專利名稱：含α-生育酚接枝側(cè)鏈的丙烯酸和/或甲基丙烯酸類聚合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種具有丙烯酸和/或甲基丙烯酸類型的線性主鏈的聚合物，所述聚合物包含連接到所述主鏈的a-生育酚接枝側(cè)鏈。這些聚合物在水中形成納米顆粒，該納米顆粒能夠結(jié)合多種活性成分，這對于增加活性成分水溶性的目的顯示是特別有利的。
背景技術(shù)：
如下文所述，大量的活性成分，無論是醫(yī)療劑、預防劑還是化妝品，可能具有與被認為不足的水溶性有關的配制方面的問題。具體而言，證實非常難于將弱水溶性的活性成分配制成與口服途徑施用兼容的形式，口服途徑對于活性成分的施用是尤其有用的，特別在病人舒適性和與大量制劑的兼容性方面。因此，生物醫(yī)藥分類的類II和類IV活性成分(Al)大多的口服生物利用性受限于這些活性成分的低溶解度。具體而言，廣泛用于治療腫瘤的天然類霉素紫杉醇是這些弱水溶性的活性成分的代表。該化合物的非常低的水溶性(小于lug/ml)使其難于配制。在這個背景下，開發(fā)使得能夠增大活性成分的水溶性的添加劑相當重要。理想地，增溶添加劑必須具有多個重要特征。首先，增溶添加劑顯然必須具有高增溶能力。因此，增溶大量的Al對于聚合物是必要的。這具有兩個優(yōu)點。該能力可以使添加劑的量最小化，這在非腸道形式的情況下對于耐受性是重要的。此外，不管口服途徑還是非腸道途徑，高溶解度可以使單獨劑量易于對病人施用。另一方面，用具有低粘性的增溶添加劑配制活性成分是有利的。因此，對于旨在非腸道給藥的活性成分，含有活性成分和增溶劑的懸浮液粘性必須足夠低以允許通過具有例如27到31標準尺寸的小直徑的針易于注射。事實上，即使在Al包含在片劑中的口服給藥情況下，對于微粒、片劑或者本領域技術(shù)人員已知的任一其他的藥品形式，增溶活性成分的懸浮液的低粘性仍然為重要的優(yōu)點。該低粘性的需求是特別限制性的，這是由于其限制增溶添加劑的可接受的量并且排除使用高水溶性的但具有高粘性的高分子質(zhì)量聚合物類型的添加劑。開發(fā)使活性成分增溶為足夠高的濃度同時滿足上述所有條件的增溶添加劑是困難的。已經(jīng)提出多個替代方案以試圖彌補弱水溶性的活性成分的生物利用率的缺點。多個替代方案中的特別有用的替代方案利用了膠束溶液。因此，已知由例如PLGA-PEG雙嵌段共聚物的兩親共聚物形成的聚合物膠束。在該配制方法中，活性成分被溶解在疏水PLGA核內(nèi)。然而，該方法具體具有兩大局限性一方面，中等溶解性的Al (例如平均溶解度的肽)難于在疏水核中溶解，以及，另一方面，納米顆粒的制備方法包括在疏水溶劑中增溶PLGA階段，對于某些易碎的Al應該避免該階段。為了克服這些缺點，數(shù)十年來，申請人已經(jīng)開發(fā)出基于聚谷氨酸的聚合物并且該聚合物包含多種疏水接枝側(cè)鏈。這些聚合物具體用于例如胰島素和a-干擾素的蛋白質(zhì)的控制釋放。文獻WO 03/104303更具體地描述了聚氨基酸的聚合物，尤其聚谷氨酸，該類型的聚合物包含a-生育酚接枝側(cè)鏈，該接枝側(cè)鏈在谷氨酸的Y位置通過酯官能團連接到羧酸酯。這些聚合物在水中形成納米顆粒并且能夠結(jié)合小分子或者蛋白質(zhì)。通過注射給藥進入皮下組織之后，這些納米顆粒經(jīng)過可以在從數(shù)天到兩周之間的范圍中變化的一段時間內(nèi)釋放蛋白質(zhì)。這些聚合物通過體內(nèi)的酶被生物降解。然而，該替代方案具有的缺點是特別昂貴，尤其谷氨酸類型的聚合物的制造成本很聞。此外，能夠具有呈現(xiàn)對在胃腸道中存在的酶的水解作用的增強的抗性的聚合物是有利的。因此，仍然需要具有兩親聚合物的更加經(jīng)濟的替代品，該替代品呈現(xiàn)出通過酶水解作用的生物降解的抵抗，能夠形成在水性介質(zhì)中穩(wěn)定的納米顆粒，并且能夠以納米顆粒的狀態(tài)與活性成分(尤其低水溶性和中等水溶性的活性成分)非共價結(jié)合，并且在體內(nèi)與他們分離。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在明確提出滿足上述所有需求的新類型的聚合物和新的組合物。更明確地，根據(jù)本發(fā)明的一方面，本發(fā)明涉及一種具有連接有a-生育酚接枝側(cè)鏈的丙烯酸和/或甲基丙烯酸類型的線性主鏈的聚合物，其特征在于所述a-生育酚接枝側(cè)鏈借助由至少一個可水解官能團部分地形成的間隔基被連接到所述主鏈上，以及所述接枝側(cè)鏈在所述主鏈上的分布為無規(guī)的。