專利名稱：用于吸入的組合物的制作方法
用于吸入的組合物本發(fā)明涉及適于生物活性物質(zhì)給藥的組合物，形成所述組合物的方法，以及減少顆粒和/或顆?；旌衔锔骄酆?或增加顆粒和/或顆?；旌衔锖?或粉末和/或微膠囊對濕和/或熱的穩(wěn)定性和/或可分散性的方法，風(fēng)化鹽在干粉吸入劑組合物中的用途，例如改善所述粉末的充充填、流動和分散。本發(fā)明的其他優(yōu)點將在以下描述中顯現(xiàn)。源自干粉吸入劑(DPI)的氣霧劑的流動和分散能通過多種成分的存在而改進。Lucas描述了細顆粒賦形劑能用于改善基于載體的蛋白干粉氣霧劑的性能[PharmRes. 1998Apr ；15(4) :562-9]。Islam公開了分散行為和與載體粉末相關(guān)的細粘附顆粒的存在有關(guān)[http://www3. interscience.wiley.com/cgi_bin/abstract/107613204/ABSTRACT] o Zeng[J Pharm Sci. 2001S?。?0(9) =1424-34.]表明了乳糖的表面粗糙度或空洞的影響是如何通過向該粉劑導(dǎo)入小量(5%w/w)較小尺寸的乳糖(5-10微米)來抵消的。該細乳糖增加了沙丁胺醇(albuterol)的可分散性和FPF，而且發(fā)現(xiàn)包含重結(jié)晶的針型乳糖(5-15微米)在促進沙丁胺醇的氣霧化上優(yōu)于微粉化的乳糖。EP 1131059-Jago描述了使用硬脂酸鎂用于穩(wěn)定干粉吸入劑以改善抗?jié)裥?。該干粉所聲稱的特征之一是在相對極端的溫度和濕度條件下也能保持高的細顆粒劑量或細顆粒級分。US 6528096-Chiesi公開了粉狀藥物組合物，其包含活性成分和載體顆粒，該載體顆粒僅含少量(按重量計O. 1-0. 5% )的潤滑劑，該潤滑劑用于制備干粉吸入劑以增加細顆粒劑量。所需潤滑劑的種類包括硬脂酸鎂及其類似物。WO 962348-⑶D Ltd公開了用于干粉吸入劑的粉末，其包含活性顆粒、載體顆粒和能在開啟該吸入劑時促進該活性顆粒釋放的添加物質(zhì)(諸如亮氨酸)。所有上述文獻均描述了用于改善干粉吸入制劑的流速和分散以及減少其濕敏感性的疏水性添加劑。所公開的親水性添加劑僅是氨基酸及其鹽。僅有硬脂酸鎂存在于兩種上市的 DPI 制劑(Foradil Certihaler ⑧(Novartis)和 Chiesi 的 Pulvinal )中，并且由于是皂化物，很可能有口味問題。WO 96/03978公開了并入其中的用于分子控釋的固體遞藥系統(tǒng)。WO 90/11756描述了緩釋玻璃質(zhì)系統(tǒng)，其包含軟化點低于320°C的水溶玻璃，其中該水溶玻璃中摻有活性劑。WO 95/24183公開了胰島素肺遞藥的方法和組合物。WO 98/16205公開了穩(wěn)定的玻璃態(tài)粉末組合物。該組合物通常包含多元醇。EP 0563455公開了含有團塊形成抑制劑乳酸鈣的顆粒固體產(chǎn)品。該文獻描述了不適合吸入的自I到5厘米尺寸的大顆粒。WO 2007/042822描述了包含干燥劑和生物活性物質(zhì)的單位劑量干粉吸入劑和用于吸入的干粉制劑。WO 2007/042822未公開由金屬離子鹽形成的不包含促穩(wěn)定多元醇的玻
璃態(tài)基質(zhì)。WO 99/47174公開了對一種化合物進行干燥，該化合物在一種或多種單糖糖醇和至少一種為玻璃形成劑或玻璃形成促進劑的添加劑存在下干燥時失活。
WO 89/06976描述了干燥大分子的方法,其包括在一種或多種風(fēng)化的堿金屬、銨或堿土金屬鹽存在下進行制劑和隨后進行干燥。WO 00/18259公開了將一種或多種無水化合物以能隔離可從一種或多種含水成分中釋放的任意水的量摻入營養(yǎng)或藥物組合物中。WO 2004/060343描述了用適當(dāng)?shù)南♂寗┲貥?gòu)的含抗體的顆粒和組合物。WO 03/079993公開了用于肺給藥的hGH(人生長激素)制劑。這些文獻都沒有公開將玻璃形成金屬離子鹽(例如風(fēng)化鹽)與生物活性物質(zhì)共干燥，例如在沒有促穩(wěn)定多元醇或其他玻璃形成劑時共干燥，以提供用于肺給藥的干粉。仍需要包含惰性添加劑以制備更為有效和穩(wěn)定的DPI制劑的改善的制劑。還仍需要下述組合物，特別是適于吸入的組合物所述組合物在高相對濕度和/ 或熱條件下穩(wěn)定，無需復(fù)雜的儲存要求維持其粒徑分布，以及在充填期間和給藥之前保持自由流動。在本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供了一種用于吸入的組合物，其包含藥學(xué)可接受的玻璃態(tài)基質(zhì)和位于所述基質(zhì)內(nèi)的至少一種生物活性物質(zhì)，其中所述玻璃態(tài)基質(zhì)包含金屬離子鹽，其中所述組合物基本上無多元醇且是粉末形式，其中所述粉末包含幾何中值直徑小于10 μ m的顆粒。在本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含至少一種生物活性物質(zhì)和至少一種非晶形和/或無水物和/或低水合物形式的金屬離子鹽，其中所述組合物優(yōu)選包含幾何中值直徑小于約3000 μ m的顆粒。在本發(fā)明的第三方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含至少一種生物活性物質(zhì)；和至少一種以非晶形和/或無水物和/或低水合物形式的金屬離子鹽，其中所述組合物和/或金屬離子鹽具有至少約40°C的TgjP /或所述金屬離子是多價的，并且所述組合物包含幾何中值直徑小于約3000 μ m的顆粒，例如小于約2000μπι或ΙΟΟΟμπι，或者諸如以下闡述的任一幾何中值直徑實施方式中所定義的。在本發(fā)明的第四方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含至少一種生物活性物質(zhì)；和至少一種以非晶形和/或無水物和/或低水合物形式的金屬離子鹽，其中所述金屬離子鹽已經(jīng)經(jīng)處理，以減少水合度。在本發(fā)明的第五方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含至少一種生物活性物質(zhì)和至少一種以非晶形和/或無水物和/或低水合物形式的金屬離子鹽，其中所述金屬離子鹽具有至少約IJ/(g. V )的ACp。在本發(fā)明的第六方面，本發(fā)明提供了一種用于給藥的組合物，其包含玻璃態(tài)基質(zhì)和至少一種生物活性物質(zhì)，其中所述玻璃態(tài)基質(zhì)包含無水物和/或低水合物形式的含有金屬離子、優(yōu)選多價金屬離子的金屬離子鹽，和/或所述金屬離子鹽和/或組合物優(yōu)選具有至少約40°C的Tg，并且其中所述組合物基本上無多元醇，且是粉末或泡沫的形式。在本發(fā)明的第七方面，本發(fā)明提供了一種用于給藥的組合物，其基本組成或組成為玻璃態(tài)基質(zhì)和至少一種生物活性物質(zhì)，以及任選的溶劑和/或水和/或緩沖液，其中所述玻璃態(tài)基質(zhì)由包含金屬離子、優(yōu)選多價金屬離子的金屬離子鹽形成，和/或所述金屬離子鹽和/或組合物優(yōu)選具有至少約40°C的Tg，并且其中所述組合物是粉末或泡沫的形式。在本發(fā)明的第八方面，本發(fā)明提供了一種減少顆粒組合物中的顆粒和/或顆?；旌衔锖?或粉末和/或微膠囊附聚和/或保持其可分散性的方法，所述方法包括形成包含金屬離子、優(yōu)選多價金屬離子的非晶形的和/或無水物和/或低水合物形式的金屬離子鹽和至少一種生物活性物質(zhì)的顆粒組合物的步驟。所述顆粒組合物和/或金屬離子鹽優(yōu)選具有本文定義的Tg。在本發(fā)明的第九方面，本發(fā)明提供了一種增加顆粒組合物在經(jīng)受濕和/或熱時的穩(wěn)定性的方法，所述增加穩(wěn)定性例如保持其可分散性和/或減少其附聚，所述方法包括形 成包含非晶形和/或無水物和/或低水合物形式的金屬離子鹽和至少一種生物活性物質(zhì)的顆粒組合物的步驟。本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定性”是指組合物的物理穩(wěn)定性和/或組合物和/或組合物中生物活性物質(zhì)的物理穩(wěn)定性和/或化學(xué)穩(wěn)定性兩者或之一。例如關(guān)于顆粒組合物，物理穩(wěn)定性優(yōu)選是指顆粒附聚和/或成團的趨向，從而減少吸入劑中的可分散性。與不包含所述金屬離子鹽和/或不根據(jù)本發(fā)明方法制備的組合物相比，本發(fā)明組合物可有改善的物理穩(wěn)定性。例如，當(dāng)所述生物活性物質(zhì)不穩(wěn)定時，諸如，例如可被熱和/或溶劑變性的蛋白或酶，或遇空氣和/或水不穩(wěn)定的小分子，本發(fā)明組合物，例如玻璃態(tài)粉末，可保持所述生物活性物質(zhì)的物理和/或化學(xué)穩(wěn)定性。化學(xué)穩(wěn)定性可指在特定水平上保持生物活性物質(zhì)的活性,諸如至少約70 %、80 %、90 %、95 %或99 %的摻入組合物前的初始水平，或與摻入組合物之前的生物活性物質(zhì)相比，附聚量少于約10 %、5 %、2 %、I %、O. 5 %或O. I %。在本發(fā)明的一方面，對于不穩(wěn)定的生物活性物質(zhì)，本發(fā)明通過使用隔離水的玻璃形成金屬離子鹽提供了粉末組合物在諸如可分散性的物理穩(wěn)定性以及諸如所述組合物中的生物活性物質(zhì)的活性的化學(xué)穩(wěn)定性上的協(xié)同改進。例如，所述金屬離子鹽可以是無水物和/或低水合物，或是經(jīng)處理，以減少水合度。因而，金屬離子鹽的玻璃形成和隔離水的活性能提供協(xié)同益處。協(xié)同穩(wěn)定性在諸如粉末的可分散性的物理穩(wěn)定性以及不穩(wěn)定生物活性物質(zhì)的化學(xué)穩(wěn)定性方面都有益處。在本發(fā)明的第十方面，本發(fā)明提供了以非晶形和/或無水物和/或低水合物形式的金屬離子鹽的用途，所述金屬離子鹽用以減少顆粒組合物附聚或保持其可分散性和/或保持或改善其充填入容器(receptacle)和/或保持或改善其流動性和/或增加其對濕和/或熱的穩(wěn)定性。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了非晶形和/或無水物和/或低水合物形式的顆粒金屬離子鹽，其中所述金屬離子鹽衍生于至少三水合物，和/或所述非晶形鹽的Λ Cp為至少約IJ/(g. °C )，和/或所述金屬離子鹽優(yōu)選具有至少70°C的Tg。