專利名稱：三環(huán)化合物及其藥學(xué)用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明部分涉及具有某些生物活性的分子，所述生物活性包括但不限于抑制細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)某些蛋白激酶活性。本發(fā)明的化合物具有包含五元芳族氮雜環(huán)的三環(huán)核心，在 該五元環(huán)上具有極性基團(tuán)。本發(fā)明的分子調(diào)節(jié)之前被稱為酪蛋白激酶活性和/或Pim激酶活性(例如，Pim-I活性)的蛋白激酶CK2活性，并且用于治療癌癥和炎性疾患以及某些感染病癥。本發(fā)明還部分涉及使用此類化合物的方法及包含此類化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
蛋白激酶CK2(之前被稱為酪蛋白激酶II，在本文中被稱為“CK2”)是普遍存在和高度保守的蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。全酶通常存在于由兩種催化(α和/或α’)亞單位和兩種調(diào)節(jié)(β)亞單位組成的四聚復(fù)合物中。CK2具有諸多生理學(xué)靶標(biāo)并參與一系列復(fù)雜的細(xì)胞功能(包括保持細(xì)胞活力)。CK2在正常細(xì)胞中的水平受到密切調(diào)節(jié)，并且一直認(rèn)為其在細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖中發(fā)揮作用。被描述為可用于治療某些癌癥類型的CK2抑制劑描述于 PCT/US2007/077464，PCT/US2008/074820, PCT/US2009/35609 中。CK2的普遍性和重要性表明其在進(jìn)化水平上為古酶，如其序列進(jìn)化分析所表明；其長(zhǎng)壽性可以解釋為何其在如此多的生物進(jìn)程中變得重要以及為何來(lái)自宿主的CK2已經(jīng)甚至被傳染性病原體(例如，病毒，原生動(dòng)物)選擇作為其存活和生命周期生化系統(tǒng)的組成部分。這些相同的特性解釋了為何CK2抑制劑被認(rèn)為可用于如本文所討論的多種醫(yī)學(xué)治療。因?yàn)槠鋵?duì)于許多生物進(jìn)程而言至關(guān)重要，如Guerra &Issinger, Curr. Med. Chem. , 2008,15 :1870-1886所總結(jié)，CK2抑制劑，包括本文所述的化合物，應(yīng)可用于治療多種疾病和病癥。癌細(xì)胞表現(xiàn)出CK2的增加，并且最近的證據(jù)表明，CK2通過(guò)保護(hù)調(diào)節(jié)蛋白免于半胱天冬酶-介導(dǎo)的降解來(lái)有效抑制在細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡。CK2的抗細(xì)胞凋亡功能可有助于其參與轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生的能力。具體而言，已證實(shí)CK2與急性和慢性髓性白血病，淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)。此外，已經(jīng)觀察到CK2活性在結(jié)腸、直腸和乳腺的實(shí)體腫瘤，肺和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)，肺、結(jié)腸、直腸、腎、乳腺癌和前列腺的腺癌中增強(qiáng)。據(jù)報(bào)道通過(guò)小分子抑制CK2誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞和肝細(xì)胞性癌細(xì)胞(HegG2、Hep3, HeLa癌細(xì)胞系)的細(xì)胞凋亡；并且CK2抑制劑針對(duì)TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡使RMS (橫紋肌肉瘤)腫瘤顯著敏化。因此單獨(dú)的或與TRAIL或TRAIL受體的配體組合的CK2抑制劑將可用于治療RMS (兒童中最常見(jiàn)的軟組織肉瘤)。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CK2的升高與瘤形成的侵襲性高度相關(guān)，并且采用本發(fā)明CK2抑制劑的治療應(yīng)因此降低良性病變發(fā)展成惡性病變的趨勢(shì)，或惡性病變發(fā)生轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)。
與其中突變通常與導(dǎo)致調(diào)節(jié)控制喪失的結(jié)構(gòu)變化相關(guān)的其它激酶和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑不同，CK2活性水平的增加似乎通常由活性蛋白的上調(diào)或過(guò)表達(dá)所致而非由影響活化水平的變化所致。Guerra和Issinger推斷這可能歸因于聚集調(diào)節(jié)，因?yàn)榛钚运讲⒉慌cmRNA水平充分相關(guān)。CK2的過(guò)度活性已在許多癌癥(包括SCCHN腫瘤、肺腫瘤、乳腺腫瘤及其它腫瘤)中得到證實(shí)。(同上文)
