專利名稱：用于制備5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑和三唑乳清酸鹽制劑的新組合物和方法
用于制備5-氨基或取代的氨基1, 2, 3-三唑和三唑乳清酸鹽制劑的新組合物和方法其它申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)為2009年9月4日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)12/584，448的部分繼續(xù)申請(qǐng)，在此將其全部引入本文作為參考。
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑及其取代衍生物(在本文中稱作羧胺三唑(carboxyamidotriazole)或CAI)的新化合物，本發(fā)明涉及5_氨基或取代的氨基1，2，3-三唑乳清酸鹽及其被取代的衍生物的制劑，(具有特定的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)(base)酸比例，CTOs)，本發(fā)明涉及5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑乳清酸鹽及其被取代的衍生物和乳清酸的制劑，(具有特定的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)酸比例，CAOs)，以及涉及制備上述物質(zhì)更為安全的方法，該方法通過使用穩(wěn)定的，更為高效的以及更安全的原料來合成中間體疊氮化物材料，該疊氮化物材料在CAI，以及乳清酸鹽制劑CTO和CAO的合成途徑中是必須的。更具體來說，本發(fā)明涉及5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑及其取代衍生物的新多晶型物(polymorph)。進(jìn)一步更具體地，本發(fā)明涉及新5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑乳清酸鹽(CTOs，其具有范圍為1:廣1:4的最佳基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)酸比例)，以及以1:廣1:4的最佳基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)酸比例的5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑及其取代衍生物和乳清酸(CAO)的制劑，本發(fā)明涉及利用上述物質(zhì)控制和治療疾病，所述疾病包括但不限于實(shí)體癌、黃斑變性、視網(wǎng)膜病變、慢性髓細(xì)胞樣白血病、AIDS以及依賴異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和增殖的疾病。2.
背景技術(shù)：
本發(fā)明處于開發(fā)5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑(CAI)及其被取代的衍生物的新多晶型物，開發(fā)5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑及其被取代的衍生物的乳清酸鹽，以及開發(fā)5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑及其被取代的衍生物和乳清酸的制劑(以基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)酸的最佳比例)的領(lǐng)域。本發(fā)明的目的在于開發(fā)5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑及其取代衍生物的新多晶型物，以改善化學(xué)、生物、藥物代謝動(dòng)力學(xué)以及毒物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)并改善治療性質(zhì)，包括但不限于抗癌活性、抗轉(zhuǎn)移活性、鈣介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、抗血管生成、抗-PI3、抗-C0X2、細(xì)胞凋亡、下調(diào)節(jié)慢性髓細(xì)胞樣白血病中的BCR-ABL蛋白、調(diào)節(jié)HIV LTR轉(zhuǎn)錄或抗-VEGFl性質(zhì)。在1986年，證實(shí)了 5-氨基或取代的氨基1，2，3_三唑化合物及其被取代的衍生物具有抗球蟲活性。美國(guó)專利No. 4，590，201(授權(quán)給R.J. Bochis等人，1986)描述了制備5-氨基-1- -[4-氯苯甲?；鵠_3，5- 二氯芐基)_1，2，3-三唑-4甲酰胺(L651582或CAI)的方法，該方法包括使用了疊氮化鈉合成途徑中的重要中間體，3，5-二氯-4-(4-氯苯甲?；?芐基疊氮化物。隨后，證實(shí)了 L651582或CAI抑制選定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括涉及鈣內(nèi)流、釋放花生四烯酸、以及產(chǎn)生肌醇磷酸類的那些途徑。美國(guó)專利5，359，078 (授權(quán)給E. C. Kohn等人，1994)。在此使用的“L651582”表示在現(xiàn)有技術(shù)中描述的L6515182、CAI、羧胺三唑、NSC 609974 或 995 19-84-3。
美國(guó)專利No. 5，912，346 (授權(quán)給 F. Wehrmann, 1999)隨后揭示了 L651582 的無機(jī)和有機(jī)鹽，以及具體地描述了制備L651582乳清酸鹽的方法。通過美國(guó)專利No. 4，590，201中描述的方法制備了 L651582。通過質(zhì)子NMR確認(rèn)L651582 乳清酸鹽的比例為2:1(基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)酸)，以及具有234-235° C的熔點(diǎn)。如上所述，利用在乙醇中的中間體3-(4-氯苯甲?；?-4-氯苯甲酰基溴化物和疊氮化鈉來進(jìn)行中間體3- (4-氯苯甲?；?-4-氯芐基疊氮化物的合成。美國(guó)專利No5，912，346描述了在大鼠的雄激素非依賴性Dunning R-3227-AT-1前列腺癌模型中，與相當(dāng)劑量的L65 1 582的相比，L65 1 582乳清酸鹽(CAI乳清酸鹽，基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)酸，2:1)改善的抗腫瘤活性。羧胺三唑、L651582、CAI、NSC 609974、或99519_84_3，作為鈣介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑，是首先被發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞增殖抑制信號(hào)抑制性抗癌藥物。