專利名稱：組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療哺乳動物癌癥的方法，以及涉及用于這種治療的組合。具體地，該方法涉及包括B-Raf抑制劑N- {3-[5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2_氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和Akt抑制劑N-{(1S)_2-氨基-l-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的新組合，含有該組合的藥物組合物，以及在治療癌癥中使用該組合的方法。發(fā)明背景 對過度增殖疾病包括癌癥的有效治療一直是腫瘤學(xué)領(lǐng)域的目標(biāo)。一般而言，癌癥由控制細(xì)胞分裂、分化和細(xì)胞凋亡的正常過程中的失調(diào)而產(chǎn)生。凋亡(程序性細(xì)胞死亡)在胚胎發(fā)育和各種疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，所述疾病如變性神經(jīng)元疾病(degenerative neuronal diseases)、心血管疾病和癌癥。一種最常見的涉及激酶調(diào)節(jié)凋亡的研究途徑是從細(xì)胞表面生長因子受體向細(xì)胞核的細(xì)胞信號傳導(dǎo)(Crews andErikson, Cell, 74:215-17，1993)。酶的一個重要的大家族是蛋白激酶家族。存在約500種不同的已知的蛋白激酶。蛋白激酶起到催化不同的蛋白質(zhì)中氨基酸側(cè)鏈磷酸化的作用，其是通過向所述氨基酸側(cè)鏈轉(zhuǎn)移ATP-Mg2+復(fù)合物的Y-磷酸鹽來進(jìn)行催化。這些酶控制細(xì)胞內(nèi)部中的大量的信號處理，從而通過蛋白質(zhì)中的絲氨酸、蘇氨酸以及酪氨酸殘基的羥基的反向磷酸化控制細(xì)胞功能、生長、分化以及破壞(凋亡)。研究證明蛋白激酶是多種細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，所述細(xì)胞功能包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞運(yùn)動、以及細(xì)胞分裂。也已經(jīng)顯示一些致癌基因編碼蛋白激酶，表明激酶在腫瘤生成過程中起重要作用。這些過程是高度調(diào)節(jié)的，通常通過復(fù)雜的互相結(jié)合的途徑來調(diào)節(jié)，其中每個激酶本身受到一種或多種激酶調(diào)節(jié)。因此，異常的或不適當(dāng)?shù)牡鞍准っ富钚钥赡軙?dǎo)致與此類異常激酶活性相關(guān)的疾病狀態(tài)的增加，所述疾病包括良性和惡性的增殖性病癥，以及由免疫和神經(jīng)系統(tǒng)不適當(dāng)激活導(dǎo)致的疾病。由于它們的生理學(xué)關(guān)聯(lián)性、多樣性以及普遍性，蛋白激酶已經(jīng)變成了最重要的和在生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)研究中得到廣泛研究的一類酶。酶的蛋白激酶家族通常被分成兩個主要的亞族蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，基于它們磷酸化氨基酸殘基來分類。蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(PSTK)包括環(huán)AMP-和環(huán)GMP-依賴性蛋白激酶、鈣和磷脂依賴性蛋白激酶、鈣-和鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶、酪蛋白激酶、細(xì)胞分裂周期蛋白激酶等。這些激酶通常是細(xì)胞質(zhì)的或與細(xì)胞的顆粒部分關(guān)聯(lián)，可能是通過錨定蛋白關(guān)聯(lián)。異常的蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶活性涉及或有可能涉及大量病理學(xué)問題，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、感染性休克、骨丟失、多種癌癥以及其它增殖性疾病。因此，絲氨酸/蘇氨酸激酶和它們是其中的一部分的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是藥物設(shè)計(jì)的重要靶標(biāo)。酪氨酸激酶磷酸化酪氨酸殘基。在細(xì)胞調(diào)節(jié)中，酪氨酸激酶起到相當(dāng)重要的作用。這些激酶包括分子(諸如生長因子以及激素)的一些受體，包括表皮生長因子受體、胰島素受體、血小板衍生的生長因子受體等。研究已經(jīng)顯示多種酪氨酸激酶是跨膜蛋白質(zhì)，并且它們的受體域位于細(xì)胞外部以及它們的激酶域在內(nèi)部。還在進(jìn)行大量的工作以識別酪氨酸激酶的調(diào)節(jié)因子(modulator)促細(xì)胞分裂劑-活化的蛋白質(zhì)激酶(MAPK)/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)(下文稱為MEK)已知與介導(dǎo)Raf-MEK-ERK信號傳導(dǎo)途徑的激酶的細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)相關(guān)，并且Raf家族(B-Raf，C-Raf等)激活MEK家族(MEK-1，MEK-2等)和MEK家族激活ERK家族(ERK-1和 ERK-2)。經(jīng)常觀察到在癌癥特別是結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等中的Raf-MEK-ERK信號傳導(dǎo)途徑的激活。在高比例的人黑色素瘤(Davies(2002)，同上)和甲狀腺癌(Cohen等J. Nat.Cancer Inst. (2003) 95 (8) 625-627 和 Kimura 等 Cancer Res. (2003)63(7) 1454-1457)中發(fā)現(xiàn)了天然存在的激活MAPK信號通路的B-Raf激酶的突變。由于Raf家族激酶在這些癌癥中所起的作用以及對大量臨床前期藥物和治療性藥物包括選擇性靶向抑制B-Raf激酶活性的藥物(King A. J.，等，(2006)Cancer Res. 66:11100-11105)的探索性研究，通常認(rèn)為Raf家族激酶的抑制劑可用于治療這些癌癥或與Raf激酶有關(guān)的其它病癥。凋亡(程序性細(xì)胞死亡)在胚胎發(fā)育和各種疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，所述疾病如變性神經(jīng)元疾病(degenerative neuronal diseases)、心血管疾病和癌癥。最近的研究工作已經(jīng)識別了在程序性細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)或執(zhí)行中所涉及的各種促細(xì)胞凋亡和抗細(xì)胞凋亡的基因產(chǎn)物?？辜?xì)胞凋亡的基因例如Bcl2或的表達(dá)抑制由各種刺激所引起的細(xì)胞凋亡。另一方面，促細(xì)胞凋亡的基因例如Bax或Bad的表達(dá)導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡(Adams等Science, 281 :1322-1326 (1998))。程序性細(xì)胞死亡的執(zhí)行通過caspase-1相關(guān)的蛋白酶包括 caspase-3、caspase-7、caspase-8 和 caspase-9 等介導(dǎo)(Thornberry 等，Science, 281:1312-1316(1998))。磷酯酰肌醇3’ -OH激酶(PI3K) /Akt/PKB途徑對于調(diào)節(jié)細(xì)胞存活/細(xì)胞死亡似乎是重要的(Kulik 等，Mol. Cell. Biol. 17:1595-1606(1997) ; Franke 等,Ce
