和/或蛋白質(zhì))，從而使得氨基酸或蛋白質(zhì)的總量可以是約1g/ιοο千卡路里(千卡)-約10g/100千卡總組合物，在某些實施方案中，約2g/100千卡-約6g/100千卡。脂質(zhì)來源的量/100千卡總組合物可以大于0g直到約6g，在某些實施方案中，約0.5-約5.5g，并且在其他實施方案中，約2g-約5.5g;并且非纖維碳水化合物來源的量/100千卡總組合物可以是約5g-約20g，并且在某些實施方案中，可以是約7.5g-約15g。如本文使用的，主題嬰兒配制食品不意欲包括天然乳，例如未改性的牛乳、未改性的山羊乳、未改性的人乳、或任何其他未改性的天然產(chǎn)物，而是指通過混合2種或更多種成分全部或部分由人制備的制劑。因此，術(shù)語“嬰兒配制食品”意指通過成為人乳的取代物滿足嬰兒的營養(yǎng)需求的組合物。在一個特定實施方案中，嬰兒配制食品、人乳強化劑或嬰兒營養(yǎng)補充物是粉末形式。在其他實施方案中，嬰兒配制食品、人乳強化劑或嬰兒營養(yǎng)補充物可以是液體或現(xiàn)成可用形式。在一個實施方案中，用于在本公開內(nèi)容中使用的嬰兒配制食品是營養(yǎng)完全的，且含有合適類型和量的脂質(zhì)、脂肪、碳水化合物、蛋白質(zhì)、維生素和礦物質(zhì)。脂質(zhì)或脂肪的量一般可以從約3到約7g/100千卡變化。蛋白質(zhì)的量一般可以從約1到約5g/100千卡變化。碳水化合物的量一般可以從約8到約12g/100千卡變化。當另外的蛋白質(zhì)來源包括在主題嬰兒配制食品中時，它可以是脫脂乳固體、脫脂乳固體和乳清蛋白質(zhì)的組合、脫脂乳和/或乳清固體的部分水解產(chǎn)物、大豆蛋白質(zhì)分離物、或部分水解的大豆蛋白質(zhì)分離物。嬰兒配制食品可以是酪蛋白占優(yōu)勢的或乳清占優(yōu)勢的。在嬰兒配制食品中的碳水化合物來源可以是本領(lǐng)域已知適合于在嬰兒配制食品中使用的任何合適的碳水化合物。一般的碳水化合物來源包括蔗糖、果糖、葡萄糖、麥芽糖糊精、乳糖、玉米糖漿、玉米糖漿固體、米糖漿固體、米淀粉(ricestarch)、改性玉米淀粉、改性木薯淀粉、米粉、大豆粉等。在嬰兒配制食品中的脂質(zhì)來源可以是本領(lǐng)域已知適合于在嬰兒配制食品中使用的任何脂質(zhì)或脂肪。一般的脂質(zhì)來源包括乳脂、紅花油、蛋黃脂質(zhì)、橄欖油、椰子油、棕櫚油、棕櫚仁油、大豆油、向日葵油、魚油及其衍生的餾分，例如棕櫚油精、中鏈甘油三酯(MCT)和脂肪酸酯，其中脂肪酸是例如花生四烯酸、亞油酸、棕櫚酸、硬脂酸、二十二碳六碳酸、二十碳五烯酸、亞麻酸、油酸、月桂酸、癸酸、辛酸、己酸等。高油酸形式的多種油也考慮在本文中是有用的，例如高油酸向日葵油和高油酸紅花油。MCT含有比在常規(guī)油中一般發(fā)現(xiàn)的更高濃度的辛酸和癸酸，例如總脂肪酸含量的約四分之三是辛酸，并且四分之一是癸酸。公開內(nèi)容的嬰兒配制食品還可以含有乳化劑和穩(wěn)定劑，例如大豆卵磷脂、角叉菜聚糖、其組合等。公開內(nèi)容的嬰兒配制食品可以任選含有可以具有有利效應的其他物質(zhì)，例如乳鐵蛋白、核苷酸、核苷、免疫球蛋白、其組合等。公開內(nèi)容的液體嬰兒配制食品的重量摩爾滲透壓濃度(當準備消耗時)可以是約100-1100mOsm/kgH2O,在某些實施方案中，約200-700mOsm/kgH20。需要時，公開內(nèi)容的嬰兒配制食品可以通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)進行滅菌，例如熱處理例如高壓滅菌或干餾等。公開內(nèi)容的嬰兒配制食品可以在本領(lǐng)域已知待用于貯存營養(yǎng)產(chǎn)物的任何類型容器中包裝，例如玻璃、帶襯里紙板(linedpaperboard)、塑料、包被金屬罐等。公開內(nèi)容的嬰兒配制食品在重構(gòu)后應是貯存穩(wěn)定(shelfstable)的?！