專利名稱：作為神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體配體的3,6-二氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)合和調(diào)節(jié)神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體的化合物、這些化合物的制備方法、包含這些化合物的藥物組合物及使用這些化合物用于治療多種病癥和障礙的方法，所述病癥和障礙包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙有關(guān)的那些。
背景技術(shù)：
靶向神經(jīng)元煙堿性受體(NNRs)、也稱作煙堿乙酰膽堿受體(nAChRs)的化合物的治療潛能已經(jīng)成為幾個(gè)綜述的主題。參見，例如Arneric等人，Biochem.Pharmacol. 74:1092 (2007)，Breining 等人，Ann.Rep.Med. Chem.40:3 (2005)，Hogg和 Bertrand，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 3: 123(2004),Suto 和Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8:61 (2004)，Dani 等人，Bioorg. Med. Chem.Lett. 14: 1837 (2004),Bencherif 和 Schmitt，Curr.Drug Targets :CNS Neurol.Disord. 1:349 (2002)，Yang 等人，Acta Pharmacol. Sin. 30 (6) : 740-751 (2009)。在 NNR配體被提議作為療法的適應(yīng)征類型中有認(rèn)知障礙，包括阿爾茨海默病、注意缺陷障礙和精神分裂癥(Biton 等人，Neuropsychopharm. 32:1 (2007)，Boess 等人，J. Pharmacol. Exp.Ther. 321:716 (2007), Hajos 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 312:1213 (2005), Newhouse等人，Curr. Opin. Pharmacol. 4:36 (2004), Levin 和 Rezvani，Curr. Drug Targets:CNSNeurol.Disord. 1:423(2002),Graham 等人，Curr.Drug Targets :CNS Neurol.Disord. 1:387 (2002)，Ripoll 等人，Curr. Med. Res. Opin. 20 (7) : 1057 (2004)，和McEvoy 和 Alien，Curr. Drug Targets:CNS Neurol. Disord. 1:433(2002));疼痛和炎癥(Decker 等人，Curr. Top. Med. Chem. 4 (3) : 369 (2004)，Vincler，Expert Opin.Invest.Drugs 14(10):1191 (2005)，Jain，Curr. Opin. Inv. Drugs 5:76 (2004)，Miao等人，Neurosciencel23:777 (2004));抑郁和焦慮(Shytle 等人，Mol. Psychiatry7: 525 (2002)，Damaj 等人，Mol. Pharmacol. 66:675 (2004)，Shytle 等人，Depress.Anxiety 16:89(2002));神經(jīng)變性(O，Neill 等人，Curr. Drug Targets:CNS Neurol.Disord. 1:399 (2002), Takata 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 306: 772 (2003), Marrero等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 309:16 (2004));帕金森病(Bordia 等人，J Pharmacol.Exp. Ther. 327:239 (2008), Jonnala 和 Buccafusco，J. Neurosci. Res. 66:565 (2001))；成癮(Dwoskin 和 Crooks, Biochem. Pharmacol. 63:89 (2002), Coe 等人，Bioorg. Med. Chem.Lett. 15 (22) : 4889 (2005));肥胖癥(Li 等人，Curr. Top. Med. Chem. 3:899 (2003))；和圖雷特綜合征(Sacco 等人，J. Psychopharmaco1. 18 (4) : 457 (2004)，Young 等人，Clin.Ther. 23(4) :532(2001)) 在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中都存在nAChR亞型的非純一分布。例如，a 40 2、含a6、a7和a 3 0 2亞型主要在脊椎動(dòng)物腦中，而a 3 0 4亞型主要在自主神經(jīng)節(jié)中，且a I ^ I 8 Y和al0l5 e亞型主要在神經(jīng)肌肉連接中(參見Dwoskin等人，Exp. Opin.Ther. Patents 10:1561 (2000)和 Holliday et al. J. Med. Chem. 40 (26)，4169 (1997))。選擇性靶向CNS主要亞型的化合物在治療各種CNS障礙中具有潛在功效。然而，一些煙堿化合物的局限在于它們?nèi)狈?duì)CNS受體的優(yōu)先靶向性超過對(duì)位于肌肉和神經(jīng)節(jié)中受體所需要的選擇性。這樣的藥物通常與不期望的副作用相關(guān)。因此，需要用于預(yù)防或治療各種病癥或障礙的化合物、組合物和方法，其中所述化合物顯示出能夠引發(fā)有利作用的足夠高程度的nAChR亞型特異性，而不會(huì)顯著地影響具有誘導(dǎo)不期望副作用潛能的那些受體亞型，包括例如心血管和骨骼肌部位可見的活性。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明包括以高親和カ結(jié)合a 40 2亞型或含a 6亞型或兩種NNR亞型的NNR的化合物。本發(fā)明還涉及由這些化合物制備的可藥用鹽。
