專利名稱：治療心血管疾病的、活性藥物成分與多不飽和脂肪酸酯的膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種膠囊形式的藥物組合物，該組合物包含懸浮在一種包含多不飽和脂肪酸烷基酯(PUFA)的油中的多聚物的微膠囊，其中這些微膠囊包含至少一種多聚物和一種活性藥物成分，并且涉及該組合物用于治療治療和/或預(yù)防心血管疾病的用途。
背景技術(shù)：
在用于治療心血管疾病(尤其是用于治療高血壓)的最常用的活 性藥物成分中，存在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE抑制劑)和血管緊張素II受體阻斷劑(ARB，血管緊張素II受體拮抗劑)。ACE抑制劑和ARBs作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)。ACE抑制劑抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，由此阻止血管緊張素I轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素II。它們是非常有效的抗高血壓齊U，這些抗高血壓劑也用于心力衰竭和心肌梗塞的治療。多數(shù)ACE抑制劑是以羧基(相對于仲氨基而言處于α位)處于二乙酯的形式來進行給藥，盡管它的酸是生物學(xué)上有活性的形式。ARB通過阻斷動脈中的血管緊張素II受體以由此阻止其活動而起作用。因此，ARB也是用于高血壓的一線療法，尤其在患者由于ACE抑制劑而罹患咳嗽的情況下。ARB還用于心力衰竭和糖尿病腎病的治療。多不飽和脂肪酸(PUFA)在預(yù)防心血管事件方面同樣具有已知的有益效果并且經(jīng)常在罹患某些類型的心血管發(fā)作的患者的聯(lián)合治療中使用。對PUFA在抗高血壓、降低血清膽固醇、抗高甘油三酯血癥、抗心律失常、抗血小板、和抗炎作用方面有很多研究[Bucher H. C.等人，Am. J. Med. 112:298-304(2002) ；Benatti P.等人，J. Am. Coll.Nutr. 23:281-302(2004) ；Lee J. H.等人，Mayo Cl in. Proc. 83:324-332 (2008) ；Heinz R.等人，Adv. Ther. 26:675-690 (2009)]。PUFA是必需脂肪酸并且應(yīng)該從人的飲食中獲得。根據(jù)第一不飽和度的位置(分別是n-3和n-6)它們被劃分為ω-3和ω-6脂肪酸。主要的ω-3脂肪酸在魚油中找到，t匕如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。PUFA能以甘油三酯或烷基酯的形式找到。ω_3脂肪酸烷基酯的商用組合物在脂肪酸的純度和含量方面不同并且一般與EPA和DHA的含量相關(guān)來表不。PUFA，以它們的任何形式，都容易被氧化并且應(yīng)該在惰性氣氛下存儲并避光。商用組合物包含抗氧化劑以使它們的降解最小化。上述藥學(xué)上的抗高血壓的活性成分(尤其是ACE抑制劑)的嚴重不穩(wěn)定性同樣是已知的。ACE抑制劑可以受制于三種類型的降解a)內(nèi)部的環(huán)化作用而形成二酮哌嗪類，b)支鏈的酯基的水解而給出二酸，c)氧化而產(chǎn)生不需要的有色產(chǎn)物。降解在液態(tài)和固態(tài)下都會發(fā)生。根據(jù)W 2006/050533 A2, EP 0317878 BI, US 5442008 A, US 5151433A, WO2004/064809 Al和EP 1429748 BI，雷米普利的這些已知配制品的不穩(wěn)定性受到不同因素的影響，比如機械應(yīng)力(壓縮)、制造方法、賦形劑、存儲條件、熱和濕氣。其結(jié)果是，雷米普利需要非常受控的配制品條件以使分解最小化并避免上述降解產(chǎn)物(二酮哌嗪和二酸)的形成。