在結(jié)腸直腸癌中升高的CK2活性顯示與惡性腫瘤的增加相關(guān)。據(jù)報(bào)道CK2的異常表達(dá)和活性促進(jìn)NF- K B在乳腺癌細(xì)胞中的核水平增加?；加蠥ML和CML患者的CK2活性在白血病急性發(fā)作期間顯著增加，這表明CK2抑制劑在這些病癥中特別有效。已證實(shí)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的存活依賴于CK2的高活性，并且CK2抑制劑對(duì)MM細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。同樣，CK2抑制劑抑制鼠類pl90淋巴瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。據(jù)報(bào)道其與Bcr/Abl的相互作用在表達(dá)Bcr/Abl的細(xì)胞增殖中起到重要作用，這表明CK2抑制劑可用于治療Bcr/Abl-陽(yáng)性白血病。已證實(shí)CK2抑制劑抑制小鼠中的皮膚乳頭狀瘤、前列腺和乳腺癌異種移植物的發(fā)展并延長(zhǎng)表達(dá)前列腺-啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)基因小鼠的存活。(同上文)近來(lái)已探討了 CK2在多種非癌癥疾病過(guò)程中的作用。參見(jiàn)Guerra& Issinger,Curr. Med. Chem.，2008，15 :1870_1886。不斷有證據(jù)表明CK2參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的危重疾病，包括例如，阿爾茨海默氏病(Alzheimer’ s disease)、帕金森氏病(Parkinson’ sdisease)和罕見(jiàn)的神經(jīng)變性病癥例如Guam-Parkinson癡呆、染色體18缺失綜合征、進(jìn)行性核上性麻痹，Kuf氏病(Kuf ’ s disease)或皮克氏病(Pick’s disease)。表明tau蛋白的選擇性CK2-介導(dǎo)的磷酸化可能參與阿爾茨海默病的進(jìn)行性神經(jīng)變性。此外，最近的研究表明CK2在記憶損傷和腦局部缺血中起作用，后者作用似乎受CK2對(duì)PI3K存活途徑的調(diào)節(jié)的作用介導(dǎo)。還證實(shí)CK2參與以下病癥的調(diào)節(jié)炎性病癥，例如急性或慢性炎性痛、腎小球性腎炎和自身免疫疾病，包括例如多發(fā)性硬化癥(MS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和幼年型關(guān)節(jié)炎。CK2正向調(diào)節(jié)5-羥色胺5-HT3受體通道的功能、活化血紅素加氧酶-2以及提高神經(jīng)元型一氧化氮合酶的活性。據(jù)報(bào)道選擇性CK2抑制劑當(dāng)在疼痛測(cè)試之前施用于脊髓組織后顯著減少了小鼠的疼痛反應(yīng)。其使來(lái)自RA患者的滑液的分泌型IIA磷脂酶A2磷酸化，并且調(diào)節(jié)DEK的分泌(核DNA-結(jié)合蛋白)，其是在幼年型關(guān)節(jié)炎患者的滑液中發(fā)現(xiàn)的促炎性分子。因此預(yù)期抑制CK2可控制炎癥性病狀(如本文描述的那些)，并且已證實(shí)本文公開(kāi)的抑制劑可在動(dòng)物模型中有效治療疼痛。還證實(shí)蛋白激酶CK2在血管系統(tǒng)病癥(例如動(dòng)脈粥樣硬化，層流剪切應(yīng)力和缺氧癥)中發(fā)揮作用。還證實(shí)CK2在骨骼肌和骨組織疾病中發(fā)揮作用，例如心肌細(xì)胞肥大、胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常和骨組織礦化。在一項(xiàng)研究中，CK2抑制劑有效延緩由培養(yǎng)細(xì)胞中的生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的血管發(fā)生。此外，在視網(wǎng)膜病變模型中，與奧曲肽組合的CK2抑制劑(生長(zhǎng)抑素類似物)減少了新生血管叢；因此本文描述的CK2抑制劑可與生長(zhǎng)抑素類似物有效組合以治療視網(wǎng)膜病變。還證實(shí)CK2可使GSK、肌鈣蛋白和肌球蛋白輕鏈磷酸化；因此其在骨骼肌和骨組織生理學(xué)中是重要的，并且與影響肌肉組織的疾病有聯(lián)系。證據(jù)表明CK2還參與原生動(dòng)物寄生蟲(chóng)的發(fā)育和生命周期的調(diào)節(jié)，例如，例如，小泰累爾梨漿蟲(chóng)、克氏錐蟲(chóng)、杜氏利什曼原蟲(chóng)、家蠅匐滴蟲(chóng)、惡性瘧原蟲(chóng)、布氏錐蟲(chóng)、弓形蟲(chóng)屬和曼氏血吸蟲(chóng)。許多研究已經(jīng)證實(shí)了 CK2在調(diào)節(jié)原生動(dòng)物寄生蟲(chóng)的侵入宿主細(xì)胞所必需的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)方面的作用。已證實(shí)CK2的活化和CK2的過(guò)度活性存在于感染杜氏利什曼原蟲(chóng)，家蠅匐滴蟲(chóng)、惡性瘧原蟲(chóng)、布氏錐蟲(chóng)、鼠弓形蟲(chóng)和曼氏血吸蟲(chóng)的宿主中。實(shí)際上，已證實(shí)抑制CK2可阻斷克氏錐蟲(chóng)(T. cruzi)的感染。