專利名稱：組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，以及涉及一種用于這種治療的組合。具體地，該方法涉及包括MEK抑制劑N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺、或其可藥用鹽或溶劑化物和Akt抑制劑N-{ (I S)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺、或其可藥用鹽的新的組合，含有它們的藥物組合物，以及在治療癌癥中使用該組合的方法。
背景技術(shù)：
有效治療的過度增殖疾病包括癌癥一直是腫瘤學(xué)領(lǐng)域的目標(biāo)。一般而言，癌癥從控制細(xì)胞分裂、分化和凋亡細(xì)胞死亡的正常過程中的反常而產(chǎn)生。凋亡(程序性細(xì) 胞死亡)在胚胎發(fā)育和各種疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，所述疾病如變性神經(jīng)元疾病(degenerative neuronal diseases)、心血管疾病和癌癥。一種最常見的涉及激酶調(diào)節(jié)凋亡的研究途徑是從細(xì)胞表面生長因子受體向細(xì)胞核的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)(Crews andErikson, Cell, 74:215-17，1993)。細(xì)胞外生長因子激活的受體酪氨酸激酶(RTKs)將細(xì)胞內(nèi)蛋白募集到細(xì)胞膜中，由此激活了癌癥中通常的過度激活的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)組分。這些包括磷酸肌醇3-激酶(下文稱為PI3K)和結(jié)合鳥苷三磷酸(GTP)的蛋白R(shí)AS。PI3K蛋白家族由15個(gè)成員構(gòu)成，這15個(gè)成員具有序列同源性，特別是在激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)；然而；它們具有不同的底物特異性以及調(diào)節(jié)模式(Vivanco& Sawyers. Nat. Rev.Cancer，2002. 2:489-501)。含I類PI3-激酶磷酸化的肌醇的脂質(zhì)，已知為在3位為磷脂酰肌醇(PtdIns)。通過這些激酶將I類家族成員的一級(jí)底物，PtdIns-4, 5_P2(PIP2)，轉(zhuǎn)化為PtdIns-3，4，5-P3 (PIP3)。PIP3是重要的第二信使，其將含有普列克底物蛋白(pleckstrin)同源性結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)募集至細(xì)胞膜，它們在此處被活化。這些蛋白中研究最多的是促進(jìn)細(xì)胞存活、生長和增殖的AKT。AKT信號(hào)傳導(dǎo)可以通過PI3K活化來調(diào)節(jié)。這三個(gè)AKT基因家族成員，AKT1、AKT2和AKT3，編碼絲氨酸/蘇氨酸-特異性蛋白質(zhì)激酶，其在活化時(shí)移動(dòng)至細(xì)胞質(zhì)和胞核，在此處他磷酸化大量的底物，包括mTOR(TORCl)。PI3K-AKT途徑在人癌癥中是一種最常見的活化途徑。對該途徑在腫瘤發(fā)生和腫瘤進(jìn)展中的功能和重要性已經(jīng)由很好的了解(Samuels & Ericson. Curr. Oppin Oncology, 2006. 18 :77-82)。因此，腫瘤中PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)的反常有助于顯示大量的惡性腫瘤標(biāo)志的細(xì)胞表型，其包括不受限的繁殖潛能和逃避凋亡(Hanahan &Weinberg, Cell. 2000. 100:57-70)。大量的生殖細(xì)胞和體細(xì)胞基因變化可以激活這些途徑。PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑的體細(xì)胞活化的發(fā)生最常見通過PI3KCA中的活化性突變(其編碼催化性PllO a激酶亞單位)或通過功能缺失性突變、腫瘤抑制基因PTEN(PI3K的負(fù)調(diào)節(jié)物)的缺失或啟動(dòng)子甲基化沉默(Vivanco & Sawyers. Nat. Rev. Cancer. 2002. 2:489-501)。更少見的是，引起PI3K獨(dú)立膜募集的活化性突變AKTl已經(jīng)在乳腺癌、卵巢癌和結(jié)腸直腸癌中被鑒定出來(Carpten et al. Nature. 2007. 448:439-44)。
促細(xì)胞分裂劑-活化的蛋白質(zhì)(MAP)激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)激酶(下文稱為MEK)已知與大量細(xì)胞過程的調(diào)節(jié)相關(guān)。Raf家族(B-Raf，C-Raf等人)激活MEK家族(MEK-1，MEK-2等)和MEK家族激活ERK家族(ERK-1和ERK-2)。廣泛來說，RAF/MEK/ERK途徑的信號(hào)傳導(dǎo)活化控制mRNA轉(zhuǎn)移。這包括與細(xì)胞周期相關(guān)的基因。因此，該途徑的過度活化會(huì)引起不受控制的細(xì)胞增殖。由于ERK過度活化造成的RAF/MEK/ERK途徑的反常在約30%的所有人惡性腫瘤中被發(fā)現(xiàn)(Allen，LF, et al. Semin.Oncol. 2003. 30(5Suppl 16) :105-16)。可以經(jīng)由 PI3K/AKT 和 RAF/MEK/ERK 傳導(dǎo)信號(hào)的 RAS在15%的癌癥中具有致癌蛋白(Davies, H. et al. Nature. 2002. 417:949-54)。同樣地，活化性BRAF突變已經(jīng)在特定的腫瘤類型(例如黑素瘤)被高頻率鑒定出來(Davies，H. etal. Nature. 2002.417:949-54)。盡管在人癌癥中不經(jīng)常出現(xiàn)MEK本身的活化性突變，但是MEK由于其在ERK途徑中的重要作用而被認(rèn)為是治療人癌癥的重要藥物靶標(biāo)。此外，MEK抑制活性有效地誘導(dǎo)了 ERK1/2活性的抑制和細(xì)胞增殖的抑制(The Journal of BiologicalChemistry, vol. 276，No. 4，pp. 2686-2692，2001)，期望該化合物顯示出對由不期望的細(xì)胞
增殖如腫瘤發(fā)生和/或癌癥引起的疾病的作用。這些觀察證實(shí)了 PI3K/Akt途徑在調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生和/或癌癥中的細(xì)胞存活或凋亡中起重要作用。這些觀察證實(shí)了 RAF/MEK/ERK途徑在調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生和/或癌癥中的細(xì)胞存活或凋亡中起重要作用。有用的是提供一種新的療法，該療法向受癌癥作用的個(gè)體提供更有效的和/或增強(qiáng)的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了一種組合，其含有⑴結(jié)構(gòu)⑴的化合物
CH3
j ^ H(I)或其可藥用鹽或溶劑化物，和(ii)結(jié)構(gòu)(II)的化合物
權(quán)利要求
1.一種組合，其含有 (i)結(jié)構(gòu)⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I的組合，其中所述結(jié)構(gòu)(I)的化合物為二甲基亞砜溶劑化物的形式。
