專利名稱：特異性hcv ns5a抑制劑與hcv ns3蛋白酶抑制劑的組合的制作方法
特異性HCV NS5A抑制劑與HCV NS3蛋白酶抑制劑的組合相關申請的交叉引用 本申請要求保護提交于2009年10月12日的美國臨時申請系列號61/250，648的權益。本公開一般涉及抗病毒化合物，更具體地涉及可抑制丙型肝炎病毒(HCV)的化合物的組合、包含這類化合物的組合物以及使用這類組合治療丙型肝炎的方法。HCV為主要的人病原體，全世界感染人口預計為I. 7億——大致為受I型人免疫缺陷病毒感染數量的五倍。這些HCV感染個體的大部分形成嚴重的進行性肝病，包括肝硬化和肝細胞癌。HCV為正鏈RNA病毒?；谕茖О被嵝蛄械谋容^和在5’非翻譯區(qū)的廣泛相似性，已將HCV分類為黃病毒科(Flaviviridae family)中的獨立屬。黃病毒科的所有成員均具有包含正鏈RNA基因組的包膜的病毒體，所述基因組經由翻譯單個連續(xù)可讀框來編碼所有已知的病毒特異性蛋白。在HCV基因組各處的核苷酸和編碼的氨基酸序列內均發(fā)現了相當大的異質性，這歸因于編碼的RNA依賴性RNA聚合酶的高錯誤率，所述聚合酶缺少校正讀碼能力。已表征了至少六種主要的基因型，且描述了在全世界分布的多于50種亞型。HCV遺傳異質性的臨床意義表明了在單ー療法治療期間產生突變的傾向，因此需要額外的可用治療選擇。基因型對發(fā)病機制和治療的可能的調節(jié)作用仍難以捉摸。單鏈HCV RNA基因組為約9500個核苷酸長且具有編碼約3000個氨基酸的單個巨大多蛋白的單個可讀框(ORF)。在受感染的細胞中，此多蛋白被細胞和病毒蛋白酶在多個位點切割以產生結構和非結構(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非結構蛋白(吧2、吧3、吧4六、吧48、吧5六和吧58)的產生受兩種病毒蛋白酶影響。認為第一種為金屬蛋白酶，其在NS2-NS3連接處切割；第二種為包含在NS3的N末端區(qū)之內的絲氨酸蛋白酶(本文中也稱為NS3蛋白酶)，介導所有隨后的NS3的下游切割，在NS3-NS4A切割位點均以順式切割，而對剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點以反式切割。NS4A蛋白似乎通過既充當NS3蛋白酶的輔因子，又輔助NS3和其它病毒復制酶組分的膜定位來發(fā)揮多種功能。NS3-NS4A復合體的形成對于適當的蛋白酶活性而言為必需的，其引起切割事件的蛋白水解效率增加。NS3蛋白也顯示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS4B為涉及膜網形成的膜內在蛋白，認為HCV復制復合體在所述膜網中裝配。NS5B(本文中也稱為HCV聚合酶)為RNA依賴性RNA聚合酶，其涉及與其它HCV蛋白(包括NS5A)在復制酶復合體中復制HCV。用于治療大多數患有慢性HCV感染的患者的現行護理標準為聚こニ醇化干擾素-a和利巴韋林的方案。然而，高比例的患者未能對此療法應答且治療伴隨顯著的副作用。因此，對開發(fā)更安全和更有效的療法有極大的需求。盡管許多小分子HCV抑制劑目前正在臨床試驗，但是基于來自數個研究的臨床數據，顯然可能需要抑制劑的組合以在HCV感染患者中實現持續(xù)的病毒應答。在用蛋白酶抑制劑以及核苷和非核苷HCV抑制劑的治療吋，已在治療期間的患者中觀察到抗性出現，以及治療后病毒反弾。為了達到最大功效和可能地根除病毒，關鍵是要利用聯(lián)合治療，尤其是靶定不同HCV病毒靶標的聯(lián)合治療。體外基于復制子的組合研究已顯示，用HCV抑制劑的多種組合可達到累加的協(xié)同效應。
共有專利申請W02008/021927公開了抑制HCV編碼的NS5A蛋白功能的化合物。美國專利系列號6，995，174公開了抑制HCV編碼的NS3蛋白酶功能的化合物。本公開教導了可用于治療HCV的特異性HCV NS5A抑制劑和HCV NS3蛋白酶抑制劑的組合。在其第一方面，本公開提供了一種組合物，所述組合物包含治療上有效量的下式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.一種組合物，所述組合物包含治療上有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
2.權利要求I的組合物，其中式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽的比率為約1:3-約3:1。
3.權利要求2的組合物，其中式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽的比率為約1:2. 5-約2. 5:1。
4.權利要求3的組合物，其中式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽的比率約為1:1。
5.權利要求3的組合物，其中式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽的比率約為1:2.5。
6.權利要求3的組合物，其中式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽的比率約為2. 5: I。
7.權利要求I的組合物，所述組合物進ー步包含ー種或兩種具有抗HCV活性的附加化合物。
8.權利要求7的組合物，其中至少ー種附加化合物為干擾素或利巴韋林。
9.權利要求8的組合物，其中所述干擾素選自干擾素a2B、聚こニ醇化干擾素a、復合a干擾素、干擾素a 2A、干擾素\、聚こニ醇化干擾素\和成淋巴細胞干擾素t。
10.一種治療患者中的HCV感染的方法,所述方法包括給患者施用治療上有效量的權利要求I的組合物。
11.權利要求10的方法，其中式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽的比率為約1:3-約3:1。
12.權利要求11的方法，其中式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽的比率為約1:2. 5-約2. 5:1。
13.權利要求12的方法，其中式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽的比率約為1:1。
14.權利要求12的方法，其中式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽的比率約為1:2.5。
15.權利要求12的方法，其中式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽的比率約為2. 5: I。
16.權利要求10的方法，所述方法進ー步包括在權利要求I的組合物之前、之后或與之同時施用ー種或兩種具有抗HCV活性的附加化合物。
17.權利要求16的方法，其中至少ー種附加化合物為干擾素或利巴韋林。
18.權利要求17的方法，其中所述干擾素選自干擾素a2B、聚こニ醇化干擾素a、復合a干擾素、干擾素a 2A、干擾素\、聚こニ醇化干擾素\和成淋巴細胞干擾素t。
全文摘要
本公開一般涉及抗病毒化合物，更具體地涉及可抑制丙型肝炎病毒(HCV)的化合物的組合、包含這類化合物的組合物以及使用這類組合治療丙型肝炎的方法。
文檔編號A61K31/4178GK102655873SQ201080056248
公開日2012年9月5日 申請日期2010年10月8日 優(yōu)先權日2009年10月12日
發(fā)明者K. 希費爾 A., 麥菲 F., A. 萊姆 J., 高 M., A. 沃斯 S., E. 查涅夫斯基 S. 申請人:百時美施貴寶公司