百A存穩(wěn)定的”意指準備消耗形式的配制食品保持在單一同質(zhì)相中(即在目視檢查時不分成超過一個相)，或在冰箱中過夜貯存后目視檢查時增稠劑不作為沉淀物沉淀出來。連同產(chǎn)品的增稠性質(zhì)，公開內(nèi)容的配制食品還具有保持流動的優(yōu)點(即當在冰箱中過夜貯存后不膠凝為固體塊)。方便地，可以使用商購可得的嬰兒配制食品。例如，Enfalac、Enfamil、EnfamilPrematureFormula、含鐵Enfamil(EnfamilwithIron)、Enfami1LIPIL、Lactofree、Nutramigen>Pregestimi1禾口ProSobee(可從MeadJohnson&Company,Evansville,IN,U.S.A.獲得)可以補充有合適量的精氨酸-谷氨酰胺二肽且在公開內(nèi)容的實踐中使用。在公開內(nèi)容的某些實施方案中，嬰兒配制食品、人乳強化劑或嬰兒營養(yǎng)補充物含有另外的組分，其可以包括益生菌(probiotics)、益生元(prebiotics)或另外的長鏈多不飽和脂肪酸(LCPUFA)。術(shù)語“益生菌”意指對宿主的健康發(fā)揮有利作用的微生物?？梢约尤氡绢I(lǐng)域已知的任何益生菌，條件是它適合于與補充物的其他組分組合。例如，益生菌可以選自乳桿菌屬(^^如知以？^/力和雙歧桿菌屬(bifidobacterium)?？商娲兀嫔梢詌if^Lactobacillusrhamnosus)GG0在特定實施方案中，本公開內(nèi)容的嬰兒配制食品、人乳強化劑或嬰兒營養(yǎng)補充物另外包含至少一種益生元。如本文使用的，術(shù)語“益生元”意指不可消化的食物成分，其刺激益生菌的生長和/或活性。在這個實施方案中，可以加入本領(lǐng)域已知的任何益生元，條件是它適合于與補充物的其他組分組合。在一個特定實施方案中，益生元可以選自聚右旋糖、低聚果糖、低聚葡萄糖、低聚半乳糖、菊粉、低聚異麥芽糖、低聚木糖、乳酮糖及其組合。在一個特定實施方案中，LCPUFA可以是二十二碳六碳酸(DHA)、花生四烯酸(ARA)和/或二十碳五烯酸(EPA)。如果使用，那么在本公開內(nèi)容中ARA的量可以是約4mg/100千卡-約100mg/100千卡。在另一個實施方案中，ARA的量可以是約10mg/100千卡-約67mg/100千卡。在另外一個實施方案中，ARA的量可以是約20mg/100千卡-約50mg/100千卡。在一個特定實施方案中，ARA的量可以是約25mg/100千卡-約40mg/100千卡。在一個實施方案中，ARA的量是約30mg/100千卡。如果作為本公開內(nèi)容的部分施用，那么ARA:DHA的重量比可以是約1:3-約9:1。在本公開內(nèi)容的一個實施方案中，這個比是約1:2-約4:1。在另外一個實施方案中，比是約2:3-約2:1。在一個特定實施方案中，比是約2:1。在公開內(nèi)容的另一個特定實施方案中，比是約1:1.5。在其他實施方案中，比是約1:1.3。在另外其他實施方案中，比是約1:1.9。在一個特定實施方案中，比是約1.5:1。在一個進一步的實施方案中，比是約1.47:1。如果作為本公開內(nèi)容的部分施用，那么DHA的水平可以是按重量計脂肪酸的約0.0%-1.00%。在其他實施方案中，DHA的水平可以是按重量計約0.32%。在某些實施方案中，DHA的水平可以是按重量計約0.33%。在另一個實施方案中，DHA的水平可以是按重量計約0.64%。在另一個實施方案中，DHA的水平可以是按重量計約0.67%。在另外一個實施方案中，DHA的水平可以是按重量計約0.96%。在一個進一步的實施方案中，DHA的水平可以是按重量計約1.00%。如果作為本公開內(nèi)容的部分施用，那么ARA的水平可以是按重量計脂肪酸的0.0%-0.67%。在另一個實施方案中，ARA的水平可以是按重量計約0.67%。在另一個實施方案中，ARA的水平可以是按重量計約0.5%。