專利名稱：應(yīng)用眼內(nèi)填塞物治療視網(wǎng)膜病癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療眼部病癥的方法，以及眼用組合物，尤其是用于眼睛玻璃體腔內(nèi)的眼用組合物。更特別地，本發(fā)明涉及一種溶液，以及應(yīng)用所述溶液治療視網(wǎng)膜脫離的方法。
背景技術(shù)：
視網(wǎng)膜是位于眼睛內(nèi)部組織的光感層，其通過(guò)視神經(jīng)將視覺(jué)信息傳遞到大腦。視網(wǎng)膜的中心就是所謂的黃斑，是能夠區(qū)分精細(xì)詳細(xì)視覺(jué)的僅有的部分。由于某些原因，例如白內(nèi)障手術(shù)、玻璃體后部脫離、糖尿病增殖性視網(wǎng)膜病變或者創(chuàng)傷，視網(wǎng)膜可能與其下層的支持組織分離。當(dāng)視網(wǎng)膜脫離時(shí)，視網(wǎng)膜被抬起或者牽拉離開(kāi)其正常位置，并且離開(kāi)了其血液供應(yīng)及營(yíng)養(yǎng)源。起始的脫離可能是局部的，但是如果不接受治療，整個(gè)視網(wǎng)膜可能脫離。如果其保持脫離，視網(wǎng)膜將會(huì)退化和失去其發(fā)揮功能的能力。如果黃斑保持脫離，中央視覺(jué)將會(huì)損失。如果未接受正確的治療，視網(wǎng)膜脫離可能因此引起永久的視覺(jué)損失，并且導(dǎo)致失明。視網(wǎng)膜脫離的原因可以分為三個(gè)主要類別(I)孔源性視網(wǎng)膜脫離，由于視網(wǎng)膜破裂或撕裂，其使得玻璃體的液體穿過(guò)破裂處和視網(wǎng)膜被抬升(2)滲出性視網(wǎng)膜脫離，其歸因于從視網(wǎng)膜下滲漏液體(3)牽引性視網(wǎng)膜脫離，這個(gè)類型的脫離通常是由于玻璃體腔內(nèi)的維管組織牽拉視網(wǎng)膜；糖尿病增殖性視網(wǎng)膜病變和增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(伴隨孔源性視網(wǎng)膜脫離發(fā)展的瘢痕組織)是牽引性視網(wǎng)膜脫離的最常見(jiàn)原因。玻璃體切割術(shù)是一種手術(shù)過(guò)程包括通過(guò)使用稱作玻璃體切除儀的手術(shù)器械機(jī)械切割并吸出玻璃體液而機(jī)械性去除玻璃體液體。玻璃體切割術(shù)可適用于下述臨床情況⑴視網(wǎng)膜脫離，(2)糖尿病性眼病的并發(fā)癥或出血，(3)源于許多種原因之一，例如出血、炎性碎片或感染的玻璃體膠體混濁，混濁
(4)黃斑裂孔，(5)視網(wǎng)膜前膜，(6)異物進(jìn)入或穿過(guò)眼睛，(7)眼內(nèi)感染(眼內(nèi)炎)。玻璃體切割術(shù)后注射視網(wǎng)膜填塞物是一種修復(fù)視網(wǎng)膜脫離的常用技術(shù)。視網(wǎng)膜填塞物通過(guò)空氣、氣體或硅油來(lái)實(shí)現(xiàn)。空氣和氣體是臨時(shí)的填塞物，無(wú)論如何，其可維持?jǐn)?shù)天(空氣)到數(shù)周，這取決于所用氣體的類型(通常為SF6或C3F8)。硅油用于實(shí)現(xiàn)永久性的填塞，直到該油通過(guò)外科手術(shù)移除。填塞物的選擇根據(jù)病理學(xué)決定，更長(zhǎng)久的填塞物(C3F8或硅油)用于更復(fù)雜的情況，例如牽引性視網(wǎng)膜脫離?；谄淅砘再|(zhì)，氣體會(huì)自發(fā)吸收，但是當(dāng)視網(wǎng)膜被認(rèn)為已治愈或穩(wěn)定時(shí)，以及假如視網(wǎng)膜被認(rèn)為已治愈或穩(wěn)定的情況下，硅油才被移除。治愈之后，油填塞物通過(guò)吸取而撤出，并被特定的平衡鹽溶液取代，該平衡鹽溶液隨后被眼睛產(chǎn)生的液體取代。硅油的移除可能是令人厭煩的，經(jīng)常移除不完全，伴隨著未移除的殘留油，這是由于小滴油或乳化油附著在某些組織后面或下面，例如虹膜或晶狀體囊。