專利名稱：含有合成的低聚糖的藥物口服劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及旨在用于口服施用的藥學(xué)制劑，該藥學(xué)制劑含有具有治療活性的合成的低聚糖。
背景技術(shù)：
合成的低聚糖，特別是與肝素相關(guān)的五糖(heparin-related pentasaccharide),是眾所周知的具有藥學(xué)特性(例如抗血栓形成活性)的化合物。但是，因?yàn)樗麄儾荒芾@過(guò)腸道屏障，所以他們只可以靜脈內(nèi)注射施用或皮下施用。這相當(dāng)?shù)叵拗屏怂麄兊呐R床使用。因此，使所有的這些低聚糖口服可吸收會(huì)將是非常明智的。如US 4656161所述，曾經(jīng)嘗試僅使用非離子表面活性劑來(lái)增加腸的吸收。但是過(guò) 高量的表面活性劑的存在對(duì)患者會(huì)有毒性。而且，當(dāng)使用合成的低聚糖代替肝素時(shí)，本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)表面活性劑的性質(zhì)有限地利于腸道吸收能力，并且發(fā)現(xiàn)不能為了增加大鼠體內(nèi)的腸道吸收能力并且因此增加口服吸收能力，而單獨(dú)使用該表面活性劑。專利US 5714477已經(jīng)公開(kāi)了為了提高肝素透過(guò)體細(xì)胞膜的吸收而使用脂肪酸甘油酯。特別地，當(dāng)相比于甘油三酯時(shí)，特別優(yōu)選單甘油酯和甘油二酯(3欄25-31行以及實(shí)施例I)。US 5626869公開(kāi)含有定義的脂質(zhì)系統(tǒng)的，將肝素口服、直腸或經(jīng)皮施用的藥學(xué)組合物，其中至少一種脂質(zhì)成分是兩親性的和極性的并且一個(gè)是非極性的。特別地，極性脂質(zhì)是卵磷脂并且非極性脂質(zhì)是單甘油酯。WO 02/053100公開(kāi)了低分子量肝素制劑，所述制劑含有至少一種親水或疏水表面活性劑或其混合物、膽汁鹽或膽汁酸以及延時(shí)釋放的裝置。特別地，該組合物光學(xué)下澄明并且基本上沒(méi)有甘油三酯。但是，本發(fā)明人已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，為了提高對(duì)合成的低聚糖的腸道吸收能力以及因此的口服吸收能力，必須存在特定量的甘油三酯，其與多元醇偏酯和脂肪酸偏酯混合。Kim S. K.等人(2005)已經(jīng)在小鼠和猴子上開(kāi)發(fā)了用于口服遞送的低分子量肝素軛合物的微乳。LMWH與去氧膽酸(DOCA)化學(xué)結(jié)合以便于腸道吸收，并且將該LMWH與甘油三酯、水以及非離子表面活性劑相混合。但是，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)存在一定量以上的表面活性劑時(shí)，該表面活性劑會(huì)對(duì)制劑的消化具有不利的影響。另外，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并不需要大量的合成的低聚糖，這是由于其不利地影響著低聚糖的物理口服生物利用度。US 6761903公開(kāi)了特別的藥學(xué)組合物，該藥學(xué)組合物能夠增加共同施用的治療劑(例如肝素)的生物吸收的速度和/或程度。該組合物含有載體，該載體包括甘油三酯和至少兩種表面活性劑，其中一個(gè)為親水的，另一個(gè)為疏水的。該文獻(xiàn)中指出了一長(zhǎng)串的該表面活性劑，而沒(méi)有提別地指出特別的混合物。該組合物僅有的其它的重要特征在于其必須是澄明的，即其必須具有特別的吸光度特性。但是本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)吸光度特性對(duì)口服遞送后的藥物吸收程度沒(méi)有影響，并且為了得到含有良好口服生物利用度的合成的低聚糖的藥學(xué)組合物，僅可以使用特別量的特別的疏水性表面活性劑。Lyons K. C.等人(2000)已經(jīng)開(kāi)發(fā)了反相微乳以提高非肝素低聚糖(GMDP)的口服生物利用度。該微乳含有水相、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸的單甘油酯和甘油二酯、以及聚氧乙烯-脫水山梨醇單油酸酯。但是，該制劑僅能十二指腸內(nèi)注射施用于大鼠而不能口服施用。