有利地，這些聚合物為生物相容性的聚合物。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的聚合物具有的a -生育酚基團的摩爾接枝率為小于或者等于30摩爾％。此外，當本發(fā)明的聚合物在水性介質(zhì)(尤其pH值在5到8的范圍之間，該水性介質(zhì)尤其為水)中分散時，本發(fā)明的聚合物能夠自發(fā)地形成納米顆粒。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及一種包含至少一種如上文限定的聚合物的組合物，該組合物尤其是醫(yī)藥組合物、化妝品組合物、食品組合物或者控制植物病害組合物。具體而言，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含至少一種活性成分，尤其低水溶性或者中等水溶性的活性成分，其中所述活性成分以與通過至少一種如上文限定的聚合物形成的納米顆粒非共價地結(jié)合的形式存在。根據(jù)本發(fā)明的組合物尤其可以確?；钚猿煞值母鶕?jù)時間的控制釋放屬性。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還涉及與活性成分非共價結(jié)合的本發(fā)明的至少一種聚合物的納米顆粒的用途，用于賦予活性成分的水溶性、增溶活性成分和/或增大活性成分的水溶性，尤其是低水溶性或者中等水溶性的活性成分。如下文所示，根據(jù)本發(fā)明的聚合物在丙烯酸或者甲基丙烯酸類型的主鏈方面尤其是有用的。、
首先，這些丙烯酸和/或甲基丙烯酸類型的聚合物主鏈難于通過體內(nèi)的酶降解。此外，它們還是商業(yè)上可獲得的且相對便宜。因此，這些丙烯酸和/或甲基丙烯酸類型的聚合物在對于通過口服途徑給藥的格林制劑領域中具有大量的應用。通常所用的知名商標Carbopol 或者Carbomer⑧的聚合物為多用作增稠劑、控制釋放基質(zhì)或者粘膜粘著劑的交聯(lián)聚合物。商標名稱為Eudragit 、Kollicoat 或者Eastacryl 的其他類型的已知聚合物為例如增稠乳液或者懸浮液。這些聚合物常用作固體基質(zhì)、涂層或者增稠物質(zhì)。然而，該類型的聚合物不能獲得申請人要求的性能。另一方面，從來沒有公開過根據(jù)本發(fā)明的丙烯酸和/或甲基丙烯酸類型的聚合物，即，借助至少部分地由一個可水解的官能團形成的間隔基，在所述聚合物主鏈上產(chǎn)生a -生育酹接枝側(cè)鏈。Plasencia等在《J. Mater. Sci.》1999年，第641-648頁描述了甲基丙烯酸-2-輕乙酯類型的單體與生育酚甲基丙烯酸酯類型的單體的自由基共聚獲得的共聚物膜。這些共聚物旨在肌腱愈合用途。這些共聚物形成水凝膠，該水凝膠在水(膜)存在下成水合物并且在水相中不可分散。Yasuzawa 等在文獻《Makromol. Chem. Rapid. Commun.》1985 年，第 6 期，第 727-731頁描述了通過含有磷脂酰基官能團和a-生育酚基團的丙烯酸單體通過自由基聚合獲得的丙烯酸類型的均聚物。由此獲得的聚合物在水相中也是不可分散的。Kim等(US 5869703)描述了包含丙烯酸酯或者丙烯酸甲酯官能團的非離子型a -生育酚單體。在水中通過自由基聚合制備源自這些單體的均聚物能夠自身組成300nm到1200nm的囊形式。這些非離子型囊可用作抗氧劑。本申請人確認已經(jīng)開發(fā)出具有丙烯酸和/或甲基丙烯酸類型的線性主鏈的新聚合物，并具有a -生育酚接枝側(cè)鏈，該聚合物形成在水相中穩(wěn)定的納米顆粒系統(tǒng)并且在a-生育酚接枝側(cè)鏈和丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物鏈之間的根據(jù)本發(fā)明特定類型的鍵可水解。因此，通過下文出現(xiàn)的實例示出，本發(fā)明的聚合物可以顯著增大活性成分的溶解度，該活性成分為略微可溶的，或者甚至在水中為不溶的，以及更廣泛地說是任一種類的活性成分，尤其是肽或者蛋白類型的活性成分。此外，有利地，這些聚合物的低粘性使得能夠通過增大這些聚合物的濃度而增大在溶液中活性成分的量。