所述鹽顆?？捎斜疚闹兴x的和/或適合肺給藥的幾何中值直徑和MMAD。所述顆粒可以用于本文所定義的任一種實施方式中。優(yōu)選地，所述顆粒以干粉形式用于肺給藥。在本發(fā)明的另一方面，根據(jù)以上的任一方面或以下的實施方式，本發(fā)明提供了一種制備組合物或顆粒組合物的方法，所述方法包括如下步驟提供諸如溶液、分散液、懸浮液或乳濁液形式的生物活性物質(zhì)和金屬離子鹽，并噴霧干燥。所述金屬離子鹽優(yōu)選至少為三水合物和/或多價的和/或具有本文定義的Tg。在一種實施方式中，在噴霧干燥過程中從所述金屬離子鹽中去除結(jié)晶水，以形成例如無水鹽或比初始或起始鹽含水少的水合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了根據(jù)以上任一方面的組合物，其包含振實密度小于或等于約O. 4g/cm3的顆粒。術(shù)語“粉末”或“顆粒組合物”是指顆粒的集合或群。一般地，粉末或顆粒組合物適于吸入或肺給藥。顆粒可有任意外形，并且他們可以是例如中空、實心、多孔或無孔的。例如，顆?？梢允轻槧睢⒗w維狀、圓盤狀或球形。例如，顆粒可以是諸如微針或微纖維或如WO96/03978中描述的微球的微粒。顆粒優(yōu)選具有小于約3000 μ m、小于約2000 μ m或小于約1000 μ m的幾何中值直徑。在本發(fā)明的一方面，顆粒具有小于約150 μ m或小于約100 μ m、80μπ 、60μπ 、30μπ 、20μπ 或ΙΟμ 的幾何中值直徑。例如，顆?？删哂屑sO. I至5 μ m或I至2μπι的幾何中值直徑。本發(fā)明提供了 一種包含至少一種生物活性物質(zhì)和非晶形的藥學(xué)可接受的金屬離子鹽的組合物,其中所述組合物具有至少約90°C的Tg，諸如小于例如IOwt. %>8wt. %, 7wt. %>6wt. %*5wt. %的水分或含水量下，且所述金屬離子為多價的；一種包含至少一種生物活性物質(zhì)和至少一種非晶形的藥學(xué)可接受的金屬離子鹽的組合物，其中所述金屬離子鹽至少是三水合物；和一種包含藥學(xué)可接受的玻璃態(tài)基質(zhì)和至少一種生物活性物質(zhì)的用于給藥的組合物，其中所述玻璃態(tài)基質(zhì)包含金屬離子(包括多價金屬離子)的金屬離子鹽，和/或所述金屬離子鹽具有至少約110°C的Tg，并且其中所述組合物基本上無多元醇，且是粉末或泡沫的形式。圖I顯示了經(jīng)噴霧干燥過的海藻糖和胰島素粉末的DSC曲線圖。圖2顯示了乳酸鈣淬火熔體的DSC曲線3顯示了經(jīng)噴霧干燥過的乳酸鈣和胰島素粉末的DSC曲線圖。圖4和5顯示了乳酸鈣和胰島素粉末的穩(wěn)定性。可認為本發(fā)明至少部分涉及如下發(fā)現(xiàn)非晶形和/或無水物和/或低水合物形式的金屬離子鹽，特別是在沒有使用額外的玻璃形成劑時，與比不含所述金屬離子鹽的制劑相比，能在例如減少附聚和/或增加可分散性方面提供令人意想不到的例如包含較小顆粒的粉末對濕和/或熱的穩(wěn)定性。另外，使用以非晶形和/或無水物和/或低水合物形式的金屬離子鹽也能在極端環(huán)境條件范圍內(nèi)提供自由流動的粉末。在不愿受理論束縛的情況下，認為低分子量的金屬離子鹽的令人驚奇的高玻璃轉(zhuǎn)化溫度和/或高ACpjP /或所述鹽的水合度有助于改善粉末的穩(wěn)定性。例如，當(dāng)無水物或低水合物形式的金屬離子鹽與生物活性物質(zhì)一起配制在用于吸入的組合物中時，其隔離水的能力可幫助改善和/或保持可分散性和/或減少附聚?！胺蔷巍笔侵杆鼋饘匐x子鹽非晶體。例如，所述金屬離子可以是為非晶形的玻璃的形式。本發(fā)明所用的金屬離子鹽優(yōu)選為形成玻璃的鹽，且是玻璃的形式。該玻璃可以形成用于所述生物活性物質(zhì)的基質(zhì)。或者，該玻璃可以作為載體或作為三元成分存在于粉末組合物中。本文所用術(shù)語“玻璃”或“玻璃態(tài)”或“玻璃態(tài)基質(zhì)”是指失去流動能力的液體，換言之，它是具有非常高粘度的液體，其中所述粘度優(yōu)選在自101°至IO14帕斯卡·秒范圍內(nèi)。它能被視為亞穩(wěn)的非晶形系統(tǒng)，其中，當(dāng)與液態(tài)相比時，分子具有振動運動和減少的旋轉(zhuǎn)運動，但有很慢的平移運動。作為亞穩(wěn)態(tài)，當(dāng)存貯良好時，它能在玻璃轉(zhuǎn)化溫度以下長時間穩(wěn)定。
盡管其他工藝能生產(chǎn)具有可接受Tg的玻璃態(tài)基質(zhì)，例如微粒化后的冷凍干燥，但用于獲取本發(fā)明中的玻璃態(tài)基質(zhì)的工藝一般是通過組合物的溶劑蒸發(fā)技術(shù)，例如噴霧干燥。待干燥的組合物可以是例如溶液、分散液、懸浮液或乳濁液的形式。所述生物活性物質(zhì)也能從所述金屬離子鹽和生物活性物質(zhì)的溶液中干燥，以形成金屬離子鹽載體玻璃，該玻璃含有均一分布在玻璃固體溶液中的生物活性物質(zhì)。然后這些玻璃能被碾碎和/或微?；?，以產(chǎn)生確定的均一尺寸的微粒。這樣的固體溶液能提供所述生物活性物質(zhì)在給藥時的快速釋放，從而改善了吸收和起作用的起始。特別適合的技術(shù)是噴霧冷凍干燥技術(shù)。噴霧冷凍干燥工藝包括對金屬離子鹽和/或生物活性物質(zhì)溶液或分散液進行霧化，然后將所得液滴引入一般為液氮的液化氣體或低溫表面。所述液滴一經(jīng)接觸就凍住，然后可通過使用冷凍干燥步驟去除殘留水分而進行干燥。所得微粒包含分散在金屬離子鹽內(nèi)的生物活性物質(zhì)。在微粒形成之前，生物活性物質(zhì)可在溶液中或作為微粒或納米顆粒(具有任選的穩(wěn)定劑)分散液存在于原料中。用于制備初始液滴的裝置和工藝條件生產(chǎn)對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是顯而易 見的。進料濃度、泵浦率、霧化壓和噴嘴類型都能基于傳統(tǒng)工藝條件而選擇，然后根據(jù)原料濃度和粘度而優(yōu)化。微粒的粒徑將部分由在噴霧冷凍干燥工藝中所用的霧化決定。霧化/噴霧階段可利用傳統(tǒng)霧化工藝，例如壓力或雙流體噴嘴，或可使用超聲霧化工藝(Maa等，Pharmaceutical Research, 1999 ； 16 (2))。制備本發(fā)明粉末或顆粒的最優(yōu)選的方法是通過噴霧干燥，如尤其是內(nèi)容通過引用并入本文的WO 92/18164和WO 96/15814中充分描述那樣?？蓪ξ⒘婌F干燥，但可通過在用于噴霧干燥的原料中含有起泡劑而改良。起泡劑是易揮發(fā)的物質(zhì)，能在噴霧干燥工藝中釋放一種或多種氣體。起泡劑能用于本發(fā)明以制備低密度的中空微膠囊。適當(dāng)?shù)钠鹋輨┌ㄒ宜徜@、氫氧化銨、碳酸銨、碳酸氫銨、乙酸、甲酸和鹽酸。使用這些起泡劑時的pH可不同；這暗指具有PH依賴的溶解度的化合物可在加入適當(dāng)?shù)钠鹋輨r被噴霧干燥。比如，所用起泡劑可以是釋放氨、二氧化碳和水蒸汽的碳酸銨。在噴霧干燥過程中，這三種氣體在霧化的液滴中擴散，導(dǎo)致液滴的在尺寸上增加，以產(chǎn)生更大、壁更薄的微膠囊。根據(jù)制備條件，本發(fā)明產(chǎn)品可有多種特征。例如，它們的平均尺寸在I至20 μ m之間，而且它們的壁厚度不超過500nm，例如10至250nm，更優(yōu)選為100至150nm。它們的堆密度可以是O. 01至O. 15g/cm3,更優(yōu)選為O. 02至O. lg/cm3,但最優(yōu)選是O. 04至O. 8g/cm3。振實的堆密度，或振實的密度或振實密度，是在良定的外部施加的力的影響下達到的粉末(或粉末混合物)的最大填充密度。由此達到的最小填充體積取決于多種因素，包括粒徑分布、真密度、顆粒形狀和因包含水分的表面力導(dǎo)致的粘著性。在一種實施方式中，本發(fā)明的顆?；蛭⒘＞哂行∮诨虻扔诩sO. 4g/cm3或O. 3g/cm3的振實密度，例如小于約O. 25g/cm3，諸如小于約O. 2g/cm3。例如，在一種實施方式中，本發(fā)明的顆?；蛭⒘＞哂屑sO. 02至O. 2g/cm3，O. 05至O. 15g/cm3，或O. 07至O. 12g/cm3，諸如約O. 08至O. IOg/cm3的振實密度。振實密度可通過利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知曉的儀器測量，諸如，但不限于，雙平臺微處理器控制振實密度檢測儀(Vankel Technology, Cary, NC)或GeoPyc 儀(Micrometrics Instrument Corp. , Norcross, GA 30093)。振實密度可使用 USP 堆密度與振實密度(美國藥典委員會，洛克維爾，馬里蘭州，第10增補版，4950-4951，1999)的方法確定。振實密度優(yōu)選使用振實密度體積計(Copley)測量。在發(fā)明任一種實施方式中，微粒的堆密度可小于或等于約O. 25或O. 2g/cm3，如小于約O. 15g/cm3。在一種實施方式中，所述堆密度為約O. 02至O. 15、0. 2或O. 25g/cm3，或約O. 05 至 O. 12g/cm3。在本發(fā)明一種實施方式中，所述微粒振實密度與堆密度的差別小于約O. 07g/cm3或小于約 O. 05g/cm3,如小于 O. 03g/cm3，例如約 O 至 O. 05g/cm3 或約 O. 01 至 O. 03g/cm3。玻璃態(tài)泡沫可以用WO 96/40077(內(nèi)容通過引用并入本文)中所述方法制備。在一種實施方式中，本發(fā)明組合物包含非金屬離子鹽的載體物質(zhì)。適當(dāng)?shù)妮d體物 質(zhì)包括，例如，諸如乳糖或葡萄糖的碳水化合物。在本發(fā)明的一種可選實施方式中，非晶形和/或無水物和/或低水合物形式的金屬離子鹽作為用于可吸入組合物的載體物質(zhì)存在于組合物中，優(yōu)選地，其中所述金屬離子鹽為多價并具有本文所述的Tg，所述載體物質(zhì)優(yōu)選為單獨的載體物質(zhì)。在此情況下，所述金屬離子鹽載體將具有適于可吸入組合物中的載體物質(zhì)的尺寸范圍，例如約20至3000 μ m，約 50 至 2000 μ m 或約 100 至 1000 μ m。組合物中的含水量可以通過例如TGA或Karl Fischer滴定測量。以總重計，本發(fā)明組合物(例如粉末或泡沫)可具有小于約IOwt. %，例如小于約5wt. %,4wt. %,3wt.