根據(jù)WO 2008/000040 Al和WO 2008/001184 A2，不同賦形劑的選擇會影響雷米普利和其他ACE抑制劑(比如喹那普利、依那普利或螺普利)的穩(wěn)定性，由此加速它們的降解；而且，分解的一個重要原因是與制造過程相關(guān)聯(lián)的機械應(yīng)力。根據(jù)US 2007281000 Al，為了改進這些對濕氣敏感的活性藥物成分的穩(wěn)定性，可以將水清除劑化合物包含在該配制品中，比如在西拉普利情況下的共聚維酮。福辛普利是不穩(wěn)定的，因為它在酯和磷酸二酯基上易受水解降解影響，并且群多普利酯基也是相同的情況；在EP 1906931 BI中這兩種活性成分的組合物用二甲硅油進行穩(wěn)定，因此環(huán)化作用、水解和/或氧化受到抑制。該文獻中有很多實例，這些實例證實不同的ACE抑制劑在活性藥物成分的配制中，甚至在片劑的制備過程中分解。試圖通過以下方式解決這一問題，例如通過加入酸穩(wěn)定劑[EP 0264888 BI ；EP 0468929 BI ；US4830853 A]、恩納普利鹽的形成[W0 01/32689]、利用葡甲胺[W02005/041940 Al]、通過將ACE抑制劑與一種金屬分散體在醇中混合[W004/071526 Al]、通過堿金屬碳酸鹽或堿土金屬的使用來抑制該環(huán)化作用或者顏色上的 改變以及糖的使用來抑制水解[US 4743450A]、或者利用氧化鎂作為一種穩(wěn)定劑抵抗環(huán)化作用或者作為控制濕氣的方法[EP 1083931B1 ；W0 2008/000040 Al]。穩(wěn)定這些包含ACE抑制劑的藥物組合物而不用加入穩(wěn)定賦形劑的途徑是那些使用聚合物包衣的途徑，比如團聚體的聚合物包衣[US 5151433 A]或者最終固體配制品中雷米普利單個顆粒的聚合物包衣[WO 2006/050533A2]、或者用該活性成分本身來包膠囊一個惰性核[US 2005202081 Al]，由此可以避免壓縮的機械應(yīng)力以及該活性成分與潛在的不相容的賦形劑接觸這兩方面所引起的降解。一些ARB也顯示出配制問題，根據(jù)從文獻[EP 1674080A1]描述的對于纈沙坦的配制品所推斷的，有必要避免水的存在。例如，厄貝沙坦、纈沙坦(兩者都為飛散性藥品)和坎地沙坦酯(粘性的)由于這些固體的物理特性而都非常難以配制在片劑或膠囊中[EP0747050 BI, EP 1774967 Al，WO2008/012372 Al]。作為氯沙坦鉀鹽懸浮液的配制品在光存在時降解，導(dǎo)致咪唑環(huán)的破壞[SeburgR. A.等人，J. Pharm. Biomed. Anal. 42:411-422 (2006)]。而且，氯沙坦鉀鹽在非結(jié)晶形式下不穩(wěn)定并且傾向于變成溶解性更低并且生物活性更低的結(jié)晶形式。這種非結(jié)晶形式可以通過使用聚合物進行穩(wěn)定，用于隨后將其配制到片劑中[W0 2004/064834 Al7US 2006160871Al] ο對于纈沙坦同樣是這種情況[US 2007166372 Al, US 2008152717 Al]?？驳厣程辊ギ斊鋯为毚嬖跁r對于溫度、濕氣和光是穩(wěn)定的，但是當它與賦形劑一起配制在片劑中時隨時間而分解。主要的降解產(chǎn)物是衍生物O-去乙基(o-desethyl)。這種在成粒作用或高壓成型過程中由壓力、摩擦和施熱而導(dǎo)致的降解可以通過在壓縮前向配制品中摻入具有低熔點的含油物質(zhì)[EP 0546358 BI]、脂類或磷脂類[W0 2005/079751A2]、不同的共溶劑[W0 2005/070398 A2]、用于形成該活性物質(zhì)的吸附質(zhì)的碳水化合物[EP1952806 Al]、水溶性聚合物[W0 2005/084648 Al]或者帶有非晶相活性成分的甲基丙烯酸酯聚合物[EP 1997479 Al]。促使降解的壓縮力在片劑型固體口服配制品的制備中是不可避免的。這種類型的固體口服配制品的一種替代物是明膠膠囊。明膠膠囊，無論它們是硬的還是軟的，允許這些活性藥物成分結(jié)合進入它們的內(nèi)部，但是如果該物質(zhì)在濕氣或氧化劑存在時是可降解的或不穩(wěn)定的，該活性成分的保護就令人不滿意。