在另外一個實施方案中，ARA的水平可以是按重量計約0.47%-0.48%。如果作為本公開內(nèi)容的部分施用，那么DHA的量可以是約2mg/100千卡-約100mg/100千卡。在另一個實施方案中，DHA的量可以是約5mg/100千卡-約75mg/100千卡。在另外一個實施方案中，DHA的量可以是約15mg/100千卡-約60mg/100千卡。如果作為本公開內(nèi)容的部分施用，那么ARA的量可以是約4mg/100千卡-約100mg/100千卡。在另一個實施方案中，ARA的量可以是約10mg/100千卡-約67mg/100千卡。在另外一個實施方案中，ARA的量可以是約20mg/100千卡-約50mg/100千卡。在一個特定實施方案中，ARA的量可以是約25mg/100千卡-約40mg/100千卡。在一個實施方案中，ARA的量是約30mg/100千卡。如果作為本公開內(nèi)容的部分施用，那么DHA的有效量可以是約3mg/kg體重/天-約150mg/kg體重/天。在本公開內(nèi)容的一個實施方案中，該量是約6mg/kg體重/天-約100mg/kg體重/天。在另一個實施方案中，該量是約15mg/kg體重/天-約60mg/kg體重/天。如果作為本公開內(nèi)容的部分施用，那么ARA的有效量可以是約5mg/kg體重/天-約150mg/kg體重/天。在本公開內(nèi)容的一個實施方案中，該量從約10mg/kg體重/天到約120mg/kg體重/天變化。在另一個實施方案中，該量從約15mg/kg體重/天到約90mg/kg體重/天變化。在另外一個實施方案中，該量從約20mg/kg體重/天到約60mg/kg體重/天變化。LCPUFA來源可以含有或可以不含有EPA。在某些實施方案中，在公開內(nèi)容中使用的LCPUFA含有很少EPA或無EPA。例如，在特定實施方案中，本文使用的嬰兒配制食品含有小于約20mg/100千卡EPA；在某些實施方案中，小于約10mg/100千卡EPA；在其他實施方案中，小于約5mg/100千卡EPA;并且在另外其他實施方案中，基本上無EPA。如果公開內(nèi)容的組合物補充有含有LCPUFA的油，那么它可以使用本領(lǐng)域已知的標準技術(shù)完成。例如，通常存在于組合物中的油例如高油酸向日葵油的等價量可以由LCPUFA替換。如果利用，那么LCPUFA的來源可以是本領(lǐng)域已知的任何來源，例如海洋油(marineoil)、魚油、單細胞油、蛋黃脂質(zhì)、腦脂質(zhì)等。LCPUFA可以以天然形式或精煉形式。公開內(nèi)容提供了就所需穩(wěn)定性和物理特征而言商業(yè)可接受的產(chǎn)品，并且該產(chǎn)品證實很少至無法觀察到的與美拉德(Maillard)反應相關(guān)的褐變效應副產(chǎn)品。此外，本發(fā)明組合物對于在重構(gòu)后的可接受時期(或如果制備為液體，那么對于貯存期限)是基本上同質(zhì)的。公開內(nèi)容對于用于支持視網(wǎng)膜、腸和/或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的嬰兒配制食品制劑可以是特別有用的，盡管它同樣可應用于對于所選群體特異性的其他要素飲食，所述群體處于凋亡性神經(jīng)變性、ROP和/或NEC的風險中?，F(xiàn)在將詳細參考公開內(nèi)容的實施方案，其一個或多個例子在下文闡述。每個例子作為公開內(nèi)容的解釋而不是公開內(nèi)容的限制提供。事實上，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以在本公開內(nèi)容中做出多種修飾和變動，而不背離公開內(nèi)容的范圍或精神。例如，作為一個實施方案的部分舉例說明或描述的特征可以在另一個實施方案上使用，以獲得再進一步的實施方案。因此，預期本公開內(nèi)容涵蓋如在附加權(quán)利要求及其等價物范圍內(nèi)的此類修飾和變動。