還證實(shí)，除了其它病毒類型(例如Epstein-Barr、人巨細(xì)胞病毒、丙肝和乙肝病毒、Borna病病毒、腺病毒、柯薩奇病毒、冠狀病毒、流感病毒和水痘帶狀皰疫病毒)之外，CK2還與I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)、人乳頭瘤病毒和單純性皰疹病毒相關(guān)的病毒蛋白相互作用和/或使所述病毒或蛋白磷酸化。CK2在體外和體內(nèi)磷酸化和活化HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶，并促進(jìn)致病性的猿-人免疫缺陷病毒(SHIV)( 一種HIV模型)。CK2也使HIV-2Nef磷酸化，且其使Vpu蛋白磷酸化，導(dǎo)致循環(huán)CD4+T細(xì)胞的快速喪失。CK2抑制劑因此能夠降低HIV感染模型的致病作用。CK2還使單純性皰疹病毒和其它病毒中的許多蛋白磷酸化，并且一些證據(jù)表明病毒已將CK2用作其關(guān)鍵生命周期蛋白的磷酸化酶。CK2在其影響的生物進(jìn)程多樣性方面不同尋常，并且CK2還以其它方式不同于大多數(shù)激酶其具有組成性活性、可利用ATP或GTP并且在大多數(shù)腫瘤和快速增殖的組織中升高。CK2還具有將其與大多數(shù)激酶區(qū)分開(kāi)的獨(dú)特結(jié)構(gòu)特征，使其抑制劑能夠?qū)K2具有高度特異性，同時(shí)許多激酶抑制劑影響多種激酶，從而增加了脫靶效應(yīng)的可能性或各受試者之間的變化。鑒于所有這些原因，CK2對(duì)于藥物開(kāi)發(fā)而言是特別具有吸引力的靶標(biāo)，并且本發(fā)明提供高度有效的CK2抑制劑，其可用于治療多種不同疾病和病癥，所述疾病和病癥由過(guò)量的、異常的或不期望的CK2活性水平介導(dǎo)或與之相關(guān)。Pim蛋白激酶(包括密切相關(guān)的Pim-1、Pim-2和Pim_3)參與多個(gè)生物進(jìn)程，例如細(xì)胞存活、增殖和分化。Pim-I涉及多個(gè)與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[參見(jiàn)Bachmann & Moroy, Internat. J. Biochem. Cell Biol. , 37, 726-730 (2005)]。這些激酶中的許多激酶涉及細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞凋亡。已證實(shí)Pim-I可通過(guò)使促細(xì)胞凋亡因子BAD (Bcl2相關(guān)死亡啟動(dòng)子，一種細(xì)胞凋亡起始子)失活而充當(dāng)抗細(xì)胞凋亡因子。此發(fā)現(xiàn)表明Pim-I在預(yù)防細(xì)胞死亡中的直接作用，這是因?yàn)锽AD的失活可增強(qiáng)Bcl-2活性并可因此促進(jìn)細(xì)胞存活[Aho等人，F(xiàn)EBS Letters，571，43-49 (2004)]。Pim-I也已被認(rèn)為是一種細(xì)胞周期進(jìn)程的正調(diào)節(jié)因子。Pim-I結(jié)合Cdc25A并使其磷酸化，這導(dǎo)致其磷酸酶活性增加并促進(jìn)Gl/S 轉(zhuǎn)換[參見(jiàn) Losman 等人，JBC，278，4800-4805 (1999)]。此外，發(fā)現(xiàn) Pim-I 使得抑制 Gl/S進(jìn)程的細(xì)胞周期素激酶抑制劑p21Waf失活[Wang等人，Biochim. Biophys. Acta. 1593,45-55 (2002)]。而且，通過(guò)磷酸化，Pim-I使C-TAKl失活并且使Cdc25C活化，這導(dǎo)致G2/M轉(zhuǎn)換加快[Bachman 等人，JBC, 279，48319-48 (2004)]。Pim-I似乎在造血增殖中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。由gpl30_介導(dǎo)的STAT3增殖信號(hào)而言，需要激酶活性 Pim-I [Hirano 等人，Oncogene 19，2548-2556，(2000) ]。Pim-I 在多種腫瘤和不同類型的腫瘤細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)或甚至突變并導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。Fedorov等推斷，開(kāi)發(fā)用于治療白血病的III期化合物L(fēng)Y333’531是選擇性的Pim-I抑制劑。0. Fedorov等人，PNAS 104(51) ,20523-28(2007年12月)。已經(jīng)公開(kāi)的證據(jù)顯示Pim-I涉及人類腫瘤，包含前列腺癌、口腔癌和伯基特淋巴瘤(Gaidano & Dalla Faver，1993)。所有這些發(fā)現(xiàn)表明Pim-I在人類癌癥(包括多種腫瘤和造血癌癥)的引發(fā)和進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，因此Pim-I 活性的小分子抑制劑是有前景的治療策略。