2wt.%的水分或含水量。以組合物的總重計，典型的含水量為約O. 5wt. %至
4wt. %或 lwt. %M 3wt. % ο在本發(fā)明任一種實施方式中所用的金屬離子鹽可具有，諸如通過TGA測量的，以鹽總重量計的，例如約Owt. %至約25wt. 諸如約3wt. %或4wt. %至約23wt. %,約5wt. %至約20wt. %，約7wt. %至約15wt. % ,或約8wt. %至約IOwt. %的水分或含水量。在一種實施方式中，所述金屬離子鹽具有以鹽總重量計的小于約IOwt. %，諸如小于約5wt. % >4wt. % >3wt. % >2wt. % 或 lwt. % 的水分或含水量。在本發(fā)明的一種實施方式中，本文所定義的組合物除所述金屬離子和/或生物活性物質(zhì)外基本上無玻璃形成物質(zhì)(即其他玻璃形成物質(zhì))，或者其他諸如多元醇的玻璃形成物質(zhì)不存在或基本上不存在。“基本上無”是指以組合物重量計其他玻璃形成物質(zhì)以小于lwt. %或 O. Iwt. %的含量存在，諸如小于 O. Olwt. 小于 O. OOlwt. 小于 O. OOOlwt. %,如Owt. %?？膳懦牟Ａ纬晌镔|(zhì)的實例包括，例如，單糖醇(例如甘露糖醇)、二糖和三糖(例如海藻糖和棉子糖)的碳水化合物。氨基酸，諸如甘氨酸，也優(yōu)選不在本發(fā)明組合物中。例如，在一種實施方式中，本發(fā)明組合物不包含多元醇、例如單糖醇、甘露糖醇、蔗糖、海藻糖和甘氨酸。穩(wěn)定用的多元醇一般基本上不在本發(fā)明組合物中。然而，它們可存在于一種實施方式中。在一種實施方式中，所述金屬離子鹽是組合物中唯一的玻璃形成劑或是唯一的玻璃形成添加劑，即加至生物活性物質(zhì)的。所述金屬離子鹽包括金屬離子和陰離子。所述陰離子可以是無機的(即不含有碳原子)或有機的(即含有碳原子)。一般地，有機陰離子是源于脂肪族或芳香族羧酸的那些，例如C1至C12羧酸或C1至C6羧酸，諸如檸檬酸、酒石酸、依地酸(edetate)、馬來酸、丙酸、庚酸、戊酸、癸酸、富馬酸、戊二酸、丙二酸、琥珀酸、乙醇酸(glycolate)、甘油酸、天冬氨酸、葡糖酸、碳酸、草酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、苯酚硫酸和水楊酸及它們的組合。無機陰離子包括磷酸根、鹵離子(諸如氟離子、氯離子、溴離子或碘離子)、硫酸根、硝酸根和硫氰酸根及它們的組合。在一種實施方式中，所述金屬離子鹽包括被一個或多個羥基替代的羧酸鹽，諸如，例如乳酸鹽、乙醇酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、異檸檬酸鹽、酒石酸鹽和葡糖酸鹽及它們的組合，諸如乳酸檸檬酸鹽和乳酸葡糖酸鹽。優(yōu)選的是，所述羧酸是被一個、兩個或三個羥基基團諸如一個羥基基團取代的C1至C12羧酸或C1至C6羧酸。
在一種實施方式中，所述金屬離子鹽不包括檸檬酸鹽和/或葡糖酸鹽，諸如檸檬酸鈉或葡糖酸鎂。在另一種實施方式中，所述金屬離子鹽選自乳酸鈣、乳酸檸檬酸鈣和乳酸葡糖酸鈣。這樣的物質(zhì)可從例如I3URAC(伊利諾伊州，美國)以商品名I3URACAL 購得。在另一種實施方式中，所述金屬離子鹽是水溶性的。“水溶性”是指在25°C下鹽在水中的溶解度至少是lg/100ml水，諸如至少2、3、4、5或10g/100ml水。在一種實施方式中，所述金屬離子鹽是親水性的，非疏水性的，諸如硬脂酸鎂。本發(fā)明組合物可包含作為玻璃形成物質(zhì)的一種或多種金屬離子鹽或不同金屬離子鹽的組合，但一般優(yōu)選單個金屬離子鹽。具有優(yōu)勢的是，所述金屬離子鹽是玻璃形成物質(zhì)或可以以非晶形的形式獲得。在一種實施方式中，本發(fā)明組合物粉末包含可以為非晶形或晶形或其混合物的顆粒。一般地，不管各顆粒的性質(zhì)如何，以顆粒重量計，至少50%是非晶形，其中以顆粒總重計，晶形占不到50%。優(yōu)選的是，以顆粒重量計，至少75%是非晶形。更優(yōu)選的是，以顆粒重量計，至少90%是非晶形,諸如以粉末總重量計至少95wt. %*99wt. %是非晶形。在一種實施方式中，所述金屬離子鹽包括單價金屬離子，諸如堿金屬，例如鋰、鈉或鉀。然而，所述金屬離子鹽中的金屬離子優(yōu)選是多價金屬離子，例如二價金屬離子。適當(dāng)?shù)亩r金屬離子實例包括例如諸如鈣、鋇和鎂的堿土金屬和諸如銅和鋅的過渡金屬離子。在一種實施方式中，所述金屬離子是二價金屬離子，諸如鈣、鋇、銅或鋅。在一種實施方式中，所述金屬離子鹽是風(fēng)化鹽和/或分子水泵緩沖液(MWPB)。MWPB是生理上可接受的影響所述組合物中水損失的鹽，以至于在200°C時環(huán)境濕度下的結(jié)晶水蒸汽壓至少為14mm Hg (2000 Pa)，且不干擾賦形劑的玻璃形成。例如，MWPB可以減少吸濕性，以防止大量的團聚。其適當(dāng)?shù)膶嵗ǎ缌蛩徕c、乳酸鈉和硫酸鉀。術(shù)語“風(fēng)化鹽”在本文中用于指在環(huán)境濕度下失去水的鹽，例如具有至少1515mmHg(2000Pa)的結(jié)晶水蒸汽壓的那些鹽。風(fēng)化鹽的實例是乳酸鈣水合物。所述金屬離子優(yōu)選選自如下的一種或多種無機酸鋅鹽，包括鹵化鋅(例如氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅、氟化鋅)、硫酸鋅、硝酸鋅、硫氰酸鋅；有機酸鋅鹽，包括脂肪族羧酸鋅鹽(例如碳酸鋅、乙酸鋅、乙醇酸鋅、乳酸鋅、酒石酸鋅)，芳香族鋅鹽(例如苯甲酸鋅、水楊酸鋅、苯酚硫酸鋅)；無機酸鈣鹽，包括齒化鈣(例如氯化鈣、溴化鈣、碘化鈣、氟化鈣)、硫酸鈣、硝酸鈣、硫氰酸鈣；有機酸鈣鹽，包括脂肪族羧酸鈣鹽(例如碳酸鈣、乙酸鈣、丙酸鈣、草酸鈣、酒石酸鈣、乳酸鈣、乳酸檸檬酸鈣、乳酸葡糖酸鈣、檸檬酸鈣、葡糖酸鈣)和芳香族鈣鹽(例如苯甲酸鈣、水楊酸鈣)，優(yōu)選乙酸鋅或乙酸鈣，最優(yōu)選乳酸鈣。在一種實施方式中，所述金屬離子鹽選自C1至C12羧酸或C1至C6羧酸的鈣鹽，諸如碳酸鈣、乙酸鈣、丙酸鈣、草酸鈣、酒石酸鈣、乳酸鈣、乳酸檸檬酸鈣、乳酸葡糖酸鈣、檸檬酸鈣和葡糖酸鈣及它們的組合。其他適當(dāng)?shù)柠}包括，但不限于，金屬離子的正磷酸鹽和硫酸鹽；氯化鋇二水合物；乳酸鈣五水合物；硫酸銅五水合物；水楊酸鎂四水合物、硫酸鎂七水合物；亞硫酸鉀、溴化鉀、鉻酸鉀和磷酸二氫鉀；乙酸鈉三水合物、六溴銥酸鈉十二水合物、碳酸鈉十水合物、氟化鈉、正磷酸氫鈉十二水合物、高碘酸鈉三水合物、偏磷酸鈉三水合物和六水合物、亞硫酸鈉七水合物、硫酸鈉七水合物和十水合物和硫代硫酸鈉五水合物；和硫酸鋅七水合物及它們的組合。在一種實施方式中，所述鹽不是磷酸鈉鹽和/或檸檬酸鈉鹽和/或葡糖酸鎂鹽。金屬離子鹽、優(yōu)選多價金屬離子鹽可無與所述鹽相關(guān)的結(jié)晶水，即為無水物。例如，所述金屬離子鹽可具有諸如由TGA或Karl Fischer測量的約O. Iwt. %或lwt. %至約IOwt. %或約O. 2wt. %或2wt. %至5wt. %的含水量。然而，優(yōu)選的是，金屬離子鹽包括結(jié)晶水，或者至少初始是水合物。與所述金屬陽離子和陰離子化學(xué)計量式[陽離子]X[陰離子]y. Z H2O相關(guān)的水分子數(shù)量(其中X和y 為由陽離子和陰離子的化學(xué)價決定的整數(shù)，且Z為表示水合度或水分子數(shù)量的整數(shù))，或者結(jié)晶水可以根據(jù)水合物表示。例如每化學(xué)計量或摩爾式具有I分子(或摩爾)水的鹽稱為水合物，兩單位水為二水合物，如此類推。例如，Na2SO4. IOH2O是十水合物。在本發(fā)明一種實施方式中，金屬離子鹽、優(yōu)選多價金屬離子鹽被處理，或已經(jīng)被處理，以減少初始金屬離子鹽的水合量或水合度。例如，本發(fā)明優(yōu)選使用金屬離子鹽水合物作為起始物質(zhì)，諸如至少為三水合物或至少為五水合物，然后經(jīng)減少水合度的工藝，例如通過噴霧干燥。當(dāng)施行所述工藝時，所述生物活性物質(zhì)可存在或不存在、但優(yōu)選存在。例如，工藝處理前的起始物質(zhì)或原物質(zhì)金屬離子鹽可具有至少三(三水合)的水合度，且被處理或已經(jīng)被處理，以減少水合度至小于三。因而所述金屬離子鹽可以是經(jīng)處理的金屬離子鹽。在一種實施方式中，初始或經(jīng)處理的金屬離子鹽是無水物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物、七水合物、八水合物、九水合物、十水合物或十二水合物。初始或經(jīng)處理的金屬離子鹽優(yōu)選至少是三水合物，更優(yōu)選至少是五水合物。在本發(fā)明任一方面或?qū)嵤┓绞街校鼋饘匐x子鹽優(yōu)選是藥學(xué)或生理學(xué)可接受的。具有優(yōu)勢的是，所述金屬離子鹽中的金屬離子是多價的，所述鹽是藥學(xué)或生理學(xué)可接受的和/或已經(jīng)處理過以減少水合度。一般地，無水物和/或低水合物形式的金屬離子鹽，諸如本文所述的，是由被處理或已經(jīng)被處理的以減少水合量或水合度的金屬離子水合物形成或由其衍生而來。作為起始物質(zhì)的金屬離子水合物可以是單水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物、七水合物、八水合物、九水合物、十水合物或十二水合物。金屬離子鹽起始物質(zhì)優(yōu)選至少是三水合物、更優(yōu)選至少是五水合物。例如，金屬離子鹽可以是為減少水合度至約O而被處理過的乳酸鈣五水合物，即乳酸鈣基本上是無水的。本文所用的術(shù)語“低水合物”是指水合度小于初始物質(zhì)或起始物質(zhì)或原物質(zhì)金屬