11,88:435-437(1997);Kauffmann-Zeh 等，Nature 385:544-548(1997), HemmingsScience, 275:628-630 (1997) ; Dudek 等，Science, 275:661-665 (1997))。存活因子如血小板衍生的生長因子(TOGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)和胰島素樣生長因子-I (IGF-I)通過誘導(dǎo)PI3K的活性在各種條件下促進(jìn)細(xì)胞存活(Kulik等，1997，Hemmings 1997)。活化的PI3K導(dǎo)致磷酯酰肌醇(3，4，5)-三磷酸的生成(PtdIns (3, 4，5)-P3)，其反過來與活化的PI3K結(jié)合，并促進(jìn)絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt的活化，絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt含有普列克底物蛋白同源(PfI)-結(jié)構(gòu)域(Franke 等,Cell, 81:727-736 (1995) ; Hemmings Science,277:534(1997);Downward, Curr. Opin. Cell Biol.10:262-267(1998)，Alessi 等，EMBOJ. 15:6541-6551 (1996))。PI3K或顯性陰性Akt/PKB突變體的特定抑制劑消除了這些生長因子或細(xì)胞因子的存活-促進(jìn)活性。先前已經(jīng)公開了 PI3K的抑制劑(LY294002或wortmannin)通過上游激酶來阻斷Akt/PKB的活化。另外，組成性活性PI3K或Akt/PKB突變體的引入促進(jìn)在任何條件下的細(xì)胞存活，其中細(xì)胞通常會經(jīng)歷細(xì)胞凋亡(Kulik等1997，Dudek 等 1997)。在人腫瘤中Akt水平的分析顯示Akt2在大量的卵巢癌(J.Q. Cheung等，Proc.Natl. Acad. Sci. U. S. A. 89:9267-9271 (1992))和胰腺癌(J. Q. Cheung 等，Proc. Natl. Acad.Sci. U. S. A. 93:3636-3641 (1996))中超量表達(dá)。類似地，發(fā)現(xiàn)Akt3在乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞系中超量表達(dá)(Nakatani 等，J. Biol. Chem. 274:21528-21532 (1999)。證明了 Akt_2 在12%的卵巢癌中超量表達(dá)，并且Akt的擴(kuò)增在50%的未分化腫瘤中特別常見，認(rèn)為Akt可能也與腫瘤攻擊有關(guān)(Bellacosa等,Int. J. Cancer, 64, pp. 280-285，1995)。已報導(dǎo)了在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中增加的Aktl激酶活性(Sun等，Am. J. Pathol. 159:431-7 (2001))。腫瘤抑制劑PTEN(特定除去PtdIns (3，4，5)_P3的3’磷酸的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)磷酸酯酶)是 PI3K/Akt 途徑的負(fù)調(diào)節(jié)劑(Li 等，Science 275:1943-1947 (1997)，Stambolic等，Cell 95:29-39(1998) ，Sun 等，Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A. 96:6199-6204 (1999))。由于PTEN的種系突變引起人癌癥綜合征，例如考登病(Liaw等，Nature Genetics16:64-67(1997))。在高百分比的沒有功能性PTEN的人腫瘤和腫瘤細(xì)胞系中去除PTEN顯示活化的Akt水平升高(Li等，同上，Guldberg等，Cancer Research57:3660-3663(1997)，Risinger 等 Cancer Research 57:4736-4738(1997))。這些觀察證實(shí)了 PI3K/Akt途徑在調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生和/或癌癥中的細(xì)胞存活或凋亡中起重要作用。有用的是提供一種新的療法，該療法向受癌癥作用的個體提供更有效的和/或增強(qiáng)的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個實(shí)施方案提供了一種組合，其含有⑴結(jié)構(gòu)⑴的化合物
權(quán)利要求
1.一種組合，其含有 (i)結(jié)構(gòu)⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I的組合，其中所述結(jié)構(gòu)(I)的化合物為甲磺酸鹽的形式，并且結(jié)構(gòu)(II)的化合物為鹽酸鹽的形式。
3.一種組合試劑盒，其包含根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的組合以及一種或多種可藥用載體。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)所述的組合，其中所述結(jié)構(gòu)(I)的化合物的量為選自IOmg至300mg的量,并且每天給藥該量1-4次,所述結(jié)構(gòu)(II)的化合物的量為選自5mg至500mg的量，并且每天給藥該量一次。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)所述的組合在制備用于治療癌癥和/或癌前期綜合征的一種或多種藥物中的用途。
6.治療需要的人中癌癥的方法，其包括向該人體內(nèi)給藥治療有效量的N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽的組合， 其中所述組合在規(guī)定的期間內(nèi)給藥，和 其中所述組合給藥一段持續(xù)時間。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，I-二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg，并且每天給藥該量1-3次，和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽的量選自約IOmg至約300mg,并且每天給藥該量一次。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，I-二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽的量選自約70mg至約260mg，并且每天給藥該量兩次，和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽的量選自約IOmg至約300mg,并且每天給藥該量一次。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽連續(xù)I至3天，接著給藥N- {3-[5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽連續(xù)3至7天，任選接著進(jìn)行一個或多個重復(fù)給藥周期。