常用明膠膠囊具有一起其基本成分是明膠的外層，并且總體而言這種膠囊可以是硬的或軟的，后者含有增塑劑。常用明膠膠囊的包衣由具有均勻的厚度和組成的單個外層組成，該外層覆蓋著內(nèi)部，而內(nèi)部包含與合適的賦形劑混合的活性藥物成分。這些軟明膠膠囊的內(nèi)含物通常是液體或半液體油、極性液體、微乳液、懸浮液、蠟類或膠體。內(nèi)部液體的水含量不超過20%，因此它不溶解該明膠層。該膠囊的外層包含一定量的水作為成分。然而，當這些活性藥物成分或它們待進行配制的鹽是水溶性的、在濕氣存在時是可降解的、或者與水接觸是不穩(wěn)定的時候，這些常用的明膠膠囊的包衣中水的存在構(gòu)成了嚴重的問題。事實上，由于該包衣的水分向該膠 囊的內(nèi)部發(fā)生局部擴散，或者由于該活性成分的一部分與膠囊壁相接觸，無論這是在生產(chǎn)過程中還是在完成膠囊的存儲過程中，使用這些通常的成分和技術(shù)來生產(chǎn)這些軟明膠膠囊，都不可能避免包含在該膠囊里的活性藥物成分與外層的明膠塊的水分相接觸。由于該膠囊的外層包衣連同水一起包含顯著量的常用添加劑，比如增塑劑、著色劑、遮光劑和防腐劑，同樣非常難以令人滿意地阻止或控制這些添加劑和該活性成分之間可能的不相容性。這些添加劑會促進氧化、降解或者水解過程，由此引起所配制的活性成分的活性損失[EP0769938 BI]。要考慮在內(nèi)的另一個因素是該膠囊中的內(nèi)容物與明膠之間的可能的化學(xué)相互作用，這種作用會有利于交聯(lián)并且因此降低該膠囊在水性介質(zhì)中的可溶性(延緩它分解的速度)。 因此，盡管軟明膠膠囊廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)，但是在以下情況下不推薦使用它們，即在適度量的水存在時，活性成分不穩(wěn)定時。在為了克服在軟明膠膠囊中配制容易水解的活性成分的這一困難而做出的嘗試中，在EP 0769938 BI中，描述了在該明膠層之下的一個或多個疏水蛋白聚合物層，以及該膠囊內(nèi)部中的硅氧烷樹脂。該活性成分(可以是ACE抑制劑，或者一種抗膽固醇劑，比如，除其他之外，ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)或二十二碳六烯酸(DHA))在內(nèi)部被發(fā)現(xiàn)，它被混合、溶解、懸浮或結(jié)合在硅氧烷樹脂中。然而，這些過程和制造設(shè)備相對于常用的那些要求大量的改造。同樣已知的是，基于類脂的配制品提高了某些活性藥物成分的生物利用率。通過PUFA的使用(通常是通過乳液的形成)提高這些活性成分的生物利用率的配制品的實例在該文獻中進行了描述。因此，在US 5447729Α中提出了一種釋放系統(tǒng)，該系統(tǒng)由一種乳液或一種活性成分的顆粒的分散體組成，該活性成分除其他之外可以是一種ACE抑制劑，這些顆粒使疏水和親水層交替；該乳液可以與膠囊或片劑結(jié)合，并且為了將其配制，使用的是長鏈脂肪酸比如亞麻酸、亞油酸或花生四烯酸。在W02006/135415 Α2中描述了由酸(比如二十碳五烯酸(EPA))的納米顆粒形成的微乳液的制備，這些納米顆粒包含活性藥物成分比如(除其他之外)ACE抑制劑或ARB。在所有這些情況中，與水或者該配制品的賦形劑接觸將不可避免，這對于許多活性成分而言是降解的一個原因。還有關(guān)于特別針對將ACE抑制劑和ARB的降解最小化的配制品所討論的實例，該文獻中，存在多個其他具有相同目的并且也可以包含PUFA的配制品的實例。如之前所述的，在WO 2005/079751 A2中通過向該組合物中加入類脂或磷脂類使坎地沙坦酯在片劑中得以穩(wěn)定。這些類脂可以是脂肪酸比如亞油酸和/或花生四烯酸，或者它們的甘油酯。在WO 2007/103557 A2中，提出了作為對于具有兩種或以上活性藥物成分的組合物中的化學(xué)不相容性問題的一個解決方案，一種明膠膠囊(硬的或軟的)中的成分的物理分離，該明膠膠囊包含一種第一活性成分比如ω-3脂肪酸，該明膠膠囊具有一種或多種膠囊包衣,其中這些包衣中至少一種由與另外的活性成分(比如依那普利)結(jié)合的一種聚合物組成，并且包含這種活性成分的包衣通過額外的包衣與該膠囊以及任選地與外部隔離。由于這些明膠包衣在水中的脆弱性和可溶性，該制造過程是復(fù)雜的并且要求對溫度和包衣過程中的沉積速度進行嚴格控制。