離子鹽。在本發(fā)明另一種實施方式中，以組合物總重計，金屬離子鹽以小于或等于約50wt. % >40wt. % >30wt. % >20wt. %或IOwt. %的量存在于組合物中，諸如小于或等于約5wt. % >2wt. % 或 lwt. 例如 lwt. % 至 IOwt. %, 2wt. % 至 8wt. 或 3wt. % 至 6wt. %。在一種實施方式中，金屬離子鹽可以以痕量存在于組合物中。
在本發(fā)明一種實施方式中，以組合物總重計，金屬離子鹽以大于或等于約50wt. %>60wt. %>70wt. %>80wt. %>90wt. %>95wt. %或99. 9wt. %的量存在于組合物中，例如50wt. %至99.5界1:· %,60wt. %至95界1:· %或70界1:· %至90界1:· %。金屬離子鹽可以以例如O. lwt. %M 99. 9wt. %,諸如5wt. %M 90wt. %的量存在于組合物中。在本發(fā)明另一種實施方式中，本發(fā)明提供了一種用于口和/或鼻吸入的干粉組合物，其包含含有玻璃態(tài)基質(zhì)和至少一種位于所述玻璃態(tài)基質(zhì)內(nèi)的生物活性物質(zhì)的顆粒，其中所述生物活性物質(zhì)優(yōu)選是固體形式，非液體形式，其中所述玻璃態(tài)基質(zhì)包含，基本組成或組成為金屬離子鹽和/或水或溶劑，或者所述玻璃態(tài)基質(zhì)是由金屬離子鹽形成(從而排除其他玻璃形成物質(zhì)作為基質(zhì)形成劑)，其中所述組合物基本上無多元醇且其中所述金屬離子鹽選自C1至C12羧酸或C1至C6羧酸的多價金屬離子鹽，優(yōu)選鈣鹽，諸如碳酸鈣、檸檬酸鈣、酒石酸鈣、依地酸鈣、馬來酸鈣、丙酸鈣、庚酸鈣、戊酸鈣、癸酸鈣、富馬酸鈣、戊二酸鈣、丙二酸鈣、琥珀酸鈣、乙醇酸鈣、甘油酸鈣、天冬氨酸鈣、葡糖酸鈣、乙酸鈣、丙酸鈣、草酸鈣、酒石 酸鈣、乳酸鈣、檸檬酸鈣、葡糖酸鈣、乳酸檸檬酸鈣、乳酸葡糖酸鈣及它們的組合。所述組合物和/或金屬離子鹽的Tg與顆粒的尺寸可以如本文任一種實施方式中定義。具有優(yōu)勢的是，組合物中生物活性物質(zhì)的添加劑由生理或藥學(xué)可接受的金屬離子鹽組成。優(yōu)選僅有少量的添加物質(zhì)到達下肺，并且同樣高度優(yōu)選使添加物質(zhì)是可以安全吸入至下肺的物質(zhì)，在下肺它可以吸收至血流或從肺中去除(例如通過粘膜纖毛活動梯(mucocilliary escalator))。根據(jù)本發(fā)明的金屬離子鹽特別適用于吸濕的和其他濕敏感試劑，例如那些易于水解的。在一種實施方式中，組合物包含至少一種生物活性物質(zhì)和添加的玻璃形成物質(zhì)，該玻璃形成物質(zhì)由至少一種金屬離子鹽、優(yōu)選藥學(xué)可接受的金屬離子鹽組成，其中組合物和/或初始水合或經(jīng)處理的形式的金屬離子鹽具有至少約50°C，諸如至少60、70、80、90、100、110或120°C的Tg，且金屬離子鹽優(yōu)選為多價，其中，優(yōu)選地，以組合物總重計，金屬離子鹽以小于或等于約50wt. %>40wt. %>30wt. %>20wt. %或IOwt. %的量存在于組合物中，諸如小于或等于約5wt. % >2wt. %或1界1:· %,例如Iwt. %至10界1:. %, 2wt. %至8界1:. %,或 3wt. % 至 6wt. % ο在另一種實施方式中，組合物包含至少一種生物活性物質(zhì)和添加的玻璃形成物質(zhì)，所述玻璃形成物質(zhì)由至少一種金屬離子鹽、優(yōu)選藥學(xué)可接受的金屬離子鹽組成，其中組合物和/或初始水合或經(jīng)處理的形式的金屬離子鹽具有至少約50°C，諸如至少60、70、80、90、100、110或120°C的Tg，且金屬離子鹽優(yōu)選為多價，優(yōu)選地，以組合物總重計，其中金屬離子鹽優(yōu)選以大于或等于約50wt. %>60wt. %>70wt. %>80wt. %>90wt. %>95wt. %或99. 9wt. %的量存在于組合物中，例如50wt. %至99. 5wt. %, 60wt. %至95界1:. %或70界1:. %至 90wt. % ο本發(fā)明組合物的給藥可以是粘膜、口、局部、皮下、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或通過口和/或鼻吸入。本發(fā)明組合物可以是固體劑型，選自例如相對均一尺寸分布的纖維狀、球狀、片狀、圓盤狀、顆粒和針狀劑型。劑型一般是顯微鏡可見的，而非肉眼可見的。然而，所述組合物可以是肉眼可見的形式，諸如錠劑或可移植的形式，其寬度或橫截面直徑大于約Imm,諸如自Imm至50mm或5至15mm。適當(dāng)?shù)娘@微鏡可見的和肉眼可見的劑型描述于例如內(nèi)容通過引用并入本文中的WO 96/03978。
在另一種實施方式中，所述組合物是用于口和/或鼻吸入的粉末，其包含至少一種生物活性物質(zhì)和載體物質(zhì)，所述載體物質(zhì)由至少一種金屬離子鹽組成，所述金屬離子鹽優(yōu)選藥學(xué)可接受的和/或多價的金屬離子鹽，如本文任一種實施方式中定義的，其中所述載體物質(zhì)是分散的顆粒形式。所述組合物和/或金屬離子鹽的Tg優(yōu)選如本文所定義的。所述金屬離子鹽可以是已經(jīng)被處理過以減少水合度的非晶形和/或無水物或低水合物或水合物。所述鹽的載體形式可表現(xiàn)出與傳統(tǒng)DPI乳糖類似的尺寸分布和粗糙度。在本發(fā)明的另一種實施方式中，所述組合物是用于口和/或鼻吸入的粉末，其包含至少一種生物活性物質(zhì)、載體物質(zhì)和添加劑,所述添加劑由至少一種如本文任一種實施方式中定義的金屬離子鹽組成，其中所述載體物質(zhì)是分散的、優(yōu)選分離的顆粒形式。所述組合物和/或金屬離子鹽的Tg優(yōu)選如本文所定義的。所述金屬離子鹽可以是已經(jīng)被處理過以減少水合度的非晶形和/或無水物或低水合物或水合物。例如，以上任一種實施方式中定義的鹽可以以任意順序與生物活性物質(zhì)和載體組合，以形成用于干粉吸入劑粉末組合物的三元混合物。所述鹽從而能起到乳糖細粉替代物的作用。另外，可以有不僅占有所述高能乳糖位點而且通過從環(huán)境中吸收水分賦予所述混合物耐濕性以防止附聚的協(xié)同效果。在一種實施方式中，所述粉末中鹽的量不超過IOwt. %，更優(yōu)的是不超過5wt. %，優(yōu)選不超過4wt. %，并且對于大多數(shù)物質(zhì)，以粉末總重量計，不超過2wt. %或更少。為形成玻璃態(tài)基質(zhì)或組合物，所述生物活性物質(zhì)和鹽能被共處理，諸如在無多元醇時。例如，噴霧干燥過的藥物,例如胰島素,可以通過包含低水平的如本文定義的鹽來改善，諸如MWPB，優(yōu)選硫酸鈉或乳酸鈉。優(yōu)選的生物活性物質(zhì)鹽之比為O. I 99. 9至99.9 0.1。所述組合物和/或金屬離子鹽的Tg優(yōu)選如本文定義的。所述金屬離子鹽可以是已經(jīng)被處理過以減少水合度的非晶形和/或無水物/或低水合物或水合物。以組合物總重量計,所述金屬離子鹽優(yōu)選以小于或等于約40wt. %>30wt. %>20wt. %或IOwt. %的量存在于組合物中，諸如小于或等于約5wt. %>2wt. %或lwt. %,例如lwt. %至IOwt. %>2wt. %至8 1:. %*3wt. %至6 1:. %。在本發(fā)明一種實施方式中，以組合物總重量計，金屬離子鹽以大于或等于約 50wt. %>60wt. %>70wt. %>80wt. %>90wt. %>95wt. %或99. 9wt. %的量存在于組合物中，例如50wt. %至99. 5wt. % >60wt. %至95界1:. %或70界1:. %至90wt. %。金屬離子鹽可以以例如O. lwt. %至99. 9wt. %的量存在于組合物中，諸如5wt. %M 90wt. % ο在所述鹽為三元添加劑或載體的時候，它可以以非晶形、晶形或部分晶形的狀態(tài)存在于組合物中。或者，金屬離子鹽可以是已經(jīng)被處理過以減少水合度的非晶形和/或無水物/或低水合物或水合物。三元添加劑或載體鹽顆粒的粒徑優(yōu)選小于20微米，更優(yōu)選小于10微米，最優(yōu)選小于5微米。它可以通過結(jié)晶、超臨界處理(例如SEDS、GAS、鼓泡干燥等)、噴霧干燥、微粉化或本領(lǐng)域熟知的任何方法以這種狀態(tài)來生產(chǎn)。以鹽總重量計，金屬離子鹽的殘余含水量優(yōu)選在Owt. % (全無水)至50wt.%(全水合)之間。