殘留的油常常引起問(wèn)題，例如永久性的懸浮物或青光眼(升高的眼內(nèi)壓)。填塞物可以用兩個(gè)主要的理化性質(zhì)來(lái)表征。第一個(gè)性質(zhì)是填塞力量；這個(gè)性質(zhì)通過(guò)溶液高的表面張力而得到；其使得液體將視網(wǎng)膜的破損處閉合，并避免填塞物滲漏到視、網(wǎng)膜下間隙。第二個(gè)性質(zhì)是再應(yīng)用能力；這個(gè)性質(zhì)通過(guò)填塞物和玻璃體液之間高度的密度差異而得到；這個(gè)性質(zhì)用于修復(fù)視網(wǎng)膜到其原始位置，并將視網(wǎng)膜下液移出由于脫離形成的視網(wǎng)膜下間隙。對(duì)于展平已經(jīng)脫離的視網(wǎng)膜或填塞黃斑裂孔，以及使視網(wǎng)膜與其支撐組織之間形成黏附，應(yīng)用眼內(nèi)氣體(通常是全氟丙烷(C3F8)或六氟化硫(SF6)或空氣)是有用的。為此，需要將這些組織并置一定時(shí)間，通常從數(shù)天到數(shù)周。當(dāng)使用氣體時(shí)，常常需要在手術(shù)后維持一定的頭部位置(參見(jiàn)黃斑裂孔頁(yè))。在氣體填充的眼中，視覺(jué)通常較弱，直到至少50%氣體被吸收。眼內(nèi)氣體可能的并發(fā)癥包括發(fā)生白內(nèi)障和眼壓升高(青光眼)。當(dāng)氣體仍殘留在眼內(nèi)時(shí)，乘坐飛機(jī)飛行或至高海拔的地方旅行是不安全的。在完全治愈之前氣體會(huì)被吸收，需要反復(fù)注射。偶爾需要使用硅油替代氣體來(lái)保持視網(wǎng)膜在術(shù)后被黏附?？梢允褂貌煌墓栌?。這些硅油中，一些硅油密度小于1，用于治療視網(wǎng)膜上部的視網(wǎng)膜脫離，并且一些油具有高密度用于治療較低部分的脫離。他們的表面張力不是非常高，但是他們具有的密度能提供良好的再應(yīng)用能力。但是，硅油可能在玻璃體腔中乳化，導(dǎo)致視野混濁。同樣，當(dāng)撤出時(shí)，通 常存在小滴殘留在玻璃體腔中，由于泡沫引起長(zhǎng)期毒性和視覺(jué)問(wèn)題。如果某些硅油進(jìn)入前房，其可能導(dǎo)致難以治療青光眼。使用這些油時(shí)觀察到后段的炎癥。硅油殘留在眼內(nèi)，直到其被移除(迫使在隨后的時(shí)期內(nèi)進(jìn)行二次手術(shù))。與氣體類似，硅油能促成白內(nèi)障，引起青光眼，以及可能損傷角膜。硅油可能導(dǎo)致會(huì)參與瘢痕組織再增殖(增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變)和牽引性脫離復(fù)發(fā)的炎癥。此外，視網(wǎng)膜脫離和玻璃體切割術(shù)可能伴有其他病癥，例如炎癥、增生癥狀、感染等。實(shí)際應(yīng)用的填塞物沒(méi)有能夠治療或預(yù)防這些病癥的活性成分。為避免這些缺陷，進(jìn)行了一些嘗試。開(kāi)發(fā)了聚合物凝膠作為填塞物(W099/21512)。這是光力學(xué)的聚合物，當(dāng)暴露于光時(shí)將會(huì)凝膠化，并推回視網(wǎng)膜。但是，由于該凝膠的光力學(xué)成分，存在著關(guān)于毒性問(wèn)題的憂慮。WO 2006/078458描述了使用氘水制成的透明質(zhì)酸水凝膠的用途。在這篇專利申請(qǐng)中，嘗試添加氘水和透明質(zhì)酸，與水相比，所得的填塞物密度增高。一篇近期的專利(W0 2009/037384)在玻璃體腔中使用充滿硅油的塑料袋。這個(gè)策略將可以避免在撤出后殘留油。但是，這種操作需要在治療結(jié)束時(shí)進(jìn)行二次手術(shù)，來(lái)取回袋。

發(fā)明內(nèi)容