在WO 2006/081518 Α2中，為了實現(xiàn)多種活性成分(它們之中有抗高血壓劑)的改進釋放，制備這些活性成分與離子交換樹脂的絡(luò)合物(具有或不具有聚合物包衣)，將其懸浮在非離子的和非水的載體中(“NINA”載體)比如醇、多元醇、油、甘油三酯或蠟類，它們之中有ω-3。該活性藥物成分必須包含一種酸或堿的官能團以便能夠形成該絡(luò)合物。此外，在本文件的這些實例中，這些配制品的應(yīng)用僅是通過局部途徑來進行。樹脂酸鹽用于口服給藥是有爭論的，因為大量離子交換樹脂的給藥或它們在慢性病治療中的長時間使用會改變胃腸液的離子強度并且導(dǎo)致電解質(zhì)失調(diào)。盡管所描述的許多參考文件代表著解決與包含ACE抑制劑和/或ARB的藥物組合物相關(guān)聯(lián)的穩(wěn)定性問題而做出的嘗試，但是該技術(shù)所引起的問題是需要改進這些藥物組合物的穩(wěn)定性，特別是在濕氣存在時。本發(fā)明提出的解決方案是一種藥物膠囊，該膠囊包含PUFA烷基酯和所希望的活性成分的微膠囊，該活性成分借助一種聚合物進行隔離。本發(fā)明的主題是一種膠囊形式的藥物組合物，該組合物提供對活性藥物成分的更強的保護，以抵抗?jié)駳?、氧化劑?或與該外部包衣的添加劑可能的化學(xué)相互作用。本發(fā)明的藥物膠囊允許以其不穩(wěn)定性而為人熟知的多種活性藥物成分得以方便地配制，比如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE抑制劑)和/或血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)，由此通過由該活性藥物成分的一種聚合物包衣與它在PUFA烷基酯中的懸浮液相結(jié)合而提供的隔離避免其降解。發(fā)明描述因此，本發(fā)明涉及一種新的藥物組合物，該組合物避免當活性藥物成分(比如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE抑制劑)和/或血管緊張素II受體阻斷劑(ARB))在藥物膠囊中進行配制用以口服給藥時它們的降解問題。在一個第一方面，本發(fā)明涉及一種包含聚合物微膠囊懸浮液的藥物膠囊，這些微膠囊包含至少一種聚合物以及活性藥物成分，該活性藥物成分選自由ACE抑制劑和ARB形成的組，這些微膠囊懸浮在包含多不飽和脂肪酸烷基酯的一種油中。這些微膠囊的聚合物構(gòu)成它們的外部并且為該膠囊中的活性藥物成分提供一個完整的包衣。在本發(fā)明的藥物膠囊中，這些活性藥物成分在這些聚合物微膠囊的內(nèi)部被找到，這些聚合物微膠囊處于包含PUFA烷基酯的一種油的懸浮液中。通過該聚合物將這些活性藥物成分與外部介質(zhì)和PUFA烷基酯兩者隔離，該聚合物在胃腸介質(zhì)中容易分解。本發(fā)明的藥物膠囊，在聯(lián)合治療中活性藥物成分的共同給藥的同時，允許該活性藥物成分與濕氣以及膠囊包衣添加劑(連同來自外部的濕氣和氧)相隔離。該聚合物包衣向活性藥物成分提供穩(wěn)定性，由此避免在處于藥物膠囊形式的最終組合物的制備過程中由濕氣、壓縮和高溫引起的降解產(chǎn)物的形成。優(yōu)選地，PUFA烷基酯的這些脂肪酸屬于ω-3系列。優(yōu)選地，PUFA選自以下各項形成的組，即(全順式)_5，8，11，14，17-二十碳五烯酸或二十碳五烯酸(EPA)或二十碳五烯酸(timnodonic acid)或二十碳五烯酸(icosapent) (C20:5n_3)、(全順式)-4，7，10, 13，16，19-二十二碳六烯酸或二十二碳六烯酸(DHA)或二十二碳六烯酸(cervonic acid)或二十二碳六烯酸(doconexent) (C22:6n_3),和/或其混合物，比如，除其他之外，OmacorR'、Lovaza_'R或Zodin'',在一個優(yōu)選實施方案中，該EPA:DHA關(guān)系范圍可以在100:0與0:100之間，優(yōu)選4:1與1:4之間，并且更優(yōu)選1:2與2:1之間。