此外,Pim-2和Pim_3的功能與Pim-I重疊,并且對(duì)不止一種同種型的抑制可提供額外的治療益處。然而，有時(shí)優(yōu)選的是，Pim抑制劑通過(guò)抑制多種其它激酶而具有極小或不具有體內(nèi)影響，因?yàn)榇祟愋?yīng)可能引起副作用或不可預(yù)計(jì)的結(jié)果。參見(jiàn)例如，O. Fedorov等人，PNAS 104(51) ,20523-28(2007年12月)，其討論了非特異性激酶抑制劑可產(chǎn)生的效應(yīng)。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種化合物，該化合物為Pim-1、Pim-2和Pim_3中至少一種或這些激酶的某種組合的選擇性抑制劑，同時(shí)對(duì)某些其它人類激酶具有非常小的活性，如本文中進(jìn)一步闡述，但式I化合物一般對(duì)CK2和一種或多種Pim蛋白具有活性。Pim-3在癌癥中的作用首次在轉(zhuǎn)錄譜試驗(yàn)中表明，該試驗(yàn)顯示Pim3基因轉(zhuǎn)錄在EWS/ETS誘導(dǎo)的NIH 3T3細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化中上調(diào)。對(duì)這些結(jié)果的拓展顯示，Pim_3在人和鼠肝細(xì)胞和胰腺癌而非正常肝或胰腺組織中選擇性表達(dá)。此外，Pim-3mRNA和蛋白在多種人胰腺和肝細(xì)胞癌細(xì)胞系中組成性表達(dá)。Pim-3過(guò)表達(dá)與促進(jìn)腫瘤發(fā)生的功能性作用間的關(guān)聯(lián)來(lái)自于在過(guò)表達(dá)Pim-3的人胰腺和肝細(xì)胞癌細(xì)胞系中進(jìn)行的RNAi研究。在這些研究中，內(nèi)源性Pim-3蛋白的去除促進(jìn) 了這些細(xì)胞的細(xì)胞凋亡。Pim-3抑制細(xì)胞凋亡的分子機(jī)理部分是通過(guò)調(diào)節(jié)促細(xì)胞凋亡蛋白BAD的磷酸化來(lái)進(jìn)行。與使BAD蛋白磷酸化的Pim-I和Pim_2類似，Pim_3蛋白通過(guò)siRNA的敲除導(dǎo)致BAD在Serll2處的磷酸化減少。因此，類似于Pim-I與2，Pim_3在內(nèi)胚層源性癌癥(例如，胰腺癌和肝癌)中充當(dāng)細(xì)胞凋亡抑制劑。而且，因?yàn)橐认侔┑某Ｒ?guī)療法臨床效果不佳，因此Pim-3可代表新的重要分子標(biāo)靶，以成功控制此不可治愈的疾病。在2008AACR年會(huì)上，SuperGen宣布其已確定了一種前導(dǎo)性Pim激酶抑制劑SGI-1776，其在急性髓細(xì)胞性性白血病(AML)異種移植物模型中引起腫瘤消退(摘要號(hào)4974)。在題目為 “A potent small molecule Pim kinase inhibitor with activityin cell lines from hematological and solid malignancies” 的口頭手艮告中，StevenWarner博士詳述了科學(xué)家如何使用SuperGen’s CLIMB (TM)技術(shù)來(lái)構(gòu)建產(chǎn)生小分子Pim激酶抑制劑的模型。SGI-1776被確定為Pim激酶的有效和選擇性抑制劑，其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯，從而造成磷酸-BAD水平的降低和體外mTOR抑制的增強(qiáng)。特別值得注意的，SGI-1776在MV-4-ll(AML)和M0LM-13 (AML)異種移植模型中誘導(dǎo)了顯著的腫瘤消退。這表明Pim激酶抑制劑可用于治療白血病。Fedorov等在PNAS第104(51)卷，20523-28中證實(shí)，Pim-I激酶的選擇性抑制劑(Ly5333’ 531)在AML病患的白血病細(xì)胞中抑制細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。已證實(shí)Pim_3在胰腺癌細(xì)胞中表達(dá)，而在正常胰腺細(xì)胞中不表達(dá)，這表明Pim-3是胰腺癌的良好標(biāo)靶。Li等人，Cancer Res. 66 (13)，6741-47 (2006)。因?yàn)檫@兩種蛋白激酶在與癌癥、免疫的反應(yīng)和炎癥相關(guān)的生化途徑中具有重要功能，并且在許多微生物的致病性方面也至關(guān)重要，其活性抑制劑具有許多醫(yī)療應(yīng)用。本發(fā)明提供了抑制CK2或PIM或兩者的新穎化合物，以及利用此類化合物的組合物和使用方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明部分提供具有某些生物活性的化合物，所述生物活性包括但不限于抑制細(xì)胞增殖、抑制血管發(fā)生和調(diào)節(jié)蛋白激酶活性。此類化合物調(diào)節(jié)酪蛋白激酶2 (CK2)活性和/或Pim激酶活性，并且由此影響生物功能，所述生物功能包括但不限于例如抑制Y磷酸從ATP轉(zhuǎn)移至蛋白或肽底物、抑制血管發(fā)生、抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。本發(fā)明還部分提供用于制備新型化合物和其類似物的方法以及使用所述化合物的方法。還提供了包含與其它物質(zhì)(包括其它治療劑和/或藥學(xué)上可接受的賦形劑或稀釋劑)組合的上述分子的組合物、以及使用此類組合物的方法。一方面，本發(fā)明的化合物是式⑴
權(quán)利要求