[技術(shù)問(wèn)題]本發(fā)明的一個(gè)目的著眼于伴隨著現(xiàn)有技術(shù)組合物的一個(gè)或多個(gè)缺陷。本發(fā)明的主要目的是提供一種填塞溶液，具有(I)高填塞能力，和(2)高再利用能力，(3)增強(qiáng)視網(wǎng)膜治愈的能力，(4)即使長(zhǎng)期暴露也沒(méi)有毒性，和(5)當(dāng)溶液通過(guò)治療后吸出而移除時(shí)，殘留的溶液可自然地生物吸收。[發(fā)明詳述]因此，申請(qǐng)人提出一種在玻璃體切割術(shù)之后使用用于修復(fù)視網(wǎng)膜的包含至少一種脂肪酸甘油酯(FAGE)的組合物，所述組合物是生物可吸收的，可注射于玻璃體腔，密度小于1，優(yōu)選在O. 90和小于I之間，更優(yōu)選在O. 94-0. 95范圍之間，或者密度大于1，優(yōu)選在I和I. 5之間；具有小于50達(dá)因/cm，更優(yōu)選在20-50達(dá)因/cm之間，更優(yōu)選在25和30達(dá)因/cm之間的表面張力。優(yōu)選地，當(dāng)注射入玻璃體腔時(shí)，本發(fā)明組合物不易乳化成小滴，如下述實(shí)施例3的體外測(cè)試所證實(shí)。本發(fā)明組合物用于替代玻璃體腔內(nèi)通常存在的并且通過(guò)玻璃體切割術(shù)基本上或者全部移除的玻璃體液?；旧鲜侵钢辽?0% v/v的玻璃體液被移除。在玻璃體切割術(shù)中，通常移除玻璃體液的全部?jī)?nèi)容物，并將玻璃體腔排空?？赡馨l(fā)生部分玻璃體液(即少于10% v/v起始體積的玻璃體液)可能殘留在腔體內(nèi)。在這種情況下，本發(fā)明組合物可以照常使用，就像腔體是空的一樣，即，本發(fā)明組合物不會(huì)破裂成小滴，其不會(huì)乳化和使患者視力模糊。保持同質(zhì)性的能力可能與本發(fā)明所用的脂肪酸甘油酯的特定性質(zhì)有關(guān)。不希望被理論所束縛，申請(qǐng)人認(rèn)為，脂肪酸甘油酯提供了一種這樣的組合物，該組合物是一種填充玻璃體腔的連續(xù)相。該相保持為連續(xù)相是因?yàn)橹舅岣视王サ谋砻鎻?力。該理論還依賴于這樣的觀察結(jié)果，即在表面活性劑存在下，本發(fā)明組合物仍然保持為連續(xù)的，不破裂的相的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物將不具有任何可能包繞環(huán)境中水的小滴，其中，F(xiàn)AGE/水的比率為90/10，這是因?yàn)楸砻鎻埩ψ銐蚋?，以致于該組合物形成了不能被周?chē)乃虿Ａw液破壞或侵入的泡。優(yōu)選地，F(xiàn)AGE包括甘油脂肪酸酯、甘油乙酸脂肪酸酯、甘油乳酸脂肪酸酯、甘油檸檬酸脂肪酸酯、甘油琥珀酸脂肪酸酯、甘油二乙酰酒石酸甘油酸酯、甘油乙酸酯、聚甘油脂肪酸酯、和聚甘油濃縮蓖麻油酸酯，只要它們是無(wú)色的即可。優(yōu)選的無(wú)色FAGE是具有小于50達(dá)因/cm，更優(yōu)選20和50達(dá)因/cm之間，更優(yōu)選25和30達(dá)因/cm之間的表面張力的那些，如K100SF Krilss表面張力計(jì)通過(guò)De Nouy技術(shù)所測(cè)量。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明組合物是透明的、無(wú)色的，允許光完全被視網(wǎng)膜和光感受器接受，避免任何光的衍射，避免任何玻璃體內(nèi)含物的干擾，以及避免任何所述內(nèi)含物均勻性的損失。特別地，該組合物不含任何不透明劑或著色劑，尤其是不含造影劑。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，油可以使用親脂的著色劑著色，以幫助醫(yī)師識(shí)別玻璃體腔中的油。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明組合物的動(dòng)力學(xué)粘度范圍為于20°C下20_60mPa. s,優(yōu)選于20°C下25-55mPa. s，更優(yōu)選于20°C下27_33mPa. S。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)粘度指的是在20°C +/-0. 