3.一種組合試劑盒，其包含根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的組合以及一種或多種可藥用載體。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)所述的組合，其中所述結(jié)構(gòu)(I)的化合物的量為選自0.125mg至IOmg的量，并且所述結(jié)構(gòu)(II)的化合物的量為選自5mg至500mg的量。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)所述的組合在制備用于治療癌癥或癌前期綜合征的藥物中的用途。
6.治療需要的人中癌癥的方法，其包括向該人體內(nèi)給藥治療有效量的N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的組合， 其中所述組合在規(guī)定的期間內(nèi)給藥，和 其中所述組合給藥一段持續(xù)時(shí)間。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中N-{3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜的量選自約0. 125mg至約IOmg,并且N-{(1S)_2-氨基_1_[(3，4- 二氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中N-{3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜的量選自約0. 25mg至約9mg，并且每天給藥該量一次，N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg,并且每天給藥該量一次。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中在彼此相隔12小時(shí)內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)I至3天，接著給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基_2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜連續(xù)3至7天，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)周期的該重復(fù)劑量給藥。
10.治療需要的人中選自下列癌癥的方法腦癌(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、惡性膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、多形性惡性膠質(zhì)瘤、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、維爾姆斯腫瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤、甲狀腺癌， 淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓性白血病、慢性中性粒細(xì)胞性白血病、急性淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞性白血病、漿細(xì)胞瘤、免疫母細(xì)胞大細(xì)胞白血病、套細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤巨核母細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核細(xì)胞白血病、前髓細(xì)胞性白血病、紅白血病， 惡性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非-何杰金淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤， 神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST(胃腸道間質(zhì)瘤)和睪丸癌; 該方法包括向該人體內(nèi)給藥治療有效量的N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧唳_1_基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(1S)_2-氨基_1_[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的組合， 其中所述組合在規(guī)定的期間內(nèi)給藥，和 其中所述組合給藥一段持續(xù)時(shí)間。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜的量選自約0. 125mg至約10mg，并且N-KlS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜的量選自約0. 25mg至約9mg，并且每天給藥該量一次，并且N-{(1S)_2-氨基-l-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg,并且每天給藥該量一次。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中在彼此相隔12小時(shí)內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)I至3天，接著給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基_2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜連續(xù)3至7天，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)周期的該重復(fù)劑量給藥。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
17.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
18.治療需要的人中Ras/Raf野生型或變異型的癌癥和PI3K/PTEN野生型或變異型的癌癥的方法，該方法包括向該人體內(nèi)給藥治療有效量的N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的組合， 其中所述組合在規(guī)定的期間內(nèi)給藥，和 其中所述組合給藥一段持續(xù)時(shí)間。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜的量選自約0. 125mg至約10mg，并且N-KlS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜的量選自約0. 25mg至約9mg，并且每天給藥該量一次，N- {(IS) -2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg,并且每天給藥該量一次。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中在彼此相隔12小時(shí)內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)I至3天，接著給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基_2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜連續(xù)3至7天，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)周期的該重復(fù)劑量給藥。
22.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
23.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
24.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌.