1.一種式⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中Z1至Z4中的每個(gè)是CR1。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中Z1至Z4中的一個(gè)是N且其它各自是CR1。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中正好Y1至Y4中的一個(gè)是N或NR2。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中正好Y1至Y4中的兩個(gè)選自由N和NR2組成的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中X是COOR或極性基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是R2，且Y2是CX2，其中X2是COOR或極性基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y1是N。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y4是N。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中A是NH。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是任選取代的芳基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中W是任選取代的苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中式⑴由式(la)、(lb)、(Ic)或(Id)所示
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中 A是NR4、O或S，其中R4是H或任選取代的C1-C4酰基； W是任選取代的芳基或任選取代的芳基烷基；任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基；任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基烷基；或任選取代的C3-C8環(huán)烷基或任選取代的環(huán)烷基烷基；并且 X是-COOR或極性基團(tuán)。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中 A是鍵； W是任選取代的芳基；任選取代的雜芳基；任選取代的雜環(huán)基；或任選取代的C3-C8環(huán)烷基；并且 X是COOR或極性基團(tuán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中A是鍵； W是任選取代的芳基烷基；任選取代的雜芳基烷基；任選取代的雜環(huán)基烷基；或任選取代的環(huán)烷基烷基；并且X是COOR或極性基團(tuán)。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中 -A-W 是-NR7R8 ;并且 X是COOR或極性基團(tuán)。
18.根據(jù)權(quán)利要求I和14至17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述極性基團(tuán)選自由以下組成的組
19.一種式(II)的化合物
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中Z5是N、O或S。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中Z6是N、O或S。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中Z7是N、O或S。
23.根據(jù)權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中正好Y1至Y4中的一個(gè)是N或NR2。
24.根據(jù)權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中正好Y1至Y4中的兩個(gè)是N或NR2。
25.根據(jù)權(quán)利要求19至24中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是C00R或極性基團(tuán)。
26.根據(jù)權(quán)利要求19至24中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是R2，且X2是C00R或極性基團(tuán)。
27.根據(jù)權(quán)利要求19至26中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y1是N。
28.根據(jù)權(quán)利要求19至26中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y4是N。
29.根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的化合物，其中A是NH。
30.根據(jù)權(quán)利要求19至29中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是任選取代的芳基。