1°C條件下測(cè)量的毛細(xì)管粘度。粘度的測(cè)量方法如歐洲藥典5. 0,2. 2. 9中所述。粘度的測(cè)定使用合適的毛細(xì)管粘度計(jì)，例如，比如Fischer scientific CapillaireCannon-Fenske “逆流，，，標(biāo)準(zhǔn) IS0/DIN3105，ASTM D2515，445-446 ；Gamme O. 5_2mm2/s，體積12ml,長(zhǎng)度 295mm。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明組合物的屈光指數(shù)范圍從I. 40至I. 50，更優(yōu)選I. 44-1. 46以及甚至更優(yōu)選I. 449-1. 451。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，該組合物在體內(nèi)形成泡形式的非水混合的液體相，所述液體與脫離的視網(wǎng)膜接觸。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明組合物包括天然來(lái)源的脂肪酸甘油酯，其避免任何短期或長(zhǎng)期的毒性，并且進(jìn)一步具有治療的內(nèi)在特性。
優(yōu)選地，本發(fā)明組合物不包括有機(jī)溶劑、硅酮、全氟碳油或其他非生物可吸收的載體。
在用于本發(fā)明組合物中的脂肪酸甘油酯中，連接到甘油分子的酯優(yōu)選地具有6-20個(gè)碳原子的碳鏈長(zhǎng)度，下文稱作C6-C2tlt5
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物中所用的脂肪酸甘油酯可以是植物油，例如橄欖油、玉米油、花生油、蓖麻油、紅花油、大豆油和半合成脂肪酸甘油酯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物不含有選自下列的任何油橄欖油、蓖麻油、紅花油和長(zhǎng)鏈甘油三酸酯。由于大部分的視網(wǎng)膜脫離影響視網(wǎng)膜的上部，因此根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明組合物的脂肪酸甘油酯選自密度小于I的甘油三酸酯。在該實(shí)施方案中，優(yōu)選的脂肪酸甘油酯是，例如，三辛酸/葵酸甘油酯、中鏈甘油三酸酯(MCT)、長(zhǎng)鏈甘油三酸酯、三辛酸甘油酯、i^一酸甘油三酯、甘油三醋酸酯、或三辛酸甘油酯；構(gòu)建的甘油酯，例如，比如三辛酸/葵酸/月硅酸甘油酯或三辛酸/葵酸/亞油酸甘油酯；聚甘油酯，例如，比如混合脂肪酸的六甘油酯或其組合或混合物。在脂肪酸甘油酯中，優(yōu)選中鏈甘油三酯。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，為了治療視網(wǎng)膜下部的視網(wǎng)膜脫離，脂肪酸甘油酯優(yōu)選地密度大于1，該密度可能源于，例如所述脂肪酸甘油酯的化學(xué)修飾。優(yōu)選的經(jīng)修飾的脂肪酸甘油酯是，氟化的或碘化的脂肪酸甘油酯衍生物，例如，比如甘油的高度氟化的脂肪酸甘油酯，或甘油的高度碘化的脂肪酸甘油酯；更優(yōu)選的是甘油三棕櫚酸酯-F39和/或甘油三葵酸酯-I。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明組合物包含兩種或三種脂肪酸甘油酯，例如，中鏈甘油三酯和十一酸甘油三酯的組合。脂肪酸甘油酯可以是天然的或半合成的。特別優(yōu)選的脂肪酸甘油酯是半合成的中鏈甘油三酯(MCT)。申請(qǐng)人驚奇的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)注射入玻璃體腔時(shí)，即使表面張力為20-30達(dá)因/cm, MCT也不會(huì)分散或乳化，這是由于其高度的親脂性。術(shù)語(yǔ)“親脂性”指的是化合物溶于脂肪、油、脂質(zhì)、和非極性溶劑例如己烷或甲苯的能力。