專利名稱：包含具有優(yōu)良安全性概況的血漿陽離子的診斷組合物的制作方法
包含具有優(yōu)良安全性概況的血漿陽離子的診斷組合物本發(fā)明涉及表現(xiàn)優(yōu)良的心臟安全性概況(profile)的新的診斷X射線組合物。該組合物包含藥學(xué)上可接受的載體中的非離子碘化ニ聚體。本發(fā)明還涉及用此類診斷組合物成像的方法。所有診斷成像都基于從體內(nèi)不同的結(jié)構(gòu)獲得不同的信號水平。因此例如對于使指定身體結(jié)構(gòu)在圖像中可見的X射線成像，該結(jié)構(gòu)的X射線衰減必須與周圍組織不同。身體結(jié)構(gòu)與其周圍之間的信號差異通常稱為對比，已投入許多努力到增強診斷成像的對比的手段中，因為身體結(jié)構(gòu)與其周圍之間的對比越大，圖像的質(zhì)量越高，它們對進行診斷的醫(yī)生的價值越大。而且，對比越大，在成像程序中可見到的身體結(jié)構(gòu)越小，即增加的對比可導(dǎo)致空間分辨率増加。圖像的診斷質(zhì)量強烈取決于成像程序中的固有噪音水平，對比水平與噪音水平的比率因此可視為代表診斷圖像的有效診斷質(zhì)量因子。實現(xiàn)此類診斷質(zhì)量因子的改善一直以來且仍然是重要的目標(biāo)。在比如X射線的技術(shù)中，改善診斷質(zhì)量因子的ー種方法是將配制為造影剤 (contrast media)的對比增強材料引入成像身體區(qū)域內(nèi)。因此關(guān)于X射線，對比劑 (contrast agent)的早期實例是不溶性無機鋇鹽，其增強它們分布其中的身體區(qū)域的X射線衰減。最近50年X射線對比劑領(lǐng)域以可溶性含碘化合物為主導(dǎo)。市售可得的含碘化對比劑的造影剤(CM)通常分為離子単體比如泛影葡胺(如以商標(biāo)(iastrografen 銷售)， 離子ニ聚體比如碘克酸(如以商標(biāo)Hexabrix 銷售)，非離子單體比如碘海醇(如以商標(biāo) Omnipaque 銷售)、碘帕醇(如以商標(biāo)Isovue 銷售)、碘美普爾(如以商標(biāo)Iomeron 銷售)和非離子ニ聚體碘克沙醇(如以商標(biāo)Visipaque 銷售)。最近幾十年通過開發(fā)新劑已不斷改善碘化X射線造影剤的臨床安全性；從離子単體(Isopaque )到非離子單體(如 Omnipaque )和非離子ニ聚體(如Visipaque )。但是，即使目前市場上高度精制的X射線造影剤也表現(xiàn)低程度的不期望的臨床副作用，比如對比劑腎病(CIN)、不良心臟事件和延遲不良反應(yīng)(DAR)。因此，臨床上需要ー種新的更安全的X射線造影剤，尤其是關(guān)于涉及對這些副作用有高風(fēng)險的患者的診斷研究。造影剤的效用主要受以下支配其毒性、其診斷功效、其對給予造影剤的受試者可具有的不良作用和生產(chǎn)、貯存和給藥的容易程度。造影剤的毒性和不良生物作用歸結(jié)于制劑即診斷組合物的組分，如溶劑或載體以及對比劑本身及其組分比如離子對比劑的離子， 還有其代謝物。冠狀動脈造影程序的數(shù)量持續(xù)增加，與冠脈介入的能力擴大相符，包括經(jīng)皮穿刺冠狀動脈成形術(shù)、支架植入和冠脈內(nèi)給予治療。毎年全世界進行超過7千萬例程序，其中大部分與心臟有關(guān)。由碘化放射線造影剤引起的嚴重副作用很少見，但可發(fā)生在高?；颊咧泻徒?jīng)皮冠脈介入期間。在冠狀動脈造影術(shù)中，理想地應(yīng)將冠狀動脈中的血液完全用碘化放射線造影剤的推注(bolus)代替以使放射線衰減最大化，從而優(yōu)化診斷成像。當(dāng)造影剤代替血液吋， 造影剤分子在冠狀血管內(nèi)引起化學(xué)毒性和滲透作用，還改變電解質(zhì)濃度、粘度和氧張力。 這些改變可影響收縮力和心律，引起心室纖維性顫動(VF)。選擇性注射造影剤進入冠狀動脈內(nèi)引起區(qū)域性電生理學(xué)和血液動力學(xué)作用。嚴重的室性心律失常，以及心臟衰退 (cardiocbpression)，是已知可能與造影劑有關(guān)的冠狀動脈造影術(shù)并發(fā)癥。W091/13636 和 W090/11094 (兩者都屬于 Nycomed AS (現(xiàn) GE Healthcare AS))涉及X射線造影剤及其包括不同鹽的制劑。在文獻中還有許多關(guān)于包括鹽(主要是NaCl) 的X射線對比劑制劑的優(yōu)點的研究。已在來自大鼠(Jynge等，Investigative Radiology 1993，28，20-25)和家兔(Β & 等，Investigative Radiology 1993，28，223-227)的分離的心臟上、在犬(Pedersen等，Acad. Radiol. 1994，1，136-144)和豬中進行了研究。