31.根據(jù)權(quán)利要求19至30中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是任選取代的苯基。
32.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中式(II)由式(IIa)、(lib)、(He)、或(IId)所示
33.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中 A是NR4、O或S，其中R4是H或任選取代的C1-C4酰基； W是任選取代的芳基或任選取代的芳基烷基；任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基；任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基烷基；或任選取代的C3-C8環(huán)烷基或任選取代的環(huán)烷基烷基； X是-COOR或極性基團(tuán)。
34.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中 A是鍵； W是任選取代的芳基；任選取代的雜芳基；任選取代的雜環(huán)基；或任選取代的C3-C8環(huán)烷基；并且 X是COOR或極性基團(tuán)。
35.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中 A是鍵； W是任選取代的芳基烷基；任選取代的雜芳基烷基；任選取代的雜環(huán)基烷基；或任選取代的環(huán)烷基烷基；并且X是COOR或極性基團(tuán)。
36.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中 -A-W 是-NR7R8 ;并且 X是COOR或極性基團(tuán)。
37.根據(jù)權(quán)利要求19和33至36中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述極性基團(tuán)選自由以下組成的組
38.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求I至37中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
39.一種調(diào)節(jié)細(xì)胞的酪蛋白激酶2活性和/或Pim激酶活性的方法，其包括將所述細(xì)胞與有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至37中任一項(xiàng)所述的化合物接觸。
40.一種治療患者的與酪蛋白激酶2活性和/或Pim激酶活性相關(guān)的疾患或疾病的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至37中任一項(xiàng)所述的化合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述與酪蛋白激酶2活性和/或Pim激酶活性相關(guān)的疾患或疾病選自由以下組成的組癌癥、血管病癥、炎癥、病原性感染、免疫病癥及其組合。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述癌癥是結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、淋巴結(jié)癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、腦癌、頭頸部癌、皮膚癌、肝癌、腎癌、血癌和心臟癌。
43.一種用于抑制細(xì)胞增殖的方法，其包括將細(xì)胞與有效抑制細(xì)胞增殖的量的根據(jù)權(quán)利要求I至37中任一項(xiàng)所述的化合物接觸。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述細(xì)胞在受試者的癌細(xì)胞系中或在腫瘤中。
45.根據(jù)權(quán)利要求I至37中任一項(xiàng)所述的化合物，其用作藥物。
46.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求I至37中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和/或前藥；和至少一種另外的治療劑。
47.一種治療與異常細(xì)胞增殖相關(guān)的疾患或疾病的方法，其包括給需要治療此類疾患的受試者共施用根據(jù)權(quán)利要求I至31中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和/或前藥；和至少一種另外的治療劑。
全文摘要
本發(fā)明提供抑制CK2和/或Pim激酶的化合物和包含此類化合物的組合物。這些三環(huán)化合物和含有它們的組合物用于治療增殖性病癥例如癌癥、以及其它激酶相關(guān)的疾患，包括炎癥、疼痛、病原性感染和某些免疫病癥。
文檔編號(hào)A61K31/44GK102647906SQ201080049956
公開(kāi)日2012年8月22日 申請(qǐng)日期2010年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月16日
發(fā)明者F·皮埃爾, M·哈達(dá)齊 申請(qǐng)人:賽林藥物股份有限公司