優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)親脂的指組合物在油中溶解度超過(guò)O. 01% w/w。該組合物在體內(nèi)形成泡，與脫離的視網(wǎng)膜接觸。此外，該甘油三酸酯的密度(0.94)提供了再利用的重要能力，來(lái)修復(fù)視網(wǎng)膜(比硅油更有效)；與這些硅油相比，甘油三酸酯的生物再吸收能力是主要的優(yōu)勢(shì)。與氣體填塞物相比，甘油三酸酯的填塞時(shí)間更長(zhǎng)，這是由于脂肪酸甘油酯在數(shù)月內(nèi)吸收。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明組合物是一種溶液。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明組合物不是乳狀液。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的組合物不包括任何聚合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明組合物是無(wú)菌的。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明組合物通過(guò)加熱或過(guò)濾滅菌。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，該組合物是無(wú)熱原的。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，脂肪酸甘油酯能夠在其他填塞物之后、之前或與其他填塞物相組合注射，其他填塞物例如氣體或硅油和聚全氟碳油。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明組合物可以包括至少一種親脂的治療劑，和至少一種生物可吸收性的全飽和脂肪酸甘油酯，優(yōu)選非水混合的C6-C2tl甘油酯，其中，其中該組合物為包含以組合物總重量計(jì)至少90% w/w的C6-C12甘油酯，以組合物總重量計(jì)約0-6% w/w,優(yōu)選大于O至5. 9% w/w,甚至更優(yōu)選O. 05-5% w/w,以及進(jìn)一步更優(yōu)選O. 5-2% w/w量的治療劑的溶液，其中治療劑溶解于脂肪酸甘油酯中。
最為普遍地，任何可以用于與眼睛后部有關(guān)疾病和病癥的治療、預(yù)防、抑制、發(fā)作延遲或引起退化的化合物和組合物都可以是用于本發(fā)明組合物的治療劑。根據(jù)本發(fā)明的含義，術(shù)語(yǔ)“治療劑”還包括活性治療劑的類似物、前藥、鹽和親脂性酯類。在第一實(shí)施方案中，治療劑可以是治愈增強(qiáng)劑、抗炎劑，包括但不限于非類固醇抗炎劑或類固醇抗炎劑，內(nèi)源細(xì)胞因子、影響基膜的試劑、影響內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的試劑、腎上腺素激動(dòng)劑或阻斷劑、擬膽堿激動(dòng)劑或阻斷劑、醛糖還原酶抑制劑、止痛劑、麻醉劑、抗敏劑、抗菌劑、抗高血壓劑、免疫抑制劑、抗原蟲(chóng)劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝劑、神經(jīng)保護(hù)劑和/或抗血管生成劑；及其類似物、前藥、鹽和親脂性的酯類。在第二實(shí)施方案中，治療劑可以是愈合劑，包括但不限于，維生素A、維生素E、維生素D、維生素K、α生育酚衍生物、視黃醇衍生物、葉黃素、蘆薈提取物，例如蘆薈素(aloine)、ω-3脂肪酸、氰鈷胺、L-胱氨酸、吡多辛、乙酰半胱氨酸、精油，例如金盞花、雪松、薰衣草的油及其類似物和衍生物。