10.治療需要的人中選自下列癌癥的方法腦癌(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、惡性膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、多形性惡性膠質(zhì)瘤、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、維爾姆斯腫瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤、甲狀腺癌， 淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、慢性中性粒細(xì)胞性白血病、急性淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞性白血病、漿細(xì)胞瘤、免疫母細(xì)胞大細(xì)胞白血病、套細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤巨核母細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核細(xì)胞白血病、前髓細(xì)胞性白血病、紅白血病， 惡性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非-何杰金淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤， 神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST(胃腸道間質(zhì)瘤)和睪丸癌; 該方法包括向該人體內(nèi)給藥治療有效量的N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和N-{(IS) -2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽的組合， 其中所述組合在規(guī)定的期間內(nèi)給藥，和 其中所述組合給藥一段持續(xù)時間。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，I-二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg，并且每天給藥該量1-3次，和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽的量選自約IOmg至約300mg,并且每天給藥該量一次。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，I-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2_氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽的量選自約70mg至約260mg，并且每天給藥該量兩次，和^{(15)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽的量選自約IOmg至約300mg,并且每天給藥該量一次。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和N-{(lS)-2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽連續(xù)I至3天，接著給藥N- {3-[5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽連續(xù)3至7天，任選接著進(jìn)行一個或多個重復(fù)給藥周期。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
17.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
18.治療需要的人中Raf 野生型或突變型的癌癥和PI3K/PTEN野生型或突變型的癌癥的方法，該方法包括向該人體內(nèi)給藥治療有效量的N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽的組合， 其中所述組合在規(guī)定的期間內(nèi)給藥，和 其中所述組合給藥一段持續(xù)時間。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，I-二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg，并且每天給藥該量1-3次，和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽的量選自約IOmg至約300mg,并且每天給藥該量一次。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，I-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2_氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽的量選自約70mg至約260mg，并且每天給藥該量兩次，和^{(15)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽的量選自約IOmg至約300mg,并且每天給藥該量一次。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽連續(xù)I至3天，接著給藥N- {3-[5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽連續(xù)3至7天，任選接著進(jìn)行一個或多個重復(fù)給藥周期。
22.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
23.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
24.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌.
26.治療需要的人中選自以下的癌癥的方法腦癌(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、惡性膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、多形性惡性膠質(zhì)瘤、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、維爾姆斯腫瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤、甲狀腺癌， 淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、慢性中性粒細(xì)胞性白血病、急性淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞性白血病、漿細(xì)胞瘤、免疫母細(xì)胞大細(xì)胞白血病、套細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤巨核母細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核細(xì)胞白血病、前髓細(xì)胞性白血病、紅白血病， 惡性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非-何杰金淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤， 神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST (胃腸道間質(zhì)瘤)和睪丸癌， 該方法包括向該人體內(nèi)給藥治療有效量的N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和 N-{(IS) -2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡 唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽的組合， 其中順序給藥所述組合的各化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)_2_(1，I-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg，并且每天給藥該量1-3次，N-{(IS)-2-氨基-I-[ (3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽的量選自約IOmg至約300mg,并且每天給藥該量一次。