本公開內(nèi)容的其他目的、特征和實施方案公開于下述詳述中或根據(jù)下述詳述是顯而易見的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應當理解，本發(fā)明的討論僅是示例性實施方案的描述，并且不預期為限制本公開內(nèi)容的更廣泛實施方案。實施例1這個實施例舉例說明在氧誘導的視網(wǎng)膜病的小鼠模型中精氨酸-谷氨酰胺二肽的腸施用用于預防早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的功效。所有動物依照ARVO“眼和視覺研究中動物應用的聲明(StatementfortheUseofAnimalsinOphthalmicandVisionResearch)”進行處理。動物操作得到佛羅里達大學機構(gòu)動物管理和使用委員會institutionalAnimalCareandUseCommitteeoftheUniversityofFlorida)批準。定時懷孕小鼠的C57BL6/J品系得自JacksonLaboratoriesCBarHarbor,ME)0將小鼠飼養(yǎng)在佛羅里達大學健康科學中心動物管理實驗室(UniversityofFloridaHealthScienceCenterAnimalCarefacilities)。懷孕小鼠生育在實驗中使用的小鼠幼崽。在動物中的實驗的總體目的是在處于早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的風險中的人新生兒中評估前，確定安全、合適的劑量范圍和功效。因為精氨酸-谷氨酰胺二肽的最終目的是提供可以用于在人嬰兒中提供精氨酸和谷氨酰胺的合適營養(yǎng)攝入的安全和可容易吸收的制劑，所述人嬰兒可能在其飲食中不接受合適量的這些氨基酸，所以動物研究中的劑量在人早產(chǎn)新生兒建議攝入量后建模。在氧誘導的視網(wǎng)膜病的新生小鼠模型中，將7天齡的小鼠與其哺乳母獸一起置于75%氧氣氛中5天。在出生后第12天(P12)時開始且繼續(xù)經(jīng)過出生后第17天(P17)，小鼠幼崽接受精氨酸-谷氨酰胺二肽或?qū)φ杖芤?50PL)的每天2次強飼喂養(yǎng)。強飼喂養(yǎng)包括對照(0.9%氯化鈉)和測試化合物和不同劑量的精氨酸-谷氨酰胺二肽(1.0,2.5和5g/kg·天)。二肽的日劑量在每天2次強飼喂養(yǎng)之間平均分開。在第5天后，在返回含氧量正常(P17)后，通過注射致命劑量的氯胺酮(70mg/kg體重)和賽拉嗪(15mg/kg體重)組合隨后為頸椎脫臼，對動物實施安樂死。取出眼且在4%低聚甲醛中固定，在石蠟中包埋且切片。通過不知情的觀察者計數(shù)視網(wǎng)膜前核。治療的功效計算為與對照動物比較，在精氨酸-谷氨酰胺二肽處理動物的眼中的平均核百分比/切片。對于來自視網(wǎng)膜的總RNA分離，將動物處死且取出眼。隨后將視網(wǎng)膜與眼分割開，且在4°C貯存于RNAlater緩沖液(Ambion，Austin，TX)中用于蛋白質(zhì)或RNA的后續(xù)分離。獲得一些眼用于定性視網(wǎng)膜鋪片(flatmoimt)分析。對于這些小鼠，在安樂死時，將小鼠用異硫氰酸熒光素標記的右旋糖酐灌注，以顯現(xiàn)脈管系統(tǒng)。將眼摘出，且在4%甲醛中溫育，并且隨后在磷酸鹽緩沖鹽水細胞培養(yǎng)基中溫育。使神經(jīng)視網(wǎng)膜與視網(wǎng)膜色素上皮-脈絡(luò)膜-鞏膜復合物分割，并且用4-7個放射切口進行鋪片，并且使用共焦顯微鏡(具有來自Bio-Rad，Hercules,CA的MRC-1024共聚焦激光掃描系統(tǒng))檢查和分開拍照。精氨酸-谷氨酰胺二肽的腸施用結(jié)果顯示于圖1中，這是顯示作為精氨酸-谷氨酰胺二肽的函數(shù)的、在暴露于氧過多的新生小鼠的眼中的平均核/切片的條形圖，劑量水平是0(對照)；1g/kg天；2.5g/kg天；和5g/kg·天。