PUFA可以僅包含EPA和或僅DHA。優(yōu)選地，PUFA烷基酯的烷基選自由具有從I到8個碳原子的短鏈烷基形成的組。優(yōu)選地，該烷基選自以下各項形成的組，即乙基、甲基、丙基、丁基和/或其混合物。更優(yōu)選 地，該烷基是一個乙基基團。優(yōu)選地，包含PUFA烷基酯的油是一種富含PUFA烷基酯的油，優(yōu)選地，該油包含大于50%的PUFA烷基酯，更優(yōu)選大于60%的PUFA烷基酯并且甚至更優(yōu)選大于85%的PUFA烷基酷。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明中包含在該藥物膠囊中的PUFA烷基酯的量組成在O.Olg與4g之間，優(yōu)選0. Ig與2g之間。在一個優(yōu)選實施方案中，該活性藥物成分是一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，該抑制劑選自但不限制于以下各項形成的組，即卡托普利、依那普利、依那普利拉、雷米普利、喹那普利、培哚普利、賴諾普利、貝那普利、福辛普利、螺普利、群多普利、莫昔普利、西拉普利、咪達普利、倫唑普利、替莫普利、阿拉普利、地拉普利、莫維普利、佐芬普利、噴托普利、賴苯普利、匹伏普利、西羅普利、吲哚普利、替普羅肽，它們藥學(xué)上可接受的鹽和它們的酸。在另外一個具體實施方案中，該活性藥物成分是血管緊張素II受體阻斷劑，該阻斷劑選自但不限制于以下各項形成的組，即坎地沙坦酯、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、纈沙坦、他索沙坦、普拉沙坦、阿齊沙坦、沙拉新、利匹沙坦、依利沙坦、米法沙坦、恩布沙坦、福沙坦、沙普立沙坦、佐拉沙坦、福拉沙坦、泊米沙坦、阿比沙坦、非馬沙坦、N-節(jié)基-氯沙坦、烯醇他索沙坦(61101〖380831^311)、甘氨酰氯沙坦、泊米沙坦、三苯甲基氯沙坦、沙姆新(sarmesin)、埃索特歐林(isoteolin)以及它們藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的藥物膠囊的微膠囊的聚合物選自但不限制于以下各項形成的組，即蛋白質(zhì)、多糖、聚酯、聚丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚乙二醇和/或其混合物。優(yōu)選地，這些微膠囊的聚合物選自以下各項形成的組，即明膠、白蛋白、藻酸鹽、角叉菜膠、果膠、阿拉伯樹膠、殼聚糖、羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、硝酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、聚(ε-己內(nèi)酯)、聚(P-二噁烷酮)、聚(δ-戊內(nèi)酯)、聚羥丁酸酯)、聚羥丁酸酯)共聚物和羥基戊酸酯、聚(0-羥基丙酸酯)、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L and S)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(Eudragit E)、甲基丙烯酰氧乙基三甲基銨共聚物(EudragitfRL and RS)、乳酸與乙醇酸的聚合物和共聚物、乳酸與乙醇酸與聚乙二醇的聚合物和共聚物和/或其混合物。更優(yōu)選地，該聚合物是由甲基丙烯酸的共聚物(EudragitK' L和S)、乳酸與乙醇酸的聚合物和共聚物、乳酸與乙醇酸與聚乙二醇的聚合物和共聚物，和/或其混合物形成的?？扇芜x地，本發(fā)明的藥物膠囊的這些微膠囊的聚合物可以包含一種增塑劑添加齊U。