在第三實(shí)施方案中，治療劑可以是，類固醇治療劑，包括但不限于，倍氯米松、倍他米松、皮質(zhì)酮、可的松、地塞米松、軟脂酸地塞米松、醋丁二氟龍、氟米松、氟輕松、潑尼松龍、強(qiáng)的松、利美索龍、替可的松、曲安西龍及其類似物、前藥、鹽及其親脂性酯；細(xì)胞運(yùn)輸/移動(dòng)強(qiáng)迫劑，例如秋水仙堿、長(zhǎng)春新堿，神經(jīng)保護(hù)劑，例如尼莫地平、溴莫尼定和有關(guān)的化合物；抗生素，例如氣霉素、環(huán)丙沙星、慶大霉素、紅霉素、萬(wàn)古霉素、亞胺硫霉素、橫胺喃淀;抗真菌劑，例如兩性霉B、酮康唑、益康唑、氟康唑、咪康唑；抗病毒藥，例如碘苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、干擾素、DDI、AZT、膦甲酸、阿糖腺苷；抗血管生成劑，例如TNP 470、甲羥孕酮、噻吩并吡啶SR 25289、沙利度胺、索拉非尼、舒尼替尼、哌加他尼、蘭尼單抗、貝尼單抗、貝伐西尼；非類固醇抗炎劑，例如水楊酸鹽、吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、氟比洛芬、批羅昔康；抗腫瘤藥，例如卡莫司汀、順鉬、博萊霉素、卡鉬、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、達(dá)克霉素、柔紅菌素、阿霉素、紫杉醇、氟尿嘧啶(5-FU);免疫抑制劑，例如西羅莫司、他克莫司、環(huán)胞素A、硫唑嘌呤和及其類似物、前藥、鹽及其親脂性酯類。優(yōu)選的其他治療劑是抗血管生成劑，例如TNP470、甲羥孕酮、沙立度胺、哌加他尼、蘭尼單抗和貝尼單抗、免疫抑制劑，例如西羅莫司、他克莫司和環(huán)胞素A ;神經(jīng)保護(hù)劑例如尼莫地平和溴莫尼定；抗真菌劑、兩性霉素B、咪康唑、益康唑；抗細(xì)胞增殖氟尿嘧啶(5-FU)和紫杉醇；抗病毒劑，例如阿昔洛維、更昔洛韋更昔洛韋和非類固醇抗炎劑，例如氟比洛芬和其類似物、前藥、鹽及其親脂性酯類。最優(yōu)選治療劑是環(huán)胞素A、溴莫尼定、兩性霉素B、咪康唑、阿昔洛維和更昔洛韋、5-FU、紫杉醇、地塞米松、軟脂酸地塞米松、西羅莫司、他克莫司；以及其類似物、前藥、鹽及其親脂性酯類。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，治療劑是上述治療劑之一的前藥。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，前藥是這些上述的治療劑的親脂性酯類。更優(yōu)選的是棕櫚酸酯、肉豆蘧酸酯、月桂酸酯、癸酸酯、辛酸酯、己酸酯、戊酸酯、丁酸酯、丙酸酯和乙酸酯。最優(yōu)選的愈合劑是維生素A、D、E和K、葉黃素、蘆薈提取物，例如aloine、氰鈷胺。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明組合物中包含的治療劑具有高于1，更優(yōu)選高于2的log ρ。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明組合物可包括兩種或多種治療物質(zhì)的組合。優(yōu)選的組合包括一種抗炎劑和一種抗血管生成劑；一種抗炎劑和一種神經(jīng)保護(hù)劑；一種抗炎劑和一種抗真菌劑或抗生素，抗炎劑和愈合劑。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，治療物質(zhì)溶解于具有6、7、8、9、10、12、14、16、18和/或20個(gè)
碳原子碳鏈的完全飽和的甘油酯中。本發(fā)明另一個(gè)目的是治療視網(wǎng)膜病癥，尤其是視網(wǎng)膜脫離、相關(guān)的癥狀及原因的方法，該方法包括在玻璃體切割術(shù)操作時(shí)或之后，注射O. Iml-IOml，優(yōu)選O. 5ml_8ml，更優(yōu)選l-4ml本發(fā)明組合物于玻璃體腔，優(yōu)選地使用27或30計(jì)量注射針，所述組合物包含至少一種脂肪酸甘油酯，該脂肪酸甘油酯是生物可吸收性的，以及具有小于50達(dá)因/cm，更優(yōu)選20-30達(dá)因/cm范圍的表面張力。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含至少一種親脂的治療劑，以及至少一種生物可吸收的脂肪酸甘油酯，優(yōu)選地水混合的C6-C2tl甘油酯，其中該組合物為包含以組合物總重量計(jì)至少90% w/w的C6-C2tl甘油酯，以組合物總重量計(jì)大于O至