更大數(shù)目的核對應于更多的視網(wǎng)膜血管增生和因此視網(wǎng)膜病。更低數(shù)目的核因此指示更有利的后果。在圖1中，與僅接受對照的受試者比較，可見平均核數(shù)目/切片在二肽的所有施用水平降低。對于在1g/kg·天-5g/kg·天之間的二肽劑量顯示出可識別的劑量/應答，并且最高水平的有效性在5g/kg·天顯示。實施例2這個實施例舉例說明在小鼠模型中精氨酸-谷氨酰胺二肽的腸施用保護不受由氧過多誘導的腸和腦損傷的功效。定時懷孕小鼠的C57BL6/J品系得自JacksonLaboratories(BarHarbor，ME)。將小鼠飼養(yǎng)在佛羅里達大學健康科學中心動物管理實驗室。在氧誘導的視網(wǎng)膜病的新生小鼠模型中，將7天齡的小鼠與其哺乳母獸一起置于75%氧氣氛中5天。在出生后第12天(P12)時開始且繼續(xù)經(jīng)過出生后第17天(P17)，小鼠幼崽接受精氨酸-谷氨酰胺二肽或?qū)φ杖芤?20PL)的每天2次強飼喂養(yǎng)。在一個實驗中，測試不同劑量的精氨酸-谷氨酰胺二肽(作為鹽酸鹽的1.0、2.5和5g/kg·天，Bachem，Babendorf，瑞士)。在第二個實驗中，給予精氨酸-谷氨酰胺二肽(5g/kg·天)，并且含氧量正常組用作對照。在第5天后，在返回含氧量正常(P17)后，通過注射致命劑量的氯胺酮(70mg/kg體重)和賽拉嗪(15mg/kg體重)組合隨后為頸椎脫臼，對動物實施安樂死。通過標準酶促程序測定組織總髓過氧化物酶(MPO)活性，其為嗜中性粒細胞累積的量度和組織損傷的標記。簡言之，將腸樣品在冰上在0.01MKH2PO4緩沖液中勻漿化。在4°〇以10，000g離心20分鐘后，通過在十六烷基三甲基溴化銨緩沖液(13.7mMCTAB、50mMKH2PO4和50mM乙酸，pH6.0)中的超聲處理，將團塊重懸浮。將上清液保留用于分析。將懸液再次以10，000g離心15分鐘，并且隨后將上清液在60°C水浴中溫育2小時。通過四甲基聯(lián)苯胺的H2O2依賴性氧化測量上清液的MPO濃度。吸光度在650nm測定，并且與線性標準曲線比較。使用BioRadDc蛋白質(zhì)測定(Carlskid，CA)測量蛋白質(zhì)的量。使用標準免疫印跡技術(shù)測定Bcl-2水平。將腦用Polytron勻漿器勻漿化，并且將勻漿物以等分試樣儲存在_80°C。使用BioRad電泳系統(tǒng)(Carlskid，CA)執(zhí)行凝膠電泳。將腸蛋白質(zhì)樣品和Kaleidoscope預染色的蛋白質(zhì)標準(BioRad，Carlsl3ad，CA)裝載到12.5%(w·ν)丙烯酰胺標準預制凝膠(BioRad，Carlsbad,CA)上，并且在100伏特電泳約2小時。將蛋白質(zhì)條帶在100伏特電印跡到聚二氟乙烯膜(PVDF)(MilliporeCorporation,Bedford,ΜΑ)上1小時。蛋白質(zhì)條帶的顯現(xiàn)通過用酰胺黑染色膜執(zhí)行。將PVDF膜在5%(wv)脫脂奶粉(NFDM)的1Tris緩沖鹽水溶液中封閉1小時，所述Tris緩沖鹽水含有0.1%Tween-20(TBST)(FisherScientific，Atlanta，GA)。使用新鮮的NFDM-TBST，將膜與1:1000稀釋度的兔抗Bcl-2抗體(SantaCruz，CA)—起在4°C溫育過夜，伴隨輕輕振動。將膜用TBST的多次更換洗滌，并且隨后與山羊抗兔辣根過氧化物酶綴合的二次抗體一起溫育。隨后將ECL-Plus化學發(fā)光底物(GeneralElectricHealthcare，Piscataway，NJ)施加于膜，并且在室溫溫育5分鐘。通過使膜暴露于X-OMAT科學成像膠片(Eastman-KodakCorporation,Rochester，NY)、隨后使用KodakM35AX-0MAT處理器(KodakDiagnosticImagingInc.,Rochester,NY)顯色顯現(xiàn)蛋白質(zhì)條帶。