26.治療需要的人中選自以下的癌癥的方法腦癌(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、惡性膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、多形性惡性膠質(zhì)瘤、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、維爾姆斯腫瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤、甲狀腺癌， 淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓性白血病、慢性中性粒細(xì)胞性白血病、急性淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞性白血病、漿細(xì)胞瘤、免疫母細(xì)胞大細(xì)胞白血病、套細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤巨核母細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核細(xì)胞白血病、前髓細(xì)胞性白血病、紅白血病， 惡性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非-何杰金淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤， 神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST(胃腸道間質(zhì)瘤)和睪丸癌， 該方法包括向該人體內(nèi)給藥治療有效量的N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧唳_1_基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(1S)_2-氨基_1_[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的組合， 其中順序給藥所述組合的各化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜的量選自約0. 125mg至約10mg，N-KlS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜的量選自約0. 25mg至約9mg，并且每天給藥該量一次，N- {(IS) -2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg,并且每天給藥該量一次。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中給藥N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)I至21天，接著任選的I至14天的休藥期，接著給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜I至21天。
30.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
31.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
32.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
33.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
34.治療需要的人中Ras/Raf野生型或變異型的癌癥和PI3K/PTEN野生型或變異型的癌癥的方法，該方法包括向該人體內(nèi)給藥治療有效量的N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的組合， 其中順序給藥所述組合的各化合物。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜的量選自約0. 125mg至約10mg，N-KlS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜的量選自約Img至約9mg，并且每天給藥該量一次，N-{(1S)-2-氨基-l-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg,并且每天給藥該量一次。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中給藥N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)I至21天，接著I至14天的休藥期,接著給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜I至21天。
38.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
39.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
40.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
41.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
42.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中給藥N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)2至21天，接著3至10天的休藥期,接著給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜2至21天。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
44.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中給藥N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)2至21天，接著3至10天的休藥期,接著給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜2至21天。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌
46.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中在彼此相隔12小時(shí)內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)2天，接著給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜連續(xù)4至6天，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)周期的該重復(fù)劑量給藥。
47.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中在7天周期中的2天在彼此相隔12小時(shí)內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽，在該7天周期中的其他天僅給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)周期的該重復(fù)劑量給藥。
48.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中在彼此相隔12小時(shí)內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)2天，接著給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜連續(xù)4至6天，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)周期的該重復(fù)劑量給藥。
49.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中在7天周期中的2天在彼此相隔12小時(shí)內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽，在該7天周期中的其他天僅給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)周期的該重復(fù)劑量給藥。
50.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中在彼此相隔12小時(shí)內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)2天，接著給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜連續(xù)4至6天，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)周期的該重復(fù)劑量給藥。
51.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中在7天周期中的2天在彼此相隔12小時(shí)內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽，在該7天周期中的其他天僅給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6, 8- 二甲基-2，4, 7- 二氧代-3，4, 6，7-四氫-2H-卩比唳并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)周期的該重復(fù)劑量給藥。
52.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中在彼此相隔12小時(shí)內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)5天，接著給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜連續(xù)2天，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)周期的該重復(fù)劑量給藥。
53.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中在彼此相隔12小時(shí)內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)5天，接著給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜連續(xù)2天，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)周期的該重復(fù)劑量給藥。
54.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中在彼此相隔12小時(shí)內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)5天，接著給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜連續(xù)2天，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)周期的該重復(fù)劑量給藥。
55.治療需要的人中癌前期綜合征的方法，包括向該人體內(nèi)給藥治療有效量的N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(1S)_2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的組合， 其中所述組合在規(guī)定的期間內(nèi)給藥，和 其中所述組合給藥一段持續(xù)時(shí)間。
56.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中所述癌前期綜合征選自宮頸上皮內(nèi)瘤變、意義未明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、宮頸病變、皮膚痣(前黑素體)、前列腺上皮內(nèi)(導(dǎo)管內(nèi))腫瘤病(PIN)、原位管癌(DCIS)、結(jié)腸息肉和嚴(yán)重的肝炎或肝硬化。
57.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中在14天周期中的5天在彼此相隔12小時(shí)內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽，在該14天周期中的其他天僅給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)周期的該重復(fù)劑量給藥。
58.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中在7天周期中的2天在彼此相隔12小時(shí)內(nèi)給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(1S)_2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽，在該7天周期中的其他天僅給藥N- {(IS) -2-氨基-I-[ (3，4- 二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)周期的該重復(fù)劑量給藥。
59.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中在14天周期中的5天在彼此相隔12小時(shí)內(nèi)給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(1S)_2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽，在該14天周期中的其他天僅給藥N- {(IS) -2-氨基-I-[ (3，4- 二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)周期的該重復(fù)劑量給藥。
60.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中首先以負(fù)荷劑量給藥化合物N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜I至3天，接著以該化合物的維持劑量給藥。
61.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中首先以負(fù)荷劑量給藥N-{(IS) -2-氨基-I-[ (3，4- 二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽I至3天，接著以該化合物的維持劑量給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療人的癌癥的方法，以及涉及一種用于這種治療的藥物組合。具體地，該方法涉及癌癥治療方法，包括向有此需要的人給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽。
文檔編號(hào)A61K31/505GK102770026SQ201080052971
公開日2012年11月7日 申請日期2010年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月23日
發(fā)明者M.鄧布爾, P.F.萊博維茨, R.庫馬, S.R.莫里斯, S.拉奎里, T.吉爾默 申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責(zé)任公司