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，I-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽的量選自約70mg至約260mg，并且每天給藥該量兩次，N-{(IS)-2-氨基_1_[ (3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽的量選自約IOmg至約300mg,并且每天給藥該量一次。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中給藥N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽連續(xù)I至21天，接著任選的I至14天的休藥期，接著給藥N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽I至21天。
30.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
31.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
32.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
33.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
34.治療需要的人中Raf 野生型或突變型的癌癥和PI3K/PTEN野生型或突變型的癌癥的方法，該方法包括向該人體內(nèi)給藥治療有效量的N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽的組合， 其中順序給藥所述組合的各化合物。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)_2_(1，I-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基 }-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg，并且每天給藥該量1-3次，和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽的量選自約IOmg至約300mg,并且每天給藥該量一次。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，I-二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽的量選自約70mg至約260mg，并且每天給藥該量1-3次，和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽的量選自約IOmg至約300mg,并且每天給藥該量一次。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中給藥N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯- I-甲基- IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽連續(xù)I至21天，接著I至14天的休藥期，接著給藥N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽I至21天。
38.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
39.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
40.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
41.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
42.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中給藥N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽連續(xù)2至21天，接著3至10天的休藥期，接著給藥N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽2至21天。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
44.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中給藥N-{(IS)-2-氨基-I-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽連續(xù)2至21天，接著3至10天的休藥期，接著給藥N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽2至21天。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌
46.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2_(1，I- 二甲基乙基)_1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽連續(xù)2天，接著給藥N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽連續(xù)4至6天，任選接著進(jìn)行一個或多個重復(fù)給藥周期。
47.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中在7天周期中的2天在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基)■-2，6-二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和N_{ (IS)-2-氨基_1_[ (3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽，在該7天周期中的其他天僅給藥N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽，任選接著進(jìn)行一個或多個重復(fù)給藥周期。
48.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2_(1，I- 二甲基乙基)_1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽連續(xù)2天，接著給藥N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽連續(xù)4至6天，任選接著進(jìn)行一個或多個重復(fù)給藥周期。
49.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中在7天周期中的2天在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基)■-2，6-二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和N_{ (IS)-2-氨基_1_[ (3-氟苯基)甲基]乙 基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽，在該7天周期中的其他天僅給藥N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽，任選接著進(jìn)行一個或多個重復(fù)給藥周期。