該增塑劑添加劑選自但不限制于以下各項形成的組，即檸檬酸的烷基酯比如檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三丁酯和乙酰檸檬酸三乙酯，鄰苯二甲酸酯比如鄰苯二甲酸二丁酯和鄰苯二甲酸二乙酯，甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、葡萄糖、蔗糖、羊毛脂、棕櫚酸、油酸、硬脂酸、脂肪酸比如硬脂酸或棕櫚酸的金屬鹽、硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、丙二醇單硬脂酸酯，乙酰化的甘油單酯比如單乙?；视秃透视腿姿狨セ蛉宜岣视王?、甘油卵磷脂、單硬脂酸甘油酯，癸二酸烷基酯比如癸二酸二丁酯或癸二酸二乙酯，富馬酸烷基酯、琥珀酸烷基酯、中鏈甘油三酸酯(MCT)、蓖麻油、氫化植物油、蠟和/或混合物。 任選地，可以包含該聚合物的其他技術(shù)上的添加劑，這些添加劑(比如流化劑，如滑石、膠態(tài)二氧化硅、甘油、聚乙二醇、單硬脂酸酯和/或金屬硬脂酸鹽)改進或促使膠囊化過程。任選地，本發(fā)明的藥物膠囊包含至少一種抗氧化劑，比如但不限制于，丁基羥基甲苯(ΒΗΤ)、丁基羥基茴香醚(ΒΗΑ)、叔丁基對苯二酚(TBHQ)、掊酸酯比如掊酸丙酯、生育酚比如維生素E乙酸酯、抗壞血酸酯比如抗壞血酸棕櫚酸酯與抗壞血酸乙酸酯、卡尼汀和/或其混合物。優(yōu)選地，該抗氧化劑是維生素E乙酸酯。在一個具體實施方案中，這些微膠囊代表本發(fā)明的藥物膠囊的總重量的O. 001%與80%之間，優(yōu)選O. 01%與60%之間，并且更優(yōu)選本發(fā)明的藥物膠囊的總重量的O. 1%與50%之間。包含在這些微膠囊中的活性藥物成分的量相對于這些微膠囊的總重量而言，在重量上構(gòu)成1%與80%之間，優(yōu)選在重量上1%與60%之間。包含在本發(fā)明的藥物膠囊中的活性藥物成分的總量取決于所推薦的日劑量。本發(fā)明的藥物膠囊可以是硬的或軟的明膠或在制藥工業(yè)中制備膠囊中任何慣用的聚合物的膠囊，比如但不限制于羥丙基甲基纖維素(HPMC)、支鏈淀粉、改性淀粉、角叉菜膠和/或其混合物。優(yōu)選地，它是一種明膠膠囊。更優(yōu)選地，這種膠囊由軟明膠制成?？蛇x地，該膠囊具有一種腸溶包衣。該膠囊包衣可以包含其他添加劑，比如增塑劑、著色劑、色素、遮光劑、防腐劑、增濕劑、表面活性劑、增甜劑和/或調(diào)味劑。該膠囊的制備通過制藥行業(yè)中的慣用方法進行，并且可以是本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員所公知的任何形式和大小。這些微膠囊的制備可以通過按照該文獻中描述的任何方法進行。作為一項描述并且不對其進行限制，用于獲得微膠囊的不同方法可以在以下部分中歸組Α)單凝聚法在一種合適的溶劑中制備該聚合物與其可能的添加劑一起的溶液。在聚合物的這種溶液中，將待進行包膠囊的活性藥物成分懸浮并加入一種溶劑(該聚合物在這種溶劑中是不可溶的)以促使該聚合物在該活性成分的結(jié)晶上沉積。這些方法的實例可以在比如ES2009346 A6, EP 0052510 A2 和 EP 0346879 Al 的文件中找到。B)復(fù)凝聚法
它是基于兩種帶相反電荷的膠體之間的相互作用于來產(chǎn)生一種不可溶的復(fù)合體，該復(fù)合體沉積在要進行包膠囊的活性藥物成分的顆粒上，由此形成一種將活性藥物成分隔離的膜。這些方法的實例可以在比如GB1393805A的文件中找到。C)雙乳化法將待進行包膠囊的活性藥物成分溶解在水中或另一種輔佐劑的溶液中并且將其在聚合物與添加劑在一種合適溶劑(比如二氯甲烷沖的溶液中乳化。將由此產(chǎn)生的乳液進而在水中或在一種乳化劑(比如聚乙烯醇) 的水溶液中乳化。一旦這種二次乳液已經(jīng)完成，將溶解該聚合物和該增塑劑的溶劑通過蒸發(fā)或萃取除去。通過過濾或蒸發(fā)直接獲得由此產(chǎn)生的微膠囊。這些方法的實例可以在比如US 4652441 A的文件中找到。D)單乳化法將待進行包膠囊的活性藥物成分、該聚合物和這些添加劑共同溶解在一種合適的有機溶劑中。