優(yōu)選的含水量，諸如對于乳酸鈣，是以鹽重量計約2wt. %至25被.％，優(yōu)選約 IOwt. %至20 1:· %或4 1:· %至20 1:· %。 對于作為載體的鹽，優(yōu)選的是，顆粒具有介于20 μ m與1000 μ m,更優(yōu)選50 μ m與ΙΟΟΟμπι之間的直徑。優(yōu)選的是，基本上所有(以重量計)載體顆粒的直徑小于300 μ m和介于20 μ m與250 μ m之間。優(yōu)選至少90wt. %的載體顆粒具有50 μ m至120 μ m之間的直徑。在本發(fā)明一種實施方式中，所述組合物與不含所述金屬離子鹽的組合物相比在環(huán)境條件下是非晶形和/或具有減少的吸濕性和/或是低吸濕性的，和/或所述組合物是生理或藥學(xué)可接受的，和/或所述組合物中基本上無多元醇或其他玻璃形成化合物，和/或所述玻璃態(tài)基質(zhì)由作為玻璃形成劑的多價金屬離子組成。在本發(fā)明另一種實施方式中，所述組合物是非晶形粉末，優(yōu)選噴霧干燥過的非晶形粉末。一般地，不管單個顆粒性質(zhì)如何，以顆粒重量計至少50%是非晶形，其中晶形占小于50%。優(yōu)選地，75wt. %的顆粒是非晶形。更優(yōu)選，以粉末總重量計，至少90wt. %的顆粒 是非晶形，諸如至少95wt. %或99被.％。本發(fā)明組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法在通過例如對成分分別或一起噴霧干燥之后混合來制備。適合形成包含生物活性物質(zhì)的玻璃態(tài)基質(zhì)的條件是本領(lǐng)域熟知的。在一種實施方式中，組合物適合肺給藥。本發(fā)明組合物可，例如，適合將生物活性物質(zhì)局部遞藥至肺或自肺全身遞藥。本發(fā)明組合物優(yōu)選包含具有適合滲透入肺深部區(qū)域的尺寸分布的顆粒。Tg是指玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，通過差示掃描量熱法(DSC)或DER測量。在本發(fā)明中，使用DSC或DER時，Tg優(yōu)選采取通過掃描轉(zhuǎn)變期組合物熱容(Cp)變化的折線中點。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是組合物從玻璃態(tài)或玻璃質(zhì)態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樘菨{態(tài)或橡膠態(tài)的溫度范圍。Tg優(yōu)選是指組合物的初始Tg，諸如接觸環(huán)境前。一般地，Tg值是指在如下含水量或殘余含水量下測量的Tg :例如以組合物總重量計小于IOwt. %，諸如小于9wt. %>8wt. %>7wt. %>6wt. %>5wt. % >4wt. % >3wt. %或2界1:. %，或約 lwt. %至 5wt. % ,諸如 2wt. %至4界1:. % 在一種實施方式中，組合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg至少是約40°C，諸如至少50、60、70、80、90、100、110 或 120°C，諸如約 40 至 200 V，優(yōu)選約 80 至 150 V或約 110 至 130°C。在另一種實施方式中，初始的或處理后的金屬離子鹽的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg，至少是約60°C，諸如約70至200°C，約110至190°C或約120至180°C。金屬離子鹽的摩爾質(zhì)量一般是小于約550g/mol或400g/mol,諸如小于300g/mol。意想不到的是,低分子量鹽能提供如此高的Tg。在本發(fā)明一種實施方式中，在25°C/60% RH(相對濕度)條件下暴露24小時后，組合物Tg的變化小于25°C，例如，小于20°C，小于15°C或小于或等于約10°C，例如5至15°C。熱容，Cp J/ (g. V )，提供了組合物抗相變或在玻璃態(tài)組合物情況下的抗結(jié)晶性的測量值。Cp能通過使用差示掃描量熱法(DSC)測量。自玻璃態(tài)至非玻璃態(tài)的Cp變化能表示為ACp。一般地，本發(fā)明組合物具有至少約1，優(yōu)選至少約1.5、2或2.51/(&°0，諸如約 I 至 4J/ (g. V )或約 2 至約 3. 5J/ (g. °C )的 Λ Cp。如上所述的初始的或處理后的金屬離子鹽，一般具有至少約1，優(yōu)選至少約I. 5、2或 2. 5J/ (g. 0C )，諸如約 I 至 4J/ (g. 0C )或約 2 至 3. 5J/ (g. °C )的 Λ Cp。本發(fā)明組合物可以是，例如粉末或泡沫的形式，諸如泡沫化的玻璃基質(zhì)。粉末可包含例如中空球狀、圓盤狀或針狀的顆粒。粉末優(yōu)選包含如本文定義的顆粒或微粒。在本發(fā)明一種實施方式中，顆?；蛭⒘Ｊ嵌嗫椎摹１景l(fā)明顆?；蛭⒘５谋诳砂?，例如間隙、孔隙(void)、空隙或裂縫。在一種實施方式中，顆?；蛭⒘０粋€或多個壁。顆?；蛭⒘５囊粋€或多個壁可以是多孔的。例如顆?；蛭⒘５囊粋€或多個壁可以是如WO 98/17257中所述的多孔的。根據(jù)本發(fā)明的顆?；蛭⒘？删哂胁怀^500nm的壁厚度，諸如約10至250nm，或約100至150nmo在一種實施方式中，本發(fā)明顆?；蛭⒘５谋谑菬o孔的，即基本上沒有諸如間隙、孔隙、空隙或裂縫的孔，例如孔包含小于約20%或小于約10%的微粒表面積。這樣，本發(fā)明顆?；蛭⒘Ｊ莾?nèi)容通過引用并入本文的WO 98/17257中所述的非多孔。在發(fā)明一種實施方式中，本發(fā)明顆粒或微粒的壁不包含能隨后從壁去除的其他組分，例如通過用用于所述其他組分的溶劑處理所形成的顆?；蛭⒘！Ｔ诹硪环N實施方式中，壁可包含這樣的其他組分。在一種實施方式中，如本文任一種實施方式中所述的本發(fā)明顆粒、微?；蚍勰┨峁┝藲忪F劑化后大于約20 %或25 %或大于約35 %，或大于約40 %、50 %或70 %的遞藥劑量的細顆粒級分(小于6. 5 μ m或5. 8 μ m)?？墒褂冒驳蒙壜?lián)碰撞計(Andersen CascadeImpactor)或NGI，且使用Copley CITDAS軟件分析結(jié)果以確定在不同截留直徑，例如< 6. 5微米、<5.8微米、< 5微米、< 3. 3微米和< 3微米下的細顆粒級分和細顆粒質(zhì)量。一般在超過4kpa的壓差下測量細顆粒級分。在本發(fā)明一種實施方式中，細顆粒級分(小于6. 5 μ m或5. 8 μ m)是遞藥劑量的約20%至90%，約30%至70%，或約40%至60%，諸如70%或80%至90%，和/或細顆粒級分(小于5μηι)可以是遞藥劑量的約30%至60%,或約40%至50%,和/或細顆粒級分(小于3. 3或3μπι)可以是遞藥劑量的約10%至90%、約15%至40%、50%、60%或70%，諸如自約20%至30%或50%至80%。在一種實施方式中，在例如泡罩或其他容器中，細顆粒劑量(小于6. 5 μ m或5. 8 μ m)是初始劑量的約20%至90%、約30%至70%或約40%至60%，諸如70%或80%至90 %，和/或細顆粒級分(小于5 μ m)可以是初始劑量的約30 %至60 %，或約40 %至50%，和/或細顆粒級分(小于3. 3或3μπι)可以是初始劑量的約10%至90%、約15%至40%、50%、60%或 70%，諸如約 20%至 30%或 50%至 80%。在本發(fā)明一種實施方式中，顆粒、微?；蚍勰┻m合通過機器充填或自動化充填充填入泡罩或其他容器或貯器中。本發(fā)明顆粒、微?；蚍勰┛蛇m用于機器充填或自動化充填。與非本發(fā)明的顆粒、微?；蚍勰┫啾?，本發(fā)明所述顆粒、微?；蚍勰┻€可有改善的從泡罩、貯器或其他容器排空的性能本發(fā)明顆?；蛭⒘？梢允侵锌盏?，即包含一個或多個在包繞的壁形成物質(zhì)上的充填有氣或空氣的孔隙。壁形成物質(zhì)可包含本文所述的生物活性物質(zhì)和金屬離子鹽。在優(yōu)選的實施方式中，中空微膠囊不是如麥提莎(malteser)中的蜂巢狀孔?；蛘?，中空微膠囊包含蜂巢狀孔或多腔，例如當(dāng)微膠囊由乳濁液制備時。在一種實施方式中，術(shù)語“微粒”是指封有空間的中空顆粒，所述空間由氣體或蒸汽而不是任何固體物質(zhì)充填。沒有形成類似叫作“麥提莎”(Regd TM)的英國出售的糖果的 蜂巢狀顆粒。所述空間無須是全封閉的(但這是優(yōu)選的)，并且微粒無須是精確球形的，但它們一般是球形的。如果微粒不是球形的，那么上述有關(guān)的直徑是指具有與非球形微粒相同的質(zhì)量和封閉有與其相同體積的中空空間的相應(yīng)球形微粒直徑。
