專利名稱：交聯(lián)的兩性離子水凝膠的制作方法
交聯(lián)的兩性離子水凝膠與相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2009年11月6日遞交的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?1/259，074的權(quán)益，明確地在此以其全部通過引用而并入。政府許可權(quán)利聲明本發(fā)明是以海軍研究辦公室授予的、N000140910137和N000140711036之下的政府支持進(jìn)行的。政府在本發(fā)明中有一定的權(quán)力。
背景技術(shù)：
水凝膠長(zhǎng)久以來就是對(duì)于生物學(xué)和生物材料應(yīng)用而言所感興趣的，這是因?yàn)樗鼈?的高水含量模擬間質(zhì)組織環(huán)境，確保高的擴(kuò)散通透性，并提供生物模擬性的機(jī)械強(qiáng)度。特別感興趣的是PEG水凝膠和聚(2-羥基乙基丙烯酸甲酯)(pHEMA)水凝膠，因?yàn)槌怂z的一般特性之外，它們還通常被認(rèn)為是低污染的，生物惰性的和萬用的。pHEMA水凝膠被用于下列應(yīng)用中，并就下列應(yīng)用對(duì)其進(jìn)行了研究例如，特別是隱形眼鏡，人工角膜，藥物遞送媒介，軟骨替代物以及組織支架。然而，pHEMA的水合低于天然組織的水合，并且其污染雖然低，仍高于其它非污染性材料。此外，通過羥基而使PHEMA官能化通常是困難的。PEG水凝膠被常規(guī)地使用，并且當(dāng)將其它的官能團(tuán)引入PEG水凝膠中時(shí)，其僅可以用于受控的體外和體內(nèi)應(yīng)用的特定的附加生物活性官能進(jìn)行修飾而用于需要生物惰性背景的應(yīng)用。然而，發(fā)現(xiàn)了 PEG經(jīng)受氧化。PEG對(duì)于氧化損傷的敏感性降低了其對(duì)于需要長(zhǎng)期材料穩(wěn)定性的應(yīng)用的效用。然而，對(duì)于要求最大的生物穩(wěn)定性和非污染的應(yīng)用，基于PEG的材料是不足以的。最近，顯示了兩性離子化合物(包括聚(羧基甜菜堿丙烯酸甲酯)(pCBMA，圖示1，結(jié)構(gòu)I)是超低污染性的，這意味著以這些聚合物涂覆的表面允許少于5ng/cm2的蛋白吸附。還顯示了以兩性離子聚(羧基甜菜堿丙烯酸甲酯)涂覆的表面極大地抵抗非特異性的蛋白吸附(甚至是來自未稀釋的血漿和血清的)，并且還阻止綠膿假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)的長(zhǎng)期細(xì)菌定殖(在室溫下直至10天)。兩性離子材料的超低污染性是由于相反電荷周圍的高水合以及去除那種水合層所需的高能量。此外，通過常規(guī)的EDC/NHS化學(xué)而使CBMA(羧基甜菜堿丙烯酸甲酯)可官能化。由于兩性離子材料的高水合和超低污染特性，兩性離子水凝膠作為具有優(yōu)越穩(wěn)定性的水凝膠是生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用所感興趣的。顯示了硫代甜菜堿丙烯酸甲酯(SBMA)和混合電荷水凝膠上的低蛋白附著，以及羧基甜菜堿丙烯酸甲酯凝膠上的低細(xì)胞附著。然而，目前為止所研究的兩性離子水凝膠顯示出了低機(jī)械強(qiáng)度，這限制了其潛在的生物學(xué)應(yīng)用。因此，對(duì)于具有改善的機(jī)械特性的水凝膠存在需求。對(duì)這些兩性離子水凝膠的另一個(gè)根本性的限制特征是親水性交聯(lián)劑的缺乏。最常用的商業(yè)上可得的〃親水性〃交聯(lián)劑是N，N’ -亞甲基雙(丙烯酰胺)(MBAA，圖示1，結(jié)構(gòu)2)。此交聯(lián)劑在非常低的濃度下是水溶性的，其在10%左右的交聯(lián)劑濃度時(shí)僅中度可溶，特別是在對(duì)于形成兩性離子水凝膠而言理想的鹽溶液中。對(duì)于與PSBMA和pCBMA聚合而言的其它問題是可聚合部分的內(nèi)在不相容性交聯(lián)劑的非常不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)可導(dǎo)致不良地整合到生長(zhǎng)中的甲基丙烯酸酯聚合物鏈中。也許MBAA作為兩性離子水凝膠中的交聯(lián)劑的最不可接受的特征是其不以兩性離子單體所進(jìn)行的方式來構(gòu)造水。兩性離子材料中相反電荷周圍的結(jié)構(gòu)化的水提供了非污染的機(jī)制；MBAA將破壞有序的水并呈現(xiàn)出蛋白質(zhì)、細(xì)菌、甚至細(xì)胞可結(jié)合和污染水凝膠的位置。此外，MBAA交聯(lián)劑不是可官能化的。對(duì)于保持非交聯(lián)兩性離子水凝膠的有利特性的交聯(lián)的兩性離子水凝膠存在需求。本發(fā)明尋求滿足這一需要并提供其它相關(guān)的優(yōu)勢(shì)。發(fā)明概述本發(fā)明提供了 兩性離子交聯(lián)劑，通過使兩性離子單體與所述兩性離子交聯(lián)劑共聚而制備的交聯(lián)的兩性離子水凝膠，用于制造交聯(lián)的兩性離子水凝膠的方法和包括所述交聯(lián)的兩性離子水凝膠的設(shè)備，以及使用所述交聯(lián)的兩性離子水凝膠的方法。一方面，本發(fā)明提供了具有下式的交聯(lián)劑