特別相關(guān)的是Chai 等的研究(Acad. Radiol. 2004，11，583-593)，其中顯示含有 19mM NaCl 和 0. 3mM CaCl2的碘克沙醇制劑表現(xiàn)比單獨碘克沙醇更低的心室纖維性顫動頻率。Jacobsen 等，Investigative Radiology 1993 ;28，917-924 顯示在犬中快速反復(fù)注射造影剤導(dǎo)致對收縮カ和単相動作電位的累加作用，而林格氏溶液無作用。對此進行研究以理解臨床實踐中的血管造影術(shù)(其中反復(fù)注射并不是不常見的，以填充整個冠脈樹) 怎樣可引起心臟參數(shù)改變和導(dǎo)致并發(fā)癥。目前上市的碘克沙醇制劑，320mgl/ml含有19mM鈉離子和0. 3mM鈣離子 (Visipaque )。在實驗上已顯示該制劑與不加鹽的碘克沙醇相比表現(xiàn)優(yōu)良的心臟安全性概況，主要通過在心臟豬模型中的體內(nèi)研究，還通過對分離的動物心臟的研究。在類似研究中已顯示當(dāng)將碘海醇與加入的鹽(主要是NaCl)配制吋，也顯示增加的心臟耐受性。GE Healthcare AS的WO 2009/008734公開ー類新的化合物及其作為X射線對比劑的用途。所述化合物是含有兩個連接的碘化苯基的ニ聚體。連接這兩個碘化苯基的橋是任選被1-6個-OH或OCH3基團取代的直鏈C3-C8亞烷基鏈。該申請的通式(I)覆蓋一系列化合物，并提出了許多具體化合物?；衔颕，ー種具體的ニ聚X射線對比劑，落在W02009/008734的式I內(nèi)，申請人已
發(fā)現(xiàn)其具有有利的性質(zhì)
權(quán)利要求
1. 一種診斷組合物，其包含化合物I化合物I藥學(xué)上可接受的載體；和溶于其中提供40-50mM鈉離子濃度和0. 1-0. 7mM鈣離子濃度的鈉化合物和鈣化合
2.權(quán)利要求1的診斷組合物，其包含提供42-47mM鈉離子濃度的鈉化合物。
3.權(quán)利要求1的診斷組合物，其包含提供44-46mM鈉離子濃度的鈉化合物。
4.權(quán)利要求1的診斷組合物，其包含提供45mM鈉離子濃度的鈉化合物。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的診斷組合物，其包含提供0.3-0. 6mM鈣離子濃度的鈣化合
6.權(quán)利要求1-4中任一項的診斷組合物，其包含提供0.4-0. 5mM鈣濃度的鈣化合物。
7.權(quán)利要求1-4中任一項的診斷組合物，其包含提供0.5mM鈣濃度的鈣化合物。
8.權(quán)利要求1的診斷組合物，其中鈉離子濃度與鈣離子濃度之間的比率為63-117。
9.一種診斷組合物，其包含化合物I化合物I藥學(xué)上可接受的載體；和溶于其中的鈉化合物和鈣化合物，其中鈉離子濃度與鈣離子濃度之間的比率為 40-45。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的診斷組合物，其中鈉化合物和鈣化合物是包含選自氯離子、硫酸根、磷酸根和碳酸氫根的反離子的鹽。
11.權(quán)利要求10的診斷組合物，其中鈉化合物是氯化鈉，鈣化合物是氯化鈣。
12.權(quán)利要求1-11中任一項的診斷組合物，其進ー步包含EDTA和/或TRIS。
13.—種診斷方法，其包含將權(quán)利要求1-12中任一項的診斷組合物給予人或動物身體，用診斷設(shè)備檢查身體和編譯檢查數(shù)據(jù)。
14.ー種體內(nèi)成像檢測方法，其包含以下步驟i)給予可檢測量的權(quán)利要求1-12中任一項的診斷組合物； )使給予的組合物分布；iii)檢測由分布組合物的化合物I發(fā)出的信號，
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述方法是冠狀動脈造影術(shù)方法。
16.權(quán)利要求1-12中任一項的診斷組合物，其用作X射線診斷或X射線成像中的X射線造影剤。
全文摘要
本發(fā)明涉及表現(xiàn)優(yōu)良的心臟安全性概況的新的診斷X射線組合物。該組合物包含藥學(xué)上可接受的載體中的非離子碘化二聚體。更具體來講，本發(fā)明提供診斷組合物，其包含化合物I，化合物I藥學(xué)上可接受的載體，和溶于其中提供40-50mM鈉離子濃度和0.1-0.7mM鈣離子濃度的鈉化合物和鈣化合物。本發(fā)明還涉及用此類診斷組合物成像的方法。
文檔編號A61K49/04GK102596257SQ201080049828
公開日2012年7月18日 申請日期2010年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月29日
發(fā)明者B·牛頓, L-G·維斯特蘭, M·塔寧 申請人:通用電氣醫(yī)療集團股份有限公司