本發(fā)明微粒優(yōu)選中空顆粒，其包含至少一個封閉一個或多個空間的壁，更優(yōu)選一個封閉有一個空間的壁。在一種實施方式中，本發(fā)明微粒是水溶性的，即在25°C溫度下，在水中具有至少約O. lmg/cm3、至少約O. 5mg/cm3或至少約I. Omg/cm3的溶解度。在一種實施方式中，組合物包含幾何中值直徑小于約10 μ m的顆粒。在任一種實施方式中，本發(fā)明的顆?？捎行∮诨虻扔诩s ο μ m,諸如小于約10 μ m或小于約5 μ m的幾何中值直徑。在本發(fā)明的一種實施方式中，顆粒 具有約O. 1、1或2至IOym的幾何中值直徑，諸如約 I 至 2μηι、1 至 5μηι 或 1.5 至4·5μηι、1·75 至4或2至 3 或3·5μηι,或3.5 至9μηι或自約4至8 μ m，諸如約4至5、6或7 μ m。除非另有說明，在I. Obar的分散壓下測量幾何中值直徑。微粒的幾何中值直徑能使用激光衍射儀(例如由德國克勞斯塔爾-采勒費爾德的新帕泰克公司生產(chǎn)的Helos KF)測量，如實施例I中所述。其他測量幾何顆粒直徑的儀器在本領(lǐng)域中是熟知的。樣品中的顆粒直徑范圍將取決于諸如顆粒組合物和合成方法的因素?？蛇x擇樣品中的粒徑分布以容許至呼吸道內(nèi)靶向位點的最佳沉積。在任一種實施方式中，本發(fā)明的顆粒一般具有等于或小于約10 μ m的質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑(MMAD)，諸如約O. I至10 μ m。在一種實施方式中，所述MMAD為約I μπι至約5或6 μπι。在本發(fā)明另一種實施方式中，所述MMAD為約Ιμπι至約3μπι。在另一種實施方式中，所述MMAD為約2、3或4μπι至?xí)?5 $ 6 μ m, i者如 2Μ4μηι$2Μ3μηι。實驗的空氣動力學(xué)直徑可通過運用重力沉降法確定，其中顆粒群沉降某距離的時間用于直接推斷所述顆粒的空氣動力學(xué)直徑。測量所述質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑(MMAD)的間接方法是安得生級聯(lián)碰撞計(ACI)。所述粒徑也可用Next Generation Impactor(NGI)測定。在另一種實施方式中，組合物是干粉形式，優(yōu)選自由流動的干粉形式。例如，所述組合物一般在25°C /60% RH下在諸如至少24小時的較長時期內(nèi)是自由流動的，和/或在400C /75% RH下在至少30分鐘，或至少I、2、4或更多小時的時間內(nèi)，優(yōu)選超過6小時是自由流動的。卡爾指數(shù)(Carr’ s Index)是基于振實過程粉末體積的減少,可用于預(yù)測流動性(R. L. Carr, (1965), Chem Eng. 72，163-168)。數(shù)值越小，所述粉末的自由流動性越強。數(shù)值的增加與粉末的粘著性和摩擦性成正比，包括(吸引的)摩擦電電荷?？栔笖?shù)(或卡爾壓縮指數(shù))C可用以下公式計算C = 100X (V0-Vf)/V0 或 100X (Df-D0)/D0其中“V”和“D”分別表示粉末體積和密度，下標(biāo)“O”指初始或未振實態(tài)，且“f”指終態(tài)或振實態(tài)。本發(fā)明的顆?；蚍勰﹥?yōu)選具有小于約30%的卡爾指數(shù)，諸如小于約26%、25%或23%，或約5%至30%，約10%至23%或26%，或約15%或19%至23%或26%，或約20%至26%，且任選地顆粒的幾何中值直徑為約I或2μπι至ΙΟμπι，約2或3·5μπι至9μπι，或約 3 或4μηι 至 8μηι,諸如約 Ιμπι至 5μηι, 1.5至4·5μηι, 1.75至4μηι或2至3 或3·5μηι,2 至 2. 7μηι或 4 至 5、6、7 或 8μηι。
所述非晶形和/或無水物/或低水合物鹽可以以分散的，與所述生物活性物質(zhì)顆粒不同的或分開的顆粒的形式存在于組合物中。該實施方式特別適合于在所述鹽作為所述生物活性物質(zhì)的載體物質(zhì)存在和所述組合物是用于吸入的時候?；蛘?，所述金屬離子鹽能形成藥學(xué)可接受的玻璃態(tài)基質(zhì)，且至少一種生物活性物質(zhì)位于所述玻璃態(tài)基質(zhì)內(nèi)。當(dāng)所述生物活性物質(zhì)有效溶于所述基質(zhì)物質(zhì)中或所述生物活性物質(zhì)可以以懸浮液存在于所述基質(zhì)中時，所述基質(zhì)可包含所述至少一種生物活性物質(zhì)的固態(tài)溶液。例如，所述生物活性物質(zhì)可作為固態(tài)分散液存在于玻璃中。一般地，所述生物活性物質(zhì)以固態(tài)，非液態(tài)的形式存在于組合物或基質(zhì)中，且一般是作為固態(tài)形式而遞藥。例如，本發(fā)明組合物優(yōu)選不作為溶液或液體遞藥，諸如通過重構(gòu)或溶解組合物制備的溶液或液體。在一種實施方式中，組合物是粉末或泡沫的形式。對于吸入，組合物一般是粉末的形式。粉末可以是干粉?！案伞笔侵杆龇勰┑暮啃∮诩sIOwt. %，諸如小于約5wt. %, 4wt. % >3wt. % >2wt. %或1界1:. % o以粉末總重量計，典型的含水量是約O. 5wt. %至4界1:· %或 lwt. %M 3wt. % ο本發(fā)明組合物還可通過使用機械化學(xué)鍵合(mechano-chemical bonding, MCB)或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他方法用所述金屬離子鹽包被生物活性物質(zhì)而制備?；蛘?，所述生物活性物質(zhì)和所述金屬離子鹽可一起噴射壓制成組合物?？梢杂媒饘匐x子鹽包被所述生物活性物質(zhì)或所述生物活性物質(zhì)的表面，優(yōu)選為隔離水的金屬離子鹽。在一種實施方式中，所述組合物為藥學(xué)組合物，其可包含或可不包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。一般地，所述組合物不包含賦形劑。生物活性物質(zhì)的實施例包括藥學(xué)上有效的物質(zhì)，包括但不限于，消炎藥，鎮(zhèn)痛藥，抗關(guān)節(jié)炎藥，抗癌藥，抗凝劑，解痙藥，抗抑郁藥，抗精神病藥，安神藥，抗焦慮藥，麻醉拮抗齊 ，抗帕金森劑，膽堿能激動劑，化學(xué)治療藥，免疫抑制劑，抗病毒劑，抗微生物劑，抗真菌齊 ，食欲抑制藥，抗膽堿藥，止吐劑，抗組胺藥，抗偏頭痛藥，冠狀動脈，腦或外周血管擴張藥，激素藥，避孕藥，抗血栓藥，利尿藥，抗高血壓劑，心血管藥，阿片樣劑，抗肥胖劑；診斷試劑和基因治療劑等等。在本發(fā)明的一種實施方式中，組合物可包括選自如下的一種或多種治療13_順式維甲酸，5-氟尿嘧啶，2-戊烯基青霉素，L-α乙酰美沙醇，阿魯司特，S-腺苷甲硫氨酸，醋丁洛爾，醋氯芬酸，對乙酰氨基酚，乙酸吩嗪，乙酰非那嗪，阿地溴銨，阿伐斯汀，阿昔洛韋，腺苷蛋氨酸，腺甘酸受體激動劑或拮抗劑，例如腺苷酸2 α激動劑，阿地唑侖，阿屈非尼，ahnotriptan,沙丁胺醇，沙丁胺醇，硫酸沙丁胺醇，阿芬太尼，鹽酸阿芬太尼，阿立必利，烯丙羅定，阿明洛芬，阿莫曲坦，alperopride, α -干擾素，阿法羅定，阿吡坦，阿普唑侖，alseroxlon,金剛烷胺，安貝生坦，安麥角，氨芬酸，氨基糖苷類，氨丙吡酮，鹽酸胺碘酮，氨磺必利，阿米替林，阿米西群，氨氯地平，阿莫沙平，阿莫西林，安哌齊持，安非尼酮，安非他明，兩性霉素B,氨節(jié)西林,戍基青霉素,安多司特，andropinirole,氨節(jié)哌替唳，蒽環(huán)類，抗菌劑，和用于囊性纖維化和/或肺結(jié)核治療的藥劑，例如綠膿假單胞菌感染疫苗(例如Aerugen ),甘露醇，denufosol,谷胱甘肽，N-乙酰半胱氨酸,阿米卡星,耐久霉素,慶大霉素，妥布霉素，阿法鏈道酶，α I-抗胰蛋白酶，肝素，葡聚糖，卷曲霉素，萬古霉素，美羅培南，環(huán)丙沙星，氧哌嗪青霉素；阿扎丙宗，阿樸嗎啡，鹽酸阿樸嗎啡，二醋酸阿樸嗎啡，阿司咪唑，阿替洛爾，硫酸阿托品，阿扎環(huán)醇，阿扎司瓊，阿扎他定，咪唑硫嘌呤，氮卓斯汀，疊氮西林，氨曲南，卡介苗，巴氯芬，班布特羅，二丙酸倍氯米松，貝米肝素，貝那替秦，苯酰甲芐肼(benmoxine),苯卩惡洛芬，苯哌利多，節(jié)絲肼，節(jié)哌立隆，苯喹胺，苯托品，benzydramine,芐嗎啡，芐青霉素，β _2整合素拮抗劑，內(nèi)酰胺，干擾素，貝齊米特，苯奈達林，比哌立登，比托特羅，甲磺酸比托特羅，血液因子和血液因子構(gòu)建體，例如FVIII-Fc和FIX-Fc ；溴法羅明，溴芬酸，溴異戍脲(bromisovalum),溴麥角環(huán)肽,溴必利，溴哌利多，溴苯那敏，溴沙特羅，布魯生，布克力嗪，布地奈德，富馬酸福莫特羅，布地品，丁苯羥酸，丁丙諾啡，安非他酮，布拉氨酯，丁螺環(huán)酮，布他拉莫(butaclamol)，布他哌嗪，布替可特，布托啡諾，布替林，卡麥角林，咖啡因，鈣-N-氨甲酰天門冬氨酸鹽，鈣通道阻滯劑，例如加洛帕米，大麻酹類，卡普托胺，卡普脲，卡巴咪嗪，carbcloral,羧節(jié)青霉素,卡比多巴,卡比芬,卡溴脲,卡非西林，卡卻西林，卡莫特羅(carmoterol),卡羅沙酮,丙酰奮乃靜，卡匹帕明，卡洛芬，頭孢唑啉，cefinetazole,頭孢美唑,頭孢西丁,頭孢他唳，頭孢乙腈,頭孢氨節(jié),頭孢來星,頭抱卩Jlfe，頭抱囷素C，頭抱囷素類，頭抱唾吩，頭霉素A，頭霉素B，頭霉素C，頭霉素類，色法林(cepharin),頭孢拉唳,西文氯胺,塞替利嗪,cetirizene,氯醒甜菜堿,氯氮卓，氯丁青霉素，氯苯那敏，氯丙嗪，氯普噻噸，膽堿、西力士(cialis)、環(huán)索奈德、西多福韋、ciIazaprol、西洛他唑、辛可芬、桂美辛、桂利嗪、cipramadol、環(huán)丙沙星、順鉬、西酞普蘭、氯波必利、氯 