本發(fā)明包括藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的藥物組合物可用于治療或預(yù)防多種病癥或病癥，特別是煙堿こ酰膽堿受體介導(dǎo)的那些病癥。本發(fā)明包括用于治療、預(yù)防需要這樣的治療的哺乳動(dòng)物中煙堿こ酰膽堿受體介導(dǎo)的病癥、延遲其發(fā)病、或減緩其發(fā)展的方法。所述方法包括向受試者給予治療有效量的本發(fā)明的化合物，包括其鹽或包括這樣的化合物的藥物組合物。附圖
簡(jiǎn)述圖I圖解了在48h預(yù)處理、接著MPP+損傷(4iiM，48h)之后，化合物A (3_環(huán)丙基羰基-3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]，呈庚烷ニ -對(duì)-甲苯?；?D-酒石酸鹽)和煙堿對(duì)TH陽(yáng)性神經(jīng)元(positive neuron)的劑量效應(yīng)曲線。圖2圖解了在48h預(yù)處理、接著MPP+損傷(4iiM，48h)之后，化合物A(3-環(huán)丙基羰基-3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]，作為庚烷ニ -對(duì)-甲苯?；?D-酒石酸鹽)和煙堿對(duì)總TH神經(jīng)突長(zhǎng)度的劑量效應(yīng)曲線。圖3圖解了在48h預(yù)處理、接著MPP+損傷(4iiM，48h)之后，化合物B (3-こ基羰基-3，6-ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]，作為庚烷二-対-甲苯酰基-D-酒石酸鹽)和煙堿對(duì)TH陽(yáng)性神經(jīng)元的劑量效應(yīng)曲線。圖4圖解了在48h預(yù)處理、接著MPP+損傷(4uM,48h)之后，化合物B (3-こ基羰基-3，6-ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]，作為庚烷二-対-甲苯?；?D-酒石酸鹽)和煙堿對(duì)總TH神經(jīng)突長(zhǎng)度的劑量效應(yīng)曲線。圖5圖解了在48h預(yù)處理、接著MPP+損傷(4iiM，48h)之后，BDNF(50ng/ml)和煙堿(IOnM)對(duì)TH陽(yáng)性神經(jīng)元的劑量效應(yīng)曲線。圖6圖解了在48h預(yù)處理、接著MPP+損傷(4iiM，48h)之后，BDNF(50ng/ml)和煙堿(IOnM)對(duì)總TH神經(jīng)突長(zhǎng)度的劑量效應(yīng)曲線。發(fā)明詳述I.化合物本發(fā)明包括式I的化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.式I的化合物
3.權(quán)利要求I或2的化合物，其中m為O。
4.權(quán)利要求I或2的化合物，其中m為I。
5.化合物，選自 3-甲基羰基-3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚烷； 3-異丙基羰基_3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚烷； 3-環(huán)丙基羰基-3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚烷； 3-丙氧基羰基_3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚烷； 3-異丙氧基羰基_3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚烷； 3-甲氧基こ氧基羰基_3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚烷； 3-(2-氟こ氧基)羰基_3，6-ニ氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷； 3-(2-溴呋喃-5-基)羰基-3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚烷； 3-(3-溴呋喃-5-基)羰基-3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚烷； 3-(3-氯呋喃-2-基)羰基-3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚烷； 3-(異噁唑-5-基)羰基-3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚烷；.3-(2-甲氧基こ基)羰基-3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚烷； . 3-(2, 2，2-三氟こ基)羰基-3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚烷； .3-(四氫呋喃-3-基)羰基-3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚烷； .6-(2-氯呋喃-5-基)羰基-3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚烷； .6-(2-溴呋喃-5-基)羰基-3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚烷； .6-環(huán)丁基羰基_3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚烷； .6-(2-甲氧基こ基)羰基-3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚烷； 順式-3-(2-氟環(huán)丙-I-基)羰基-3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚燒； 反式-3-(2-氟環(huán)丙-I-基)羰基-3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚燒； 順式_6_ (2-氟環(huán)丙-I-基)羰基-3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚燒；和 反式-6-(2-氟環(huán)丙-I-基)羰基-3，6- ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚燒； 或其可藥用鹽。