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及用于制備上文所限定的聚合物的制備方法，其特征在于所述方法包含，至少使至少一種(甲基)丙烯酸(共)聚合物與至少一種用間隔基官能化的a -生育酚衍生物在有利于它們相互作用的條件下接觸，所述間隔基在其自由端具有能夠與所述聚合物的酸官能團相互作用的官能團，所述間隔基是這樣的在完成與所述(共)聚合物的反應時，其包含至少一個可水解官能團。(甲基)丙烯酸類型聚合物“丙烯酸類型和/或甲基丙烯酸類型”聚合物是指線性骨架或主鏈是通過丙烯酸和/或甲基丙烯酸單元以及通過丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯或丙烯酸丁酯和/或甲 基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯或甲基丙烯酸丁酯單元所形成的聚合物?？梢岳斫?，形成所述骨架的丙烯酸或甲基丙烯酸單元與至少一個a -生育酚單元的衍生物導致這些單元轉(zhuǎn)化成丙烯酸酯或者甲基丙烯酸酯單元。當然，聚合物鏈可以此外含有與那些由生育酚基團衍生的單元不同的丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯單元。例如，如下文所述，丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯單元可以由聚氧化烷撐單元衍生，或者由根據(jù)本發(fā)明的間隔基衍生，但是在該間隔基的自由端沒有被生育酚單元官能化。當本發(fā)明的聚合物是通過以下方法制備時可以尤其出現(xiàn)后一種情況該方法包括將間隔基接枝到聚合物鏈上的初始階段，隨后是a -生育酚的相繼接枝，后者不與所有接枝間隔基反應。本發(fā)明的丙烯酸和/或甲基丙烯酸類型的(共)聚合物的主鏈可包含丙烯酸和丙 烯酸酯單元或者甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯單元，或者，在主鏈為通過至少兩種不同的單體的共聚形成的共聚物的情況下，還可以為兩種上述供選擇的單元的混合，例如丙烯酸和甲基丙烯酸類型的單元的混合。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的聚合物由丙烯酸和丙烯酸酯類型的單元構(gòu)成，如上文指出，丙烯酸酯類型的單元含有a-生育酚接枝側(cè)鏈。根據(jù)本發(fā)明，具有a -生育酚接枝側(cè)鏈的丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯類型的單元的分布為使得由此構(gòu)成的聚合物為無規(guī)類型的聚合物?！盁o規(guī)類型的聚合物”是指具有a -生育酚接枝側(cè)鏈的丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯類型的單體單元在聚(甲基)丙烯酸鏈上為無規(guī)律地分布，與相鄰單元的性質(zhì)無關。根據(jù)特別優(yōu)選的實施方式，根據(jù)本發(fā)明的聚合物的a -生育酚接枝側(cè)鏈的摩爾接枝率小于或者等于30摩爾％，尤其小于或者等于20摩爾％，尤其大于或者等于3摩爾％，以及優(yōu)選在5摩爾％到10摩爾％之間。換而言之，不超過30%的形成根據(jù)本發(fā)明的(共)聚合物的主鏈的丙烯酸和/或甲基丙烯酸單元具有a-生育酚類型的側(cè)鏈。該a-生育酚可以以其D-a-生育酚形式(其天然形式)或者其D，L_ a-生育酚形式(外消旋形式和合成形式)存在。根據(jù)本發(fā)明的a -生育酚可以為天然來源或者合成來源的a _生育酚。優(yōu)選地，該a-生育酚為合成來源的a-生育酚。如上文所述，借助間隔基建立了 a-生育酚與根據(jù)本發(fā)明的聚合物的主鏈的連接。根據(jù)本發(fā)明的“間隔基”代表部分地由至少一個可水解的官能團形成的化學實體。因此間隔基具有雙官能團且不同于簡單的化學鍵。類似地，該間隔基不同于通過聚合物主鏈的酸官能團與生育酚主鏈上帶有的官能團的直接相互反應獲得的反應單元。該可水解的官能團可位于所述間隔基的與聚合物主鏈相連的端部、所述間隔基的與a-生育酚基團相連的端部或者在所述間隔基內(nèi)。根據(jù)優(yōu)選變型，該可水解官能團源于在聚合物主鏈上存在的官能團或者a -生育酚分子上存在的官能團與在間隔基的前體分子上存在的反應官能團之間的的反應。該間隔基含有至少一個碳原子。將a -生育酚單元連接到(共)聚合物的(甲基)丙烯酸酯類型單元的根據(jù)本發(fā)明的間隔基有利地含有兩個可水解的官能團，一個官能團與聚合物主鏈建立共價鍵且另一個官能團與a-生育酚單元建立共價鍵。