馬斯汀、克侖特羅、氯巴占、氯苯西泮、氯卡帕明、氯馬克侖、氯美辛、氯甲西林，氯丙咪嗪，氯硝安定，氯壓定，氯尼他秦，氯尼辛，氯哌噻噸，clopriac,氯螺旋嗪，氯噻平，氯伏胺，氯唑西林，氯氮平，可待因，多粘菌素E甲磺酸鹽，可替寧，色甘酸鹽，色甘酸鈉，氰美馬嗪，環(huán)青霉素，賽克利嗪，環(huán)苯扎林，環(huán)孢菌素A，賽庚啶，細胞因子拮抗劑，例如趨化因子拮抗劑和細胞因子合成抑制劑和修飾劑，包括促炎轉(zhuǎn)錄因子，NFkB的修飾劑和抑制劑；地普雷尼爾(deprenyl),地氟燒,地昔帕明,地塞米松磷酸鈉，地氯雷他定，右芬氟拉明，右美托咪唳，地塞米松，右旋安非他命，右嗎拉胺，右旋丙氧芬，海洛因，地西泮，雙氯芬酸，雙氯青霉素，二氫可待因，二氫麥角卡里堿，雙氫麥角胺，地爾硫卓，苯海拉明，聯(lián)苯青霉素，地芬尼多，苯乙哌唳，地匹哌酮，雙硫侖，多西他賽，甲燒磺酸多拉司瓊，domeridone,多尼培南，阿法鏈道酶，度硫平，多塞平，多柔比星，多西拉敏，屈大麻酹，氟哌利多，鹽酸dropreniIamin,度洛西汀，依來曲坦，依利羅地，依那普利，恩西拉嗪，內(nèi)皮素受體拮抗劑，例如LU-135252，恩氟燒，依諾肝素，恩他卡朋，安桃樂(entonox)，酶類，麻黃素，腎上腺素，表柔比星，依斯的明，麥角靈普拉克索，麥角胺，酒石酸麥角胺，依他茶堿，依他喹酮，乙胺丁醇，依索庚嗪，乙基去甲腎上腺素，依托度酸，促胰島素分泌素(exendin)，VII因子，VIII因子，IX因子，XIII因子，泛昔洛韋，法莫替丁，氟苯丙胺，芬留頓，非諾特羅，芬太尼，非索非那定，纖維蛋白原，芬他奈爾(fientanyl)，氟辛克生，氟康唑，氟尼縮松，氟喹諾酮類，氟西汀，氟哌噻噸，氟非那嗪，氟西泮，氟吡汀，氟西泮，氟司必林，丙酸氟替卡松，氟伏沙明，富馬酸福莫特羅，膦甲酸，夫羅曲坦，加巴噴丁，加蘭他敏，Y干擾素，更昔洛韋，吉哌隆，葛瑞林(ghrelin)，胰高血糖素，GLP-1，谷胱甘肽，格隆溴銨，葡萄糖吡喀，格拉司瓊，氟哌啶醇，氟烷，氦氧混合氣(heliox)，肝素，肝素鈉，硫酸肝素，庚基青霉素，海他西林，人生長激素(hGH)，氫嗎啡酮，羥基氯喹，羥嗪，東莨菪堿，布洛芬，伊達比星，咪唑克生，胰島素樣生長因子-I (IGF-I)，伊洛前列素，丙咪嗪，茚達特羅，吲哚洛芬，誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑；(重組人)胰島素，門冬胰島素，谷賴胰島素；賴脯胰島素，中性，常規(guī)和可溶胰島素，低精蛋白胰島素，鋅胰島素，魚精蛋白鋅胰島素，胰島素類似物，酰化胰島素，甘精胰島素，地特胰島素；白介素和白介素抑制劑，例如阿地白介素；異丙托溴銨，異丙煙肼，伊沙匹隆(ipsapiraone)，伊拉司特，異卡波肼，鹽酸異他林，異氟烷，異美汀，異煙肼，利福平，甲狀旁腺激素和類似物(例如Ostabolin-C);吡嗪酰胺，乙胺丁醇，艾考糊精，indacaterol，茚地那韋，異丙腎上腺素(isoprenaline),異丙腎上腺素(isoproterenol),鹽酸異丙腎上腺素，酒石酸異丙腎上腺素，硝酸異山梨酯，伊曲康唑，氯胺酮，酮洛芬，酮咯酸，酮替芬，開坦色林(kitanserin)，拉扎貝胺，瘦素，來索吡瓊，鹽酸左旋沙丁胺醇，左卡巴斯汀，左旋多巴，來氟米特，亮丙瑞林，左氧氟沙星，左啡諾，利多卡因，賴諾普利，麥角乙脲，羅芬太尼，洛非帕明，洛莫司汀，氯普唑侖，氯雷他定，勞拉西泮，勞拉西泮，洛沙平，大環(huán)內(nèi)酯類，馬普替林，氯苯咪吲哚，馬潑尼酮，甲氯滅酸的結(jié)合堿，甲氯喹酮，美托咪啶，美地沙明，美哌隆，美金剛 胺，薄荷醇，哌替啶，鹽酸哌替啶，美普他酚，美羅培南，美索達嗪，美坦西林，間羥異丙腎上腺素(metapiOterenol)，硫酸間羥異丙腎上腺素，氯醋甲膽堿，美沙酮，安眠酮，甲氧西林，甲氨喋呤，甲乙哌酮，甲琥胺，哌醋甲酯，甲乙哌酮，美西麥角，甲氧氯普胺，美托奮乃酯，美托咪酯，美托哌丙嗪，美托酮，美托洛爾，美曲吲哚，米安色林，咪達唑侖，米那普侖，米那普林，米氮平，咪唑斯汀，嗎氯貝胺；莫非吉蘭，莫林酮(molindrone),莫米松,糠酸莫米松,孟魯司特，嗎啡，毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑；用于慢性阻塞性肺病(COPD)和囊性纖維化治療的粘液溶解劑，例如N-乙酰半胱氨酸和氨溴索；霉酚酸酯，nacestelyn，大麻隆，納多洛爾，萘夫西林，納布啡，納美芬，烯丙嗎啡，納洛酮，納曲酮，那拉曲坦，萘甲唑林，納他霉素，奈多羅米鈉，奈法唑酮，奈福泮，奈非那韋，麥角溴煙酯，尼古丁，尼古丁，硝苯地平，尼索西汀，氧化亞氮，硝酸甘油，諾米芬辛，去甲替林，核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(例如去羥肌苷，拉米夫定，司他夫定，扎西他賓和齊多夫定)和非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(例如奈韋拉平和依法韋侖)；核酸，NVA237,制霉菌素,肥胖抑制素(obestatin),奧氮平,奧莫康唑，昂丹司瓊，昂唑司特，間羥異丙腎上腺素，鄰甲苯海明，奧司他韋，骨質(zhì)疏松癥藥劑，例如雙磷酸鹽類；氧托品，氧烯洛爾，奧昔布寧，氧可酮，羥甲唑啉，紫杉醇，帕洛諾司瓊，阿片全堿，罌粟堿，帕羅西汀，匹莫林，五氟利多，青霉素類，青霉素N，青霉素0，青霉素S，青霉素V，依西酸噴他脒，戊唑辛，三胺五乙酸，三鈉鈣，三胺五乙酸，三鈉鋅，戊巴比妥，肽類，帕拉米韋，培高利特，哌氰嗪，奮乃靜，哌替啶，非那唑辛，苯乙肼，苯巴比妥，苯丁胺，酚妥拉明，苯肼，苯腎上腺素，苯丙醇胺，磷酸二酯酶-5，磷酸二酯酶(TOE)抑制劑，例如甲基黃嘌呤，茶堿，氨茶堿，膽茶堿，和選擇性I3DE同工酶抑制劑，PDE 3抑制劑，例如米力農(nóng)和莫他匹酮；PDE 4抑制劑，例如咯利普蘭，西洛司特，羅氟司特，奧咯利米那斯特(Oglemilast)和ONO 6126 ；PDE 3/4抑制劑，例如扎達維林和托拉芬群；組蛋白去乙?；?HDAC2)誘導(dǎo)劑，例如茶堿；吡庫特羅，毛果蕓香堿，匹莫齊特，批哌美洛酮(pipamerone),哌西他嗪,哌泊噻嗪,醋酸批布特羅，哌批氮平，批布特羅納洛酮(pirbuterolnaloxone),批羅昔康，批洛芬，匹伐他汀，苯噻唳,苯噻妥英，普來可那立，多肽類，多肽YY，泊沙康唑，普拉克索，普侖司特，prentoxapylline,普魯卡因，鹽酸丙卡特羅，丙氯拉嗪，丙環(huán)啶，丙嗪，異丙嗪，丙帕他莫，普萘洛爾，丙戊茶堿，異丙酚，丙氧芬，普奈洛爾，六氫脫氧麻黃鹼，蛋白質(zhì)類，普羅替林，假麻黃堿，喹硫平，奎寧，雷沙吉蘭，瑞波西汀，瑞馬西胺，瑞芬太尼，瑞莫必利，茶丙特羅，視黃醇，利巴韋林，利米特羅，金剛烷乙胺，利莫那班，利培酮，利坦色林，羥芐羥麻黃堿，利托那韋，利扎曲坦，內(nèi)氟旁奈得(ref leponide)，羅克吲哚，蘆平曲韋，水楊酸鹽，沙丁氨醇，沙美特羅萘酸酯，沙美特羅，沙奎那韋，東莨菪堿，司來吉蘭，舍吲哚，舍曲林，七氟烷，西布曲明，西地那非，西羅莫司，色芬那氨(spheramine)，螺哌隆，鏈霉素，磺胺類，舒芬太尼，舒必利，舒馬普坦，他克莫司，他達拉非，坦度螺酮，紫杉烷類，特倫西平(telenzipine)，特布他林，特麥角脲，睪酮，醋酸睪酮，庚酸睪酮，特非那定，替泊沙林，特立氟胺，丙酸睪酮，四環(huán)素類，四氫大麻酚，四氫唑林，硫醚嗪，替沃噻噸，凝血酶，噻加賓，噻奈普汀，噻嗎洛爾，一水合噻托溴銨，噻托溴銨，替扎尼定，妥布霉素，托芬那辛，托卡朋，托滅酸鹽，托滅酸，托吡酯，曲馬朵，曲馬唑啉，反苯環(huán)丙胺，曲唑酮，海藻糖，曲安奈德，三乙基培卩比啦嗪(triethylperazine),三氟卩比啦嗪,三氟哌啶醇，三氟丙嗪，苯海索，阿利馬嗪，曲美芐胺，曲米帕明，托烷司瓊，類胰蛋白酶和彈性蛋白酶抑制劑，色氨酸，疫苗抗原，伐昔洛韋，丙戊酸，伐地那非，文拉法辛，維拉帕米，維魯司特，氨己烯酸，維洛沙嗪，長春花生物堿，長春新堿，伏立康唑，VR776，vffF,賽洛唑啉，育亨賓，扎魯司特，扎螺酮，扎那米韋，齊留通，齊拉西酮，唑拉西泮，佐米曲坦，唑吡坦，佐匹克隆，佐替平，珠氯噻醇，及其鹽，以及它們的組合。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是，在適當(dāng)?shù)臅r候，所述藥物可連接至一種或多種載體分子和/或以前藥、鹽形式或作為酯或溶劑化物使用，以優(yōu)化所述藥物的活性和/或穩(wěn)定性。本發(fā)明的組合物也可用于兩種或多種不同藥物的組合的遞藥?？商峒暗膬煞N藥物的具體組合包括類固醇與β2-激動劑的組合。這樣的組合實例是倍氯米松與福莫特羅；倍氯米松與與沙美特羅；氟替卡松與福莫特羅；氟替卡松與沙美特羅；布地奈德與福莫特羅；布地奈德與沙美特羅；氟尼縮松與福莫特羅；氟尼縮松與沙美特羅；環(huán)索奈德與沙美特羅；環(huán)索奈德與福莫特羅；莫米松與沙美特羅；松隆溴銨與茚達特羅；莫米松與茚達特羅；莫米松與福莫特羅。具體地，本發(fā)明的組合物也可用于三種不同藥物的組合的遞藥。也可設(shè)想，所述藥物組合物可包含一種或多種，優(yōu)選一種抗膽堿能藥1，任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑相組合。抗膽堿能藥I可選自由以下組成的組a)噻托溴銨鹽la，b)式Ic的化合物。