6.化合物3-環(huán)丙基羰基-3，6-ニ氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚烷或其可藥用鹽。
7.藥物組合物，其包括如權(quán)利要求1-6所述化合物與可藥用載體。
8.一種治療或預(yù)防神經(jīng)元煙堿性受體介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其包括給予如在權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物。
9.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防神經(jīng)元煙堿性受體介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。
10.如權(quán)利要求1-6所述的化合物，用作活性治療物質(zhì)。
11.如權(quán)利要求1-6所述的化合物，用于治療或預(yù)防神經(jīng)元煙堿性受體介導(dǎo)的疾病或病癥。
12.權(quán)利要求8-11所述的方法、用途或化合物，其中所述神經(jīng)元煙堿性受體是a43 2亞型。
13.權(quán)利要求8-11所述的方法、用途或化合物，其中所述神經(jīng)元煙堿性受體是含a 6-亞型。
14.權(quán)利要求8-11所述的方法、用途或化合物，其中所述神經(jīng)元煙堿性受體是a43 2和含a 6亞型。
15.權(quán)利要求8-11所述的方法、用途或化合物，其中所述疾病或病癥是CNS障礙。
16.權(quán)利要求8-11的方法、用途或化合物，其中所述疾病或病癥選自與年齡相關(guān)的記憶缺陷、輕度認(rèn)知損害、與年齡相關(guān)的認(rèn)知下降、早老性癡呆、早發(fā)阿爾茨海默病、老年性癡呆、阿爾茨海默型癡呆、阿爾茨海默病、無(wú)癡呆的認(rèn)知損害(CIND)、Lewy體癡呆、HIV-癡呆、艾滋病癡呆復(fù)合征、血管性癡呆、唐氏綜合征、頭部創(chuàng)傷、外傷性腦損傷(TBI)、拳擊員癡呆、克-雅ニ氏病和朊病毒病、中風(fēng)、局部缺血、注意缺陷障礙、注意力缺陷多動(dòng)障礙、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、情感分裂性精神障礙、精神分裂癥中的認(rèn)知功能障礙、精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷、帕金森綜合征包括帕金森病、腦炎后帕金森病、Gaum帕金森癡呆、帕金森型額顳癡呆癥(FTDP)、皮克病、尼曼-皮克ニ氏病、亨廷頓病、亨廷頓舞蹈病、運(yùn)動(dòng)障礙、左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、進(jìn)行性核上麻痹、進(jìn)行性核上輕癱、腿多動(dòng)綜合征、克-雅ニ氏病、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(MND)、多系統(tǒng)萎縮癥(MSA)、皮質(zhì)基底性變性、格-巴ニ氏綜合征(GBS)和慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(CIDP)、癲癇、常染色體顯性遺傳夜間發(fā)作性額葉癲癇、躁狂、焦慮、抑郁癥、月經(jīng)前煩躁不安、驚恐障礙、食欲亢進(jìn)、食欲減退、發(fā)作性睡病、白天睡眠過多、雙相性精神障礙、廣泛性焦慮癥、強(qiáng)迫癥、憤怒性情感爆發(fā)、對(duì)立違抗性障礙、圖雷特綜合征、孤獨(dú)癥、藥物和酒精成癮、煙草成癮、急性疼痛、慢性疼痛和一種或多種神經(jīng)病。
17.所權(quán)利要求8-11的方法、用途或化合物，其中所述疾病或病癥為帕金森綜合征，包括帕金森病。
18.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述組合物被配制用于鼻內(nèi)、ロ含、或舌下給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)合和調(diào)節(jié)神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體(NNRs)的化合物、這些化合物的制備方法、包含這些化合物的藥物組合物及使用這些化合物用于治療多種病癥和障礙的方法，所述病癥和障礙包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙有關(guān)的那些。本發(fā)明包括以高親和力結(jié)合α4β2亞型或含α6亞型或兩種NNR亞型的NNR的化合物。式(I)，其中每個(gè)m相同，并且為0或1；每個(gè)n相同，并且為0或1；當(dāng)每個(gè)m為0時(shí)，則每個(gè)n為1；當(dāng)每個(gè)m為1時(shí)，則每個(gè)n為0；R1為-C(O)-R3，-C(O)O-R3，-C(O)NH-R3，-C(O)-(CH2)q-X-R3，-C(O)O-(CH2)q-X-R3，或-C(O)NH-(CH2)q-X-R3；q為1、2、3、4、5或6；X為-O-、-S-、-NH-或-NHC(O)-；R2為H或烷基；R3為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基。
文檔編號(hào)A61P25/00GK102648202SQ201080055391
公開日2012年8月22日 申請(qǐng)日期2010年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月7日
發(fā)明者B·S·巴蒂, J-P.斯特拉查恩, R.J.黑姆斯特拉, S.V.默西, S·R·阿奇雷迪, 肖云德 申請(qǐng)人:塔加西普特公司