在間隔基上存在 的可水解的官能團特別是酯基、酰胺基、碳酸酯基或者氨基甲酸酷基官能團。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，根據(jù)本發(fā)明的間隔基為氨基酸殘基。優(yōu)選地，間隔基為天然氨基酸殘基，尤其選自丙氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸或亮氨酸。根據(jù)特別優(yōu)選的實施方式，間隔基為丙氨酸殘基。根據(jù)特別有利的實施方式，根據(jù)本發(fā)明的聚合物為以下分子式(I)的聚合物，
權(quán)利要求
1.一種具有丙烯酸和/或甲基丙烯酸類型的線性主鏈的聚合物，所述主鏈上連接有a-生育酚接枝側(cè)鏈，其特征在于所述a-生育酚接枝側(cè)鏈借助部分地由至少一個能水解的官能團形成的間隔基連接到所述主鏈上，以及所述接枝側(cè)鏈在所述主鏈上的分布為無規(guī)的。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的聚合物，其特征在于a-生育酚基團的摩爾接枝率小于或者等于30摩爾％。
3.根據(jù)上述權(quán)利要求中的任一項所述的聚合物，其特征在于當所述聚合物分散于PH值范圍從5到8的水性介質(zhì)中時，所述聚合物能夠自發(fā)地形成納米顆粒，該水性介質(zhì)尤其是水。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的聚合物，其特征在于所述納米顆粒的尺寸在從Inm到IOOOnm之間的范圍變化,尤其在從5nm到500nm之間的范圍變化,尤其在從IOnm到300nm之間的范圍變化，以及尤其在從IOnm到200nm之間的范圍變化，或者甚至在從IOnm到IOOnm之間的范圍變化。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中的任一項所述的聚合物，其特征在于所述間隔基為氨基酸殘基，優(yōu)選為天然氨基酸殘基。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中的任一項所述的聚合物，其特征在于所述聚合物具有以下分子式(I)，
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中的任一項所述的聚合物，其特征在于所述間隔基為丙氨酸殘基。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中的任一項所述的聚合物，其特征在于所述聚合物以重量計具有的摩爾質(zhì)量的范圍為從2000到1000000，優(yōu)選從5000到50000。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求中的任一項所述的聚合物，其特征在于所述聚合物還具有至少一聚亞烷基二醇類型的接枝側(cè)鏈，尤其為聚乙二醇接枝側(cè)鏈，更尤其地該至少一聚亞烷基二醇類型的接枝側(cè)鏈接枝的摩爾百分比在從1%到10%之間的范圍變化。
10.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求I到9中任一項所述的聚合物的方法，其特征在于，所述方法包括，至少使至少一種(甲基)丙烯酸(共)聚合物與至少一種用間隔基官能化的a -生育酚衍生物在有利于它們相互作用的條件下接觸，所述間隔基在其自由端具有能夠與所述聚合物的酸官能團相互作用的官能團，所述間隔基使得在完成與所述(共)聚合物的反應時，所述間隔基包含至少一個能水解的官能團。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述a-生育酚衍生物被在自由端具有伯胺官能團的間隔基官能化，在接枝到所述(甲基)丙烯酸類型(共)聚合物之后形成酰胺鍵。