權(quán)利要求
1.一種用于吸入的組合物，其包含藥學(xué)可接受的玻璃態(tài)基質(zhì)和位于所述基質(zhì)內(nèi)的至少一種生物活性物質(zhì)，其中所述玻璃態(tài)基質(zhì)包含金屬離子鹽，其中所述組合物基本上無多元醇且是粉末形式，其中所述粉末包含幾何中值直徑小于IOym的顆粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述金屬離子鹽是無水物形式和/或低水合物形式的經(jīng)處理的金屬離子鹽，其中所述經(jīng)處理的金屬離子鹽至少為已經(jīng)經(jīng)處理以減少水合度的二水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的組合物，其中，所述組合物與不包括所述金屬離子鹽的組合物相比在環(huán)境條件下具有減少的吸濕性和/或具有低吸濕性，和/或所述組合物是生理學(xué)和/或藥學(xué)可接受的，和/或所述組合物基本上無多元醇或其他玻璃形成化合物，和/或所述玻璃態(tài)基質(zhì)由作為玻璃形成劑的多價金屬離子構(gòu)成。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項所述的組合物，其中所述生物活性物質(zhì)是非蛋白質(zhì)的，或選自肝素、肝素鈉、諸如他克莫司的免疫抑制劑和環(huán)孢菌素中的一種或多種，或其中所述生物活性物質(zhì)適于治療呼吸道疾病，例如是類固醇和3 2-激動劑的組合或噻托溴銨。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4任一項所述的組合物，其中所述組合物是非晶形粉末，優(yōu)選經(jīng)噴霧干燥的非晶形粉末，或其中所述組合物用于肺給藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5任一項所述的組合物，其中所述組合物由所述玻璃態(tài)基質(zhì)、所述至少一種生物活性物質(zhì)以及任選的溶劑和/或水組成，其中所述玻璃態(tài)基質(zhì)由所述金屬離子鹽形成。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6任一項所述的組合物，其中所述組合物和/或金屬離子鹽的Tg為至少約70°C或約100°C，例如100至150°C，優(yōu)選110至130°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7任一項所述的組合物，其中所述金屬離子鹽包括多價金屬離子，例如二價金屬離子。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至8任一項所述的組合物，其中所述組合物和/或金屬離子鹽的A Cp為至少約IJ/ (g. 0C )，優(yōu)選至少約I. 5或2J/ (g. 0C )。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至9任一項所述的組合物，其中所述組合物所包含的顆粒的振實密度小于或等于約0. 4g/cm3,和/或所述顆粒的壁是多孔的和/或無孔的，和/或所述顆粒是中空的。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至10任一項所述的組合物，其中所述組合物是干粉末形式，優(yōu)選為自由流動的干粉末形式。
12.根據(jù)權(quán)利要求I至11的任一項所述的組合物，其中所述金屬離子鹽形成藥學(xué)可接受的玻璃態(tài)基質(zhì)。
13.根據(jù)權(quán)利要求I至12任一項所述的組合物，其中所述基質(zhì)包含所述至少一種生物活性物質(zhì)的固體溶液。
14.根據(jù)權(quán)利要求I至13任一項所述的組合物，其中所述金屬離子鹽選自下述的一種或多種無機酸鋅鹽，包括鹵化鋅(例如氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅、氟化鋅)、硫酸鋅、硝酸鋅、硫氰酸鋅；有機酸鋅鹽，包括脂肪族羧酸鋅鹽(例如碳酸鋅、乙酸鋅、乙醇酸鋅、乳酸鋅、酒石酸鋅)、芳香族鋅鹽(例如苯甲酸鋅、水楊酸鋅、酚磺酸鋅)；無機酸鈣鹽，包括鹵化鈣(例如氯化鈣、溴化鈣、碘化鈣、氟化鈣等)、硫酸鈣、硝酸鈣、硫氰酸鈣；有機酸鈣鹽，包括脂肪族羧酸鈣鹽(例如碳酸鈣、檸檬酸鈣、酒石酸鈣、依地酸鈣、馬來酸鈣、丙酸鈣、庚酸鈣、戊酸鈣、癸酸鈣、富馬酸鈣、戊二酸鈣、丙二酸鈣、琥珀酸鈣、乙醇酸鈣、甘油酸鈣、天冬氨酸鈣、葡糖酸鈣、乙酸鈣、草酸鈣、酒石酸鈣、乳酸鈣、檸檬酸鈣、葡糖酸鈣、乳酸檸檬酸鈣、乳酸葡糖酸鈣)和芳香族鈣鹽(例如苯甲酸鈣、水楊酸鈣)及它們的組合，優(yōu)選乙酸鋅或乙酸鈣，最優(yōu)選乳酸鈣。
15.根據(jù)權(quán)利要求I至13任一項所述的組合物，其中所述金屬離子鹽包括下述的任一種或多種金屬離子的正磷酸鹽和硫酸鹽；氯化鋇二水合物；乳酸鈣五水合物；硫酸銅五水合物；水楊酸鎂四水合物、硫酸鎂七水合物；硫酸氫鉀、溴化鉀、鉻酸鉀和正磷酸二氫鉀；乙酸鈉三水合物、溴銥酸鈉十二水合物、碳酸鈉十水合物、氟化鈉、正磷酸氫鈉十二水合物、偏過碘酸鈉三水合物、偏磷酸鈉三水合物和六水合物、亞硫酸鈉七水合物、硫酸鈉七水合物和十水合物和硫代硫酸鈉五水合物；和硫酸鋅七水合物；及它們的組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求I至15任一項所述的組合物，其中所述金屬離子鹽不包括檸檬酸鹽或葡糖酸鹽，例如檸檬酸鈉或葡糖酸鎂。
17.根據(jù)權(quán)利要求I至16任一項所述的組合物，其中所述生物活性物質(zhì)包括治療性或預(yù)防性藥劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求I至17任一項所述的組合物，其中所述生物活性物質(zhì)選自蛋白質(zhì)、酶、肽、多肽、疫苗或分子量小于約10，OOODa的分子
19.一種減少顆粒組合物中的顆粒和/或顆?；旌衔锏母骄酆?或保持其可分散性的方法，所述方法包括形成權(quán)利要求I至18任一項所述的顆粒組合物的步驟。
20.一種用于增加顆粒組合物在經(jīng)歷濕和/或熱時的物理和/或化學(xué)穩(wěn)定性的方法，所述增加顆粒組合物的物理和/或化學(xué)穩(wěn)定性是例如維持其可分散性和/或減少其附聚，所述方法包括形成權(quán)利要求I至18任一項所述的顆粒組合物的步驟。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或權(quán)利要求20所述的方法，其中所述顆粒組合物包含幾何中值直徑小于約10 ii m和/或MMAD為0. I至10 y m的顆粒。
22.根據(jù)權(quán)利要求19至21任一項所述的方法，其中所述顆粒組合物是用于通過口或鼻吸入來給藥。
23.根據(jù)權(quán)利要求19至22任一項所述的方法，其中所述顆粒組合物包含含有所述金屬離子鹽和所述生物活性物質(zhì)的顆粒。
24.非晶形和/或無水物形式和/或低水合物形式的金屬離子鹽的用途，所述金屬離子鹽用以減少無多元醇的包含生物活性物質(zhì)的顆粒組合物附聚和/或保持其可分散性和/或增加顆粒組合物對濕和/或熱的物理和/或化學(xué)穩(wěn)定性。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的用途，其中所述生物活性物質(zhì)位于所述金屬離子鹽的基質(zhì)內(nèi)，和/或所述顆粒組合物是非晶形的。
26.一種制備權(quán)利要求I至18任一項所述的組合物的方法，其包括如下步驟提供例如溶液、分散液、懸浮液或乳濁液形式的生物活性物質(zhì)和金屬離子鹽，并噴霧干燥，其中所述金屬離子鹽優(yōu)選為多價的且所述組合物無多元醇。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于吸入的組合物，其包含藥學(xué)可接受的玻璃態(tài)基質(zhì)和位于所述基質(zhì)內(nèi)的至少一種生物活性物質(zhì)，其中所述玻璃態(tài)基質(zhì)包含金屬離子鹽，其中所述組合物基本上無多元醇且是粉末形式，其中所述粉末包含幾何中值直徑小于10μm的顆粒。
文檔編號A61K9/72GK102665684SQ201080047825
公開日2012年9月12日 申請日期2010年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月21日
發(fā)明者格倫·馬丁 申請人:伊諾瓦塔有限公司