5.9% w/w量的治療劑的溶液，其中治療劑溶解于脂肪酸甘油酯中。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括，在注射本發(fā)明組合物于玻璃體腔之前，移除玻璃體液。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明組合物中活性成分的濃度可在0-6% w/w范圍內(nèi)。例如，能夠單純注射填塞物而無(wú)任何添加劑，但是可以與已溶解的I %紫杉醇一起注射。使用27或30計(jì)量注射針是有優(yōu)勢(shì)的，因?yàn)槠湎拗屏溯^大的25計(jì)量注射針帶來(lái)的損傷，較大的25計(jì)量的注射針通常用于高粘度液體，例如硅油。根據(jù)本發(fā)明的方法，在玻璃體切割術(shù)之中或之后，玻璃體腔可以由本發(fā)明組合物全部充滿或部分充滿，至少1% -100%的腔體由本發(fā)明組合物填充。根據(jù)本發(fā)明的方法，如果僅有一部分本發(fā)明組合物從玻璃體腔中移除，那么殘留組合物在數(shù)周到數(shù)月的時(shí)間里自然地吸收。本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是制備包含該實(shí)施方案中治療劑的本發(fā)明組合物的方法，該制備方法包括在攪拌和最終25°C _50°C加熱的條件下，將活性成分直接溶解于本發(fā)明組合物中。[有益特性]新的溶液不會(huì)分散或滲漏進(jìn)入視網(wǎng)膜下間隙，其不在玻璃體腔內(nèi)分散和乳化。當(dāng)原位注射時(shí)，即在玻璃體腔中，新的溶液將推回視網(wǎng)膜，修復(fù)和閉合視網(wǎng)膜脫離。此外，本發(fā)明組合物撤出后，殘留的小滴是生物可吸收性的。本發(fā)明組合物不會(huì)像氣體一樣消散。在一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酸甘油酯溶液的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是透明的和無(wú)色的，使得外科醫(yī)生能夠通過(guò)玻璃體腔的填充來(lái)觀察視網(wǎng)膜的治愈。透明性的進(jìn)一步優(yōu)點(diǎn)在于，使得患者能夠在治療過(guò)程中保持微弱的視力直到必要情況下將本發(fā)明組合物撤出。甘油酯的屈光系數(shù)與水有明顯的不同，提供了注射液體可見(jiàn)的輪廓，有利于外科醫(yī)生識(shí)別填塞物。[定義] “填塞物”是一種注射于玻璃體腔的液體，以治療視網(wǎng)膜病癥，尤其是視網(wǎng)膜脫離?！疤钊Α笔翘钊洪]合視網(wǎng)膜開(kāi)裂和預(yù)防穿透下面的視網(wǎng)膜組織的能力。這個(gè)特性與其界面的和表面張力有關(guān)?！霸倮昧Α笔翘钊簩⒁暰W(wǎng)膜恢復(fù)至其固有的解剖學(xué)位置的能力。這個(gè)特性與液體的密度有關(guān)，其確保對(duì)視網(wǎng)膜施加有效的壓力。“親脂的”:親脂性指的是化合物溶于脂肪、油、脂質(zhì)、和非極性溶劑的能力?！吧锟晌盏摹被衔锸且环N在生物環(huán)境中可逐漸消失的化合物?！爸舅岣视王ァ笔且环N其中三個(gè)脂肪酸被酯化的甘油分子。其也被稱為甘油三酸酯?！癕CT”指的是其中碳?xì)滏溇哂?-12個(gè)碳原子的甘油三酸酯；“可注射的”指的是能夠通過(guò)注射而施用；“內(nèi)毒素”指的是在革蘭氏陰性菌外膜中發(fā)現(xiàn)的糖脂類及其代謝物。內(nèi)毒素可以使用，例如，Limulus Amoebocyte Lysate (LAL)檢測(cè)試劑盒(Pyrogent Plus N284)測(cè)定；“大約”指的是近似的或幾乎的，并且當(dāng)用于數(shù)值或范圍時(shí)，該數(shù)值或范圍加減10% ；“玻璃體的”指的是眼睛的玻璃體或玻璃體腔體，也被稱為玻璃(狀)體；“治療”指的是眼睛病癥的逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制、防止、穩(wěn)定、預(yù)防、解除或治愈。