將這種溶液在水中在一種乳化劑(比如聚乙烯醇)的溶液中乳化并且通過蒸發(fā)或萃取將該有機溶劑除去。通過過濾或干燥直接回收由此產(chǎn)生的微膠囊。這些方法的實例可以在比如US 5445832 A的文件中找到。E)溶劑蒸發(fā)方法將待進行包膠囊的活性藥物成分、該聚合物和這些添加劑共同溶解在一種合適的溶劑中。將這種溶液蒸發(fā)并且將由此產(chǎn)生的殘余物微粉化以獲得合適大小，或者通過噴霧干燥將它干燥。這種方法的實例可以在比如GB2209937 A的文件中找到。本發(fā)明的另一個方面涉及本發(fā)明的藥物膠囊用于治療和/或預(yù)防心血管疾病。優(yōu)選地，這些心血管疾病選自以下各項形成的組，即高血壓、心力衰竭和心肌梗塞。本發(fā)明的另一個方面涉及治療和/或預(yù)防心血管疾病的一種方法，該方法包括本發(fā)明的藥物膠囊的給藥。優(yōu)選地，這些心血管疾病選自以下各項形成的組，即高血壓、心力衰竭和心肌梗塞。在此提供的以下實例用于說明本發(fā)明的性質(zhì)。所包括在內(nèi)的這些實例僅是用于說明的目的并且不應(yīng)被解釋為對在此要求的發(fā)明的限制。實例實例I.通過單一凝聚方法利用明膠制備包含雷米普利微膠囊的藥物膠囊。制備1%的明膠水溶液。取IOOmL這種溶液并將Ig雷米普利粉末分散在其中。然后加入30mL硫酸鈉飽和水溶液。攪拌該混合物I小時并加入O. 5mL 50%的戊二醛水溶液。收集過濾所形成的微膠囊，將其用水清洗并在真空干燥箱中干燥。這些微膠囊的雷米普利含量為35%。將由此產(chǎn)生的微膠囊粉末直接分散在包含最小90%的PUFA乙酯的油中，該PUFA具有最小85%的EPA/DHA (比率為I. 2:1)含量(每IOOg油中獲得719mg的微膠囊懸浮液)。接下來，將油中I. OOg的微膠囊分散體加入到一種軟明膠膠囊中以獲得每膠囊2. 5mg雷米普利的劑量。實例2.利用聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)和維生素E制備包含群多普利微膠囊的藥物膠囊。通過單乳化法(水包油型)制備這些微膠囊。溶液A :制備具有O. 17的特性粘度(I. V.)和I: I的乳酸/乙醇酸比率的PLGA的10%的二氯甲烷(DCM)溶液。溶液B :將5g群多普利和Ig維生素E乙酸酯溶解在IOOmL溶液A中。溶液C :制備1%的聚乙烯醇(PVA)水溶液。將IOOmL溶液B緩慢加入并劇烈攪拌到IOOOmL溶液C中，直到獲得乳白色乳液。在這種攪拌中，將氮流通過之前前的乳液兩小時以除去大多數(shù)DCM。接著，將由此產(chǎn)生的懸浮液冷凍并凍干。獲得一種粉末，將其用大量水清洗以除去過量PVA并且減壓干燥。獲得的微膠囊粉末包含31%的群多普利，并且將該粉末直接分散于包含最小60%的PUFA乙酸酯的油中，PUFA具有最小40%的DHA含量。接下來，將獲得的油中的微膠囊分散體加入到一種軟明膠膠囊中。用于制備不同大小和劑量的群多普利的膠囊的分量在表I中顯示。
權(quán)利要求
1.藥物膠囊，該藥物膠囊包括聚合物微膠囊的一種懸浮液，這些微膠囊包括至少一種聚合物和一種活性藥物成分，該活性藥物成分是選自由血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻斷劑形成的組，這些微膠囊被懸浮在一種油中，這種油包含多不飽和脂肪酸烷基酷。
2.如權(quán)利要求I所述的藥物膠囊，其中這些烷基酯的多不飽和脂肪酸屬于《_3系列。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物膠囊，其中這些烷基酯的多不飽和脂肪酸選自以下各項形成的組，即由二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸，和/或其混合物。
4.如權(quán)利要求I所述的藥物膠囊，其中這些烷基酯的烷基選自由帶I到8個碳原子的短鏈烷基形成的組。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物膠囊，其中這些烷基酯的烷基選自以下各項形成的組，即乙基、甲基、丙基，和/或其混合物。