50.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2_(1，I- 二甲基乙基)_1，3-噻唑-4-基]-2_氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽連續(xù)2天，接著給藥N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽連續(xù)4至6天，任選接著進(jìn)行一個或多個重復(fù)給藥周期。
51.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中在7天周期中的2天在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基)■-2，6-二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和N_{ (IS)-2-氨基_1_[ (3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽，在該7天周期中的其他天僅給藥N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽，任選接著進(jìn)行一個或多個重復(fù)給藥周期。
52.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2_(1，I- 二甲基乙基)_1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽連續(xù)5天，接著給藥N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽連續(xù)2天，任選接著進(jìn)行一個或多個重復(fù)給藥周期。
53.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2_(1，I-二甲基乙基)_1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽連續(xù)5天，接著給藥N- {3- [5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽連續(xù)2天，任選接著進(jìn)行一個或多個重復(fù)給藥周期。
54.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2_(1，I- 二甲基乙基)_1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽連續(xù)5天，接著給藥N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽連續(xù)2天，任選接著進(jìn)行一個或多個重復(fù)給藥周期。
55.治療需要的人 中癌前期綜合征的方法，包括向該人體內(nèi)給藥治療有效量的N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)_1，3-噻唑-4-基]_2_氟苯基)■-2，6-二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和N_{ (IS)-2-氨基_1_[ (3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽的組合， 其中所述組合在規(guī)定的期間內(nèi)給藥，和 其中所述組合給藥一段持續(xù)時間。
56.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中所述癌前期綜合征選自宮頸上皮內(nèi)瘤變、意義未明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、宮頸病變、皮膚痣(前黑素體)、前列腺上皮內(nèi)(導(dǎo)管內(nèi))腫瘤(PIN)、導(dǎo)管原位癌(DCIS)、結(jié)腸息肉和嚴(yán)重的肝炎或肝硬化。
57.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中在14天周期中的5天在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基)■-2，6-二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和N_{ (IS)-2-氨基_1_[ (3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽，在該14天周期中的其他天給藥N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]_2_氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽，任選接著進(jìn)行一個或多個重復(fù)給藥周期。
58.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中在7天周期中的2天在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基)'-2，6-二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和N-{(1S)_2-氨基-1-[(3_氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽，在該7天周期中的其他天僅給藥N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽，任選接著進(jìn)行一個或多個重復(fù)給藥周期。
59.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中在14天周期中的5天在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基)■-2，6-二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和N_{ (IS)-2-氨基_1_[ (3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽，在該14天周期中的其他天僅給藥N-{(IS)-2-氨基-I-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽，任選接著進(jìn)行一個或多個重復(fù)給藥周期。
60.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中首先以負(fù)荷劑量給藥化合物N-{3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽I至3天，接著以該化合物的維持劑量給藥。
61.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中首先以負(fù)荷劑量給藥N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽I至3天，接著以該化合物的維持劑量給藥 。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療人的癌癥的方法，以及涉及一種用于這種治療的藥物組合。具體地，該方法涉及癌癥治療方法，包括向有此需要的人給藥N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可藥用鹽。
文檔編號A61K31/425GK102647908SQ201080055874
公開日2012年8月22日 申請日期2010年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月8日
發(fā)明者M.鄧布爾, P.F.勒博維茨, R.庫馬, S.R.莫里斯, S.拉奎爾, T.吉爾默 申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責(zé)任公司