通過密度測定法定量蛋白質(zhì)條帶。使用組織學技術(shù)評估腸損傷。將來自回腸的腸部分在10%(w·ν)中性緩沖的福爾馬林中固定M小時用于光學顯微鏡檢查。根據(jù)標準操作，將腸進行石蠟包埋，切成4Mffl切片，在玻璃載玻片上固定，并且用蘇木精與伊紅染色。使用從0到4+的損害評分系統(tǒng)(0=無損害，4=具有粘膜脫落的嚴重損害)執(zhí)行組織學分析，以測定腸損傷的嚴重度。使用胱天蛋白酶-3比色活性測定試劑盒(ChemiconInternational,Inc.,Temecula,CA)測定胱天蛋白酶_3活性。將腦用Polytron勻漿器勻漿化，并且將勻漿物以等分試樣儲存在_80°C。就腸發(fā)育而言，精氨酸-谷氨酰胺二肽的施用結(jié)果顯示于圖2中，這是顯示在3種不同條件下的腸損害得分的條形圖對照；氧過多條件；和與精氨酸-谷氨酰胺二肽處理組合的氧過多條件。當受試者施用精氨酸-谷氨酰胺二肽時，損害得分降低。精氨酸-谷氨酰胺二肽保護免于腸損傷，具有1.67的平均損害得分。暴露于氧過多條件的腸的平均損害得分是3.5。就神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育而言，精氨酸-谷氨酰胺二肽的施用結(jié)果顯示于圖3和4中。圖3是顯示在用精氨酸-谷氨酰胺二肽處理且暴露于氧過多條件的小鼠腦中33%的增加Bcl-2表達的條形圖。圖4顯示與氧過多小鼠比較，腦胱天蛋白酶-3活性的32%減少。本說明書中引用的所有參考文獻，包括但不限于所有文件、出版物、專利、專利申請、呈文、課本、報告、手稿、小冊子、書、互聯(lián)網(wǎng)記錄、期刊論文、期刊等，在此整體引入本說明書作為參考。本文參考文獻的討論僅預期概括其作者做出的斷言，并且并未做出任何參考文獻構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)的承認。申請人保留挑戰(zhàn)所引用參考文獻的精確性和有關(guān)性的權(quán)利?？紤]到上文，看出達到公開內(nèi)容的幾個優(yōu)點且獲得其他有利結(jié)果。因為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以在上述方法和組合物中做出多種變化，而不背離公開內(nèi)容的范圍，所以預期在上述說明書中含有且在附圖中顯示的所有內(nèi)容應解釋為舉例說明性的而不是限制性含義。此外，應當理解多個實施方案的實施方案可以整體或部分互換。權(quán)利要求1.一種用于支持新生兒中的視網(wǎng)膜、腸或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的方法，所述方法包含給新生兒腸施用精氨酸-谷氨酰胺二肽，以提供有效支持視網(wǎng)膜、腸或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的精氨酸-谷氨酰胺二肽的量。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中施用的精氨酸-谷氨酰胺二肽的總量是約100mg/kg·天-約1000mg/kg·天。3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述新生兒需要腸發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和視網(wǎng)膜發(fā)育中一種或多種的支持。4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述新生兒是早產(chǎn)嬰兒。5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述新生兒是過熟嬰兒。