12.—種組合物，其特征在于，所述組合物包含至少一如權(quán)利要求I到9中任一項所限定的聚合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含至少一種活性成分，尤其是低水溶性或中等水溶性的活性成分，所述活性成分以與由所述至少一如權(quán)利要求I到9中的任一項所限定的聚合物所形成的納米顆粒非共價地結(jié)合的形式存在。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含至少一種肽類型或者蛋白質(zhì)類型的活性成分。
15.根據(jù)權(quán)利要求12到14中任一項所述的組合物，其中，所述活性成分為用于醫(yī)療、化妝、預防或成像目的的分子。
16.根據(jù)權(quán)利要求12到15中任一項所述的組合物，所述組合物能夠確保所述活性成分的根據(jù)時間的控制釋放屬性。
17.根據(jù)權(quán)利要求12到16中任一項所述的組合物，其中，所述納米顆粒凝聚成微粒形式。
18.根據(jù)權(quán)利要求12到17中任一項所述的組合物，其中，所述納米顆粒以微粒形式被使用，所述微粒具有含有所述納米顆粒的核和至少一種根據(jù)PH影響所述活性成分的控制釋放屬性的包覆層，所述包覆層由包含至少一種在PH值小于5的水中不溶解且在pH值大于7的水中可溶解的聚合物A和至少一種疏水物B的材料形成。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中，聚合物A選自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸琥珀酸酯、纖維素醋酸偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、蟲膠、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯和它們的混合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求18到19中任一項所述的組合物，其中，所述疏水物B選自固態(tài)結(jié)晶產(chǎn)品，且具有熔化溫度Tfb彡40°C，優(yōu)選Tfb彡50°C，并且更優(yōu)選40°C ( Tfb彡90°C，并且特別選自 -植物蠟； -單一的氫化植物油或者多種氫化植物油的混合物；優(yōu)選選自以下物質(zhì)氫化棉籽油、氫化大豆油、氫化棕櫚油和它們的混合物； -甘油和至少一種脂肪酸的單酯和/或雙酯和/或三酯，該脂肪酸優(yōu)選是山崳酸； -和它們的混合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求18到19中任一項所述的組合物，其中，疏水物B為在水中不溶解的聚合物，且尤其選自乙基纖維素、纖維素醋酸丁酸酯、纖維素醋酸酯、氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物、聚(甲基)丙烯酸酯和它們的混合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求12到21中任一項所述的組合物，所述組合物被配制成粉末狀態(tài)、溶液狀態(tài)、懸浮液狀態(tài)，或者片劑或者明膠膠囊的形式。
23.根據(jù)權(quán)利要求12到22中任一項所述的組合物，其特征在于，所述組合物用于制備醫(yī)藥。
24.至少一種根據(jù)權(quán)利要求I到9中任一項所限定的聚合物的納米顆粒的用途，所述納米顆粒非共價地與活性成分結(jié)合，用于賦予所述活性成分水溶性、增溶所述活性成分和/或增加所述活性成分的水溶性，所述活性成分尤其是低水溶性或中等水溶性的活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種丙烯酸和/或甲基丙烯酸類型的包含α-生育酚接枝側(cè)鏈的新型聚合物，該聚合物在中性pH值的水性介質(zhì)中能夠形成納米顆粒。本發(fā)明還涉及該納米顆粒的用途，該納米顆粒非共價地結(jié)合尤其為低水溶性或平均水溶性的活性成分，以便賦予所述活性成分的水溶性、增溶所述活性成分和/或增加所述活性成分的水溶性。
文檔編號A61K8/81GK102648221SQ201080053685
公開日2012年8月22日 申請日期2010年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月26日
發(fā)明者奧利維爾·布雷內(nèi), 阿蘭·康斯坦西斯, 陳友平 申請人:弗拉梅技術(shù)公司