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中R1,R2和R3獨(dú)立地選自C1-C3烷基。
3.權(quán)利要求I的化合物，其中L1和L2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-C(=0)0-(CH2)n-,其中η是 1_6。
4.權(quán)利要求I的化合物，其中L3是-(CH2)n-,其中η是I至6的整數(shù)。
5.權(quán)利要求I的化合物，其中M+是金屬或有機(jī)離子。
6.權(quán)利要求I的化合物，其中選自鹵離子，羧酸根，烷基磺酸根，硫酸根；硝酸根，高氯酸根，四氟硼酸根，六氟磷酸根，三氟甲基磺酸根，二(三氟甲基磺?；?酰胺，乳酸根和水楊酸根。
7.權(quán)利要求I的化合物，其中A1是C或S0。
8.權(quán)利要求I的化合物，其中R1,R2和R3是甲基，Li和L2是-C(=0)0-(CH2)2-, L3是 _ (CH2)-，且 A1 是 C 或 S0。
9.交聯(lián)的水凝膠，其包含交聯(lián)的聚合物，所述交聯(lián)的聚合物具有重復(fù)單元和多個(gè)交聯(lián)， 其中每個(gè)重復(fù)單元具有下式
10.權(quán)利要求9的水凝膠，其中R1,R2, R3, R4, R5, R6獨(dú)立地選自C1-C3烷基。
11.權(quán)利要求9的水凝膠，其中L1和L2是-C(=0)0-(CH2)n-,其中η是1-6。
12.權(quán)利要求9的水凝膠，其中L3是-(CH2)n-,其中η是1_6的整數(shù)。
13.權(quán)利要求9的水凝膠，其中A1是C或S0。
14.權(quán)利要求9的水凝膠，其中L4選自-C(=0)0-(CH2)n-和-C(=0)NH-(CH2)n-,其中η是I至20的整數(shù)。
15.權(quán)利要求9的水凝膠，其中L5是-(CH2)n-,其中η是I至20的整數(shù)。
16.權(quán)利要求9的水凝膠，其中A2是C或S0。
17.權(quán)利要求9的水凝膠，其中η是10至約1，000的整數(shù)。
18.權(quán)利要求9的水凝膠，其中M+每次出現(xiàn)時(shí)為金屬或有機(jī)離子。
19.權(quán)利要求9的水凝膠，其中Γ每次出現(xiàn)時(shí)為鹵離子，羧酸根，烷基磺酸根，硫酸根；硝酸根，高氯酸根，四氟硼酸根，六氟磷酸根，三氟甲基磺酸根，二(三氟甲基磺?；?酰胺，乳酸根或水楊酸根。
20.權(quán)利要求9的水凝膠，其中X是約10至約1，000的整數(shù)。
21.權(quán)利要求9的水凝膠，其中R1,R2和R3是甲基，L1和L2是-C(=0) O-(CH2)2_，L3是 _ (CH2) -, A1 是 C 或 SO, R4, R5 和 R6 是甲基，L4 是-C (=0) O- (CH2) 2-, L5 是 _ (CH2) -，A2 是 C或so。
22.權(quán)利要求9的水凝膠，其中所述交聯(lián)的聚合物具有重復(fù)單元，所述重復(fù)單元具有下式
23.基質(zhì)的表面，其中所述表面包含權(quán)利要求9-22中任一項(xiàng)的聚合物。
24.權(quán)利要求23的表面，其中所述基質(zhì)選自顆粒，藥物載體，非病毒基因遞送系統(tǒng)，生物傳感器，膜，可植入的傳感器，皮下傳感器，植入物，和隱形眼鏡。
25.權(quán)利要求23的表面，其中所述基質(zhì)是可植入的醫(yī)療設(shè)備，所述醫(yī)療設(shè)備選自耳引流管，飼管，青光眼引流管，腦積水分流器，角膜補(bǔ)體，神經(jīng)引導(dǎo)管，尿管，組織附著物，X射線引導(dǎo)，人工關(guān)節(jié)，人工心臟瓣膜，人工血管，起搏器，左心室輔助設(shè)備(LVAD)，動(dòng)脈移植物，組織支架和支撐架。
全文摘要
兩性離子交聯(lián)劑，由兩性離子單體與兩性離子交聯(lián)劑的共聚制備的交聯(lián)的兩性離子水凝膠，用于制備交聯(lián)的兩性離子水凝膠的方法，包括所述交聯(lián)的兩性離子水凝膠的設(shè)備以及利用所述交聯(lián)的兩性離子水凝膠的方法。
文檔編號(hào)A61L27/34GK102770407SQ201080055967
公開日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2010年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月6日
發(fā)明者H·薛, L·R·卡爾, S·江, W·楊 申請(qǐng)人:華盛頓大學(xué)商業(yè)中心