6.如權(quán)利要求I所述的藥物膠囊，其中這種油包含大于50%的多不飽和脂肪酸烷基酯。
7.如權(quán)利要求I所述的藥物膠囊，其中這種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自以下各項形成的組，即卡托普利、依那普利、依那普利拉、雷米普利、喹那普利、培哚普利、賴諾普利、貝那普利、福辛普利、螺普利、群多普利、莫昔普利、西拉普利、咪達普利、倫唑普利、替莫普利、阿拉普利、地拉普利、莫維普利、佐芬普利、噴托普利、賴苯普利、匹伏普利、西羅普利、吲哚普利、替普羅肽，它們藥學(xué)上可接受的鹽和它們的酸。
8.如權(quán)利要求I所述的藥物膠囊，其中這種血管緊張素II受體阻斷劑選自以下各項形成的組，即坎地沙坦酯、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、纈沙坦、他索沙坦、普拉沙坦、阿齊沙坦、沙拉新、利匹沙坦、依利沙坦、米法沙坦、恩布沙坦、福沙坦、沙普立沙坦、佐拉沙坦、福拉沙坦、泊米沙坦、阿比沙坦、非馬沙坦、N-芐基-氯沙坦、烯醇他索沙坦(enoltasosartan)、甘氨酰氯沙坦、泊米沙坦、三苯甲基氯沙坦、沙姆新(sarmesin)、埃索特歐林(isoteolin)以及它們藥學(xué)上可接受的鹽。
9.如權(quán)利要求I所述的藥物膠囊，其中這些微膠囊的聚合物選自以下各項形成的組，即蛋白質(zhì)、聚酯、聚丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、多糖、聚乙二醇和/或其混合物。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物膠囊，其中這些微膠囊的聚合物選自以下各項形成的組，即明膠、白蛋白、藻酸鹽、角叉菜膠、果膠、阿拉伯樹膠、殼聚糖、羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硝酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、聚“_己內(nèi)酯)、聚(p-二噁烷酮)、聚(3-戊內(nèi)酯)、聚(￠-羥丁酸酯)、聚(￠-羥丁酸酯)和￠-羥基戊酸酯共聚物、聚(￠-羥基丙酸酯)、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物、三甲基丙烯酸三甲胺基乙酯共聚物、乳酸與乙醇酸的聚合物和共聚物、乳酸與乙醇酸與聚乙二醇的聚合物和共聚物和/或其混合物。
11.如權(quán)利要求I所述的藥物膠囊，其中這些微膠囊代表該膠囊總重量的0.001%到80%之間。
12.如權(quán)利要求I所述的藥物膠囊，其中包含在這些微膠囊中的活性藥物成分的量在重量上構(gòu)成1%到80%之間。
13.如權(quán)利要求I所述的藥物膠囊，其中這些微膠囊的聚合物包含至少一種增塑劑，一種流化劑和/或一種抗氧化劑。
14.如權(quán)利要求I所述的藥物膠囊，其中這種膠囊的包衣的構(gòu)成選自以下各項形成的組，即明膠、羥丙基甲基纖維素、支鏈淀粉、改性淀粉、角叉菜膠和/或其混合物。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物膠囊，其中這種包衣由軟明膠構(gòu)成。
16.如權(quán)利要求I所述的藥物膠囊，其中這種膠囊包括一種腸溶包衣。
17.如權(quán)利要求I所述的藥物膠囊，用于治療和/或預(yù)防心血管疾病。
全文摘要
膠囊形式的藥物組合物，該組合物包含用于治療和/或預(yù)防心血管疾病的多不飽和脂肪酸烷基酯(PUFA)和活性藥物成分。
文檔編號A61K9/48GK102711735SQ201080052613
公開日2012年10月3日 申請日期2010年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月20日
發(fā)明者A·帕倫特杜埃納, P·卡米納蒂 申請人:Gp制藥股份公司, 迪菲安特制藥公司