實(shí)施例實(shí)施例I本發(fā)明組合物
權(quán)利要求
1.一種用于在玻璃體切割術(shù)過(guò)程之中或之后注射入玻璃體腔的包含至少一種脂肪酸甘油酯的組合物，所述組合物為生物可吸收性的，可注射入玻璃體腔，具有小于50達(dá)因/cm,更優(yōu)選20-30達(dá)因/cm范圍的表面張力。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其密度小于1，更優(yōu)選在0.90-1之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其密度大于1，更優(yōu)選在1-1.5之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的組合物，在20°C的溫度下其動(dòng)態(tài)粘度為20-60mPa.s，優(yōu)選在20°C的溫度下其動(dòng)態(tài)粘度為25-55mPa. s，更優(yōu)選在20°C的溫度下其動(dòng)態(tài)粘度為27_33mPa. S。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的組合物，其屈光指數(shù)為I.40-1. 50，更優(yōu)選為I. 44-1. 46，并且甚至更優(yōu)選為I. 449-1. 451。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包括至少一種親脂性治療劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物包括至少一種親脂性治療劑，和至少一種生物可吸收性的脂肪酸甘油酯，優(yōu)選非水溶性C6-C2tl甘油酯，其中所述組合物為包含以組合物總重量計(jì)至少90% w/w的C6-C2tl甘油酯、以組合物總重量計(jì)大于0至5.9% w/w量的治療劑的溶液，其中治療劑溶解于脂肪酸甘油酯中。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述脂肪酸甘油酯為中鏈甘油三酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的組合物，其用于視網(wǎng)膜病癥的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于玻璃體切割術(shù)過(guò)程之中或之后的包含至少一種脂肪酸甘油酯的組合物，所述組合物為生物可吸收性的，可注射入玻璃體腔，密度小于1，更優(yōu)選0.90-1之間，或者密度大于1，更優(yōu)選1-1.5之間；具有小于50達(dá)因/cm，更優(yōu)選20-30達(dá)因/cm范圍的表面張力，在注射時(shí)不易乳化為小滴；本發(fā)明還涉及包括使用所述組合物用于治療視網(wǎng)膜病癥的方法。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102630158SQ201080052481
公開(kāi)日2012年8月8日 申請(qǐng)日期2010年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月19日
發(fā)明者弗里德里克·拉倫曼德, 杰弗里·海爾, 讓-塞巴斯蒂安·加里格 申請(qǐng)人:諾瓦加利制藥公司