在美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(National Cancer Institute)，在罹患I期、II期、III期實(shí)體癌的患者中試驗(yàn)了上述藥物。但是，NCI終止了 L651582的研發(fā)，因?yàn)槠錈o法在人體實(shí)驗(yàn)中證實(shí)是有效的和/或受差的生物利用度、嚴(yán)重的胃腸毒性、神經(jīng)毒性的影響，并且耐受性的問題也妨礙了利用最佳劑量去獲得治療效果。在臨床研究中使用了 PEG-400中的L651582微?；苿┑哪z囊以改善該藥物的生物利用度。Kohn EC 等人，Clinical Cancer Res 7:1600-1609(2001)；Bauer KS 等人，Clinical Cancer Res 5:2324-2329(1999) ；Berlin J 等人，J Clin One15:781-789(1997) ；Berlin J 等人，Clinical Cancer res 8:86-94(2002) ；Yasui H 等人，J Biol Chem 45:28762-28770(1997) ；Alessandro R 等人，J Cell Physiol 215:111-121(2008)。因此，在美國(guó)專利No. 5，912，346中描述的L651582乳清酸鹽(基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)酸2:1)代表了再利用該有利用前景的藥物的有潛力的方式，通過基于臨床前研究，改善L651582的效率。但是，根據(jù)美國(guó)專利No 5，912，346描述的方法，在放大以大量制備L651582乳清酸鹽比例)的方法中遇到了問題。
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權(quán)利要求
1. ー種化合物，其包括具有下式的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的多晶型物
2.權(quán)利要求1的化合物，其是5-氨基-1バ4-(4-氯苯甲?；?-3，5_ニ氯芐基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。
3.權(quán)利要求1的化合物，其是5-氨基-1-{[3，5-ニ氯-4-(4-氯苯甲?；?苯基]甲基}-1 H，1，2，3-三唑-4-甲酰胺。
4.權(quán)利要求1的化合物，其是5-氨基-1-(3，5-ニ氯-4-(4-氯苯甲?；?芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述多晶型物包括型1或型2。
6.ー種乳清酸鹽化合物，其包括具有下式的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的多晶型物
7.權(quán)利要求6的化合物，其是與乳清酸鍵合的5-氨基-1-(4- (4-氯苯甲?；?-3，5- ニ 氯芐基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。
8.權(quán)利要求6的化合物，其是與乳清酸鍵合的5-氨基-1-{[3，5- ニ氯-4- (4-氯苯甲酰基)苯基]甲基}-1H，1，2，3-三唑-4-甲酰胺。
9.權(quán)利要求6的化合物，其是與乳清酸鍵合的5-氨基-1-(3，5- ニ氯-4- (4-氯苯甲酰基)芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。
10.權(quán)利要求6的化合物，其中所述基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)酸的比例在1:廣1:4，優(yōu)選為1:1以及最優(yōu)選為0.7:1.3。
11.權(quán)利要求6的化合物，其中所述多晶型物包括型1或型2。
12.具有下式的化合物
13.制備包括具有下式的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的乳清酸鹽化合物的新方法
14.如權(quán)利要求13所保護(hù)的新方法，其中所述乳清酸鹽化合物是與乳清酸鍵合的5-氨基-1-(4- (4-氯苯甲酰基)-3，5- ニ氯芐基)-1,2, 3-三唑-4-甲酰胺。
15.如權(quán)利要求13所保護(hù)的新方法，其中所述乳清酸鹽化合物是與乳清酸鍵合的5-氨基-1- {[3，5- ニ氯-4- (4-氯苯甲?；?苯基]甲基}-1H, 1,2, 3-三唑-4-甲酰胺。
16.如權(quán)利要求13所保護(hù)的新方法，其中所述乳清酸鹽化合物是與乳清酸鍵合的5-氨基-1-(3，5- ニ氯-4- (4-氯苯甲酰基)芐基)-1H-1, 2，3-三唑-4-甲酰胺。
17.如權(quán)利要求13所保護(hù)的新方法，其中所述乳清酸鹽化合物具有的所述基礎(chǔ)結(jié)構(gòu) 酸的比例在0. 5:廣1:2的范圍，優(yōu)選為1:1以及最優(yōu)選為0. 7:1. 3。
18.如權(quán)利要求13所保護(hù)的新方法，其中所述乳清酸鹽化合物具有的所述基礎(chǔ)結(jié)構(gòu) 酸的比例為0.7:1.3，以及下式
19.制備具有下式的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的多晶型物的新方法:
20.如權(quán)利要求19所保護(hù)的新方法，其中所述化合物是5-氨基-1-0-(4-氯苯甲?；?-3，5- ニ氯芐基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。
21.如權(quán)利要求19所保護(hù)的新方法，其中所述化合物是5-氨基-1-{[3，5-ニ氯-4-(4-氯苯甲?；?苯基]甲基}-1Η, 1,2，3-三唑-4-甲酰胺。
22.如權(quán)利要求19所保護(hù)的新方法，其中所述化合物是5-氨基-1-(3，5-二氯-4-(4-氯苯甲?；?芐基)-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明公開了5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑及其取代衍生物的新多晶型物，羧胺三唑的乳清酸鹽，比例為1:1~1:4(基礎(chǔ)結(jié)構(gòu):酸)三唑和乳清酸的制劑，以及本發(fā)明公開了制備上述物質(zhì)的更為安全的方法。所述化合物用于控制和治療下述疾病，所述疾病包括但不限于實(shí)體癌、黃斑變性、視網(wǎng)膜病變、慢性髓細(xì)胞樣白血病、AIDS以及依賴異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的疾病。制備乳清酸鹽制劑的經(jīng)改善的方法使用了穩(wěn)定的、有效的、以及更安全的起始疊氮化物中間體材料用于羧胺三唑的新多晶型物的合成。
文檔編號(hào)A61K31/41GK102595904SQ201080050000
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2010年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月4日
發(fā)明者R.A.卡瑪麗 申請(qǐng)人:巧妙療法股份有限公司