6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述新生兒是足月新生嬰兒。7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中腸施用精氨酸-谷氨酰胺二肽包含給所述新生兒施用含有精氨酸-谷氨酰胺二肽的液體嬰兒配制食品。8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述液體嬰兒配制食品是營養(yǎng)完全的。9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中腸施用精氨酸-谷氨酰胺二肽包含給所述新生兒施用含有精氨酸-谷氨酰胺二肽的營養(yǎng)補充物。10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述新生兒需要氧過多處理。11.一種嬰兒配制食品，其包含有效支持新生兒中的視網(wǎng)膜、腸和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中一種或多種的量的精氨酸-谷氨酰胺二肽。12.根據(jù)權(quán)利要求11的嬰兒配制食品，其中所述嬰兒配制食品以這樣的總量包含所述精氨酸-谷氨酰胺二肽，所述總量給新生兒提供約100mg/kg天-約1000mg/kg·天的量的所述精氨酸-谷氨酰胺二肽。13.根據(jù)權(quán)利要求12的嬰兒配制食品，其中所述配制食品是其中所述精氨酸-谷氨酰胺二肽的濃度是約0.4g/L-約5g/L的液體。14.根據(jù)權(quán)利要求12的嬰兒配制食品，其中所述嬰兒配制食品是營養(yǎng)完全的，并且進一步包含(a)脂肪來源；(b)碳水化合物來源；(c)脂質(zhì)來源；(d)穩(wěn)定劑；和(e)蛋白質(zhì)來源。15.一種人乳強化劑，其包含有效支持新生兒中的視網(wǎng)膜、腸和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中一種或多種的量的精氨酸-谷氨酰胺二肽。16.根據(jù)權(quán)利要求15的人乳強化劑，其中所述人乳強化劑以這樣的總量包含所述精氨酸-谷氨酰胺二肽，所述總量給新生兒提供約100mg/kg天-約1000mg/kg·天的量的所述精氨酸-谷氨酰胺二肽。17.根據(jù)權(quán)利要求166的人乳強化劑，其中所述精氨酸-谷氨酰胺二肽的濃度將導致在人乳中約0.4g/L-約5g/L的精氨酸-谷氨酰胺二肽總濃度。18.—種嬰兒營養(yǎng)補充物，其包含有效支持新生兒中的視網(wǎng)膜、腸和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中一種或多種的量的精氨酸-谷氨酰胺二肽。19.根據(jù)權(quán)利要求188的嬰兒營養(yǎng)補充物，其中所述嬰兒營養(yǎng)補充物以這樣的總量包含所述精氨酸-谷氨酰胺二肽，所述總量給新生兒提供約100mg/kg·天-約1000mg/kg·天的量的所述精氨酸-谷氨酰胺二肽。20.根據(jù)權(quán)利要求19的嬰兒營養(yǎng)補充物，其中所述精氨酸-谷氨酰胺二肽的濃度將導致在所述嬰兒營養(yǎng)補充物中約0.4g/L-約5g/L的精氨酸-谷氨酰胺二肽總濃度。全文摘要提供了用于支持新生兒中的視網(wǎng)膜、腸和/或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的新方法。該方法牽涉給新生兒腸施用精氨酸-谷氨酰胺二肽。文檔編號A61K38/00GK102573878SQ201080046013公開日2012年7月11日申請日期2010年10月14日優(yōu)先權(quán)日2009年10月14日發(fā)明者J.安東尼,J.諾伊,K.莫里斯,M.格蘭特申請人:佛羅里達大學研究基金會有限公司,美贊臣營養(yǎng)品公司