另外，GMDP化合物的生物利用度僅被評(píng)估為短時(shí)間周期(6小時(shí))并且沒(méi)有評(píng)價(jià)該時(shí)間內(nèi)微乳的穩(wěn)定性。令人驚奇地，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)低聚糖加入到這些制劑中影響乳劑的液滴尺寸，其反過(guò)來(lái)影響乳劑的穩(wěn)定性并且因此阻礙了低聚糖的適當(dāng)施用。為了避開(kāi)這個(gè)問(wèn)題，本發(fā)明人已經(jīng)向根據(jù)本發(fā)明的乳劑中添加了特別的穩(wěn)定劑。所述乳劑經(jīng)過(guò)一段時(shí)間具有特別高的穩(wěn)定性，意味著在40°C 75%濕度下在聚乙烯頂蓋封閉的玻璃瓶中儲(chǔ)存最高達(dá)三個(gè)月之后，這些乳劑的粒徑分布并沒(méi)有增加
發(fā)明內(nèi)容
·總的來(lái)說(shuō)，本發(fā)明人已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)對(duì)于增加腸道吸收能力來(lái)說(shuō)重要的是使用經(jīng)過(guò)一段時(shí)間易消化并且高穩(wěn)定性的制劑。因此，為了得到經(jīng)過(guò)一段時(shí)間易消化并且有高穩(wěn)定性的合成的低聚糖的制劑，必須特別地選擇制劑的材料以及他們的量。另外，本制劑適合于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，本發(fā)明涉及旨在口服施用的含有合成的低聚糖或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或者溶劑化物的藥物制劑，所述合成的低聚糖含有I至18個(gè)單糖單元并且具有治療活性，其中該制劑含有a)所述合成的低聚糖(A)，其含量最高達(dá)到所述制劑總重量的5重量％，有利地最高達(dá)到所述制劑總重量的I重量％，b)由脂肪酸甘油三酯組成的親脂相(B)，其含量為所述制劑總重量的50至80重量％，有利地為所述制劑總重量的50至70重量％，c)至少一種親脂性表面活性劑(C)，所述親脂性表面活性劑的HLB低于7，由多元醇偏酯和脂肪酸偏酯組成，其含量為所述制劑總重量的10至30重量％，有利地為所述制劑總重量的15至30重量％，d)至少一種HLB高于7的親水性表面活性劑(D)，其含量最高達(dá)到所述制劑總重量的20重量％，有利地最高達(dá)到所述制劑總重量的15重量％，e)任選地，至少一種親水溶劑(E)，其含量最高達(dá)到所述制劑總重量的15重量％，有利地最高達(dá)到所述制劑總重量的10重量％，f)化學(xué)和/或物理穩(wěn)定劑(F)，其含量在所述制劑總重量的O至30重量％之間，有利地在所述制劑總重量的O至20重量％之間，其中當(dāng)所述制劑為反相乳劑或微乳的形式并且含有至少一種親水溶劑(E)時(shí)，存在所述物理穩(wěn)定劑并且所述物理穩(wěn)定劑為二氧化硅。從本發(fā)明的意義上說(shuō)，“合成的低聚糖含有I至18個(gè)單糖單元”旨在表示任意的低聚糖或低聚糖衍生物，該低聚糖或低聚糖衍生物并不是自然存在的并且含有的I至18個(gè)單糖單元，這些單元通過(guò)共價(jià)鍵連接在一起。根據(jù)本發(fā)明的合成的低聚糖因此并不限于“傳統(tǒng)的”低聚糖(有I至10個(gè)單糖單元的糖類)，但是其也包含最高達(dá)18個(gè)單糖單元的多聚糖(有至少10個(gè)單糖單元的糖類)。
根據(jù)本發(fā)明的合成的低聚糖有利地含有3至18個(gè)單糖單元，更有利地含有3至10個(gè)單元，還甚至更加有利地含有3至5個(gè)單元。特別地,連接單糖單元的共價(jià)鍵是糖苷鍵。其也可以是連接體(linker)以便形成低聚糖二聚體。適合用于本發(fā)明的單糖單元包括天然存在的和合成的單糖，在合成的單糖的條件下所得的低聚糖是合成的低聚糖。特別地，根據(jù)本發(fā)明的單糖單元含有至少5個(gè)碳原子。更加特別地，其含有最多9個(gè)碳原子。所述單糖單元含有戊糖(例如核糖、阿拉伯糖、木糖、來(lái)蘇糖以及他們的脫氧的和脫氧氨基的衍生物)；己糖(例如阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖)；酮糖(例如果糖和山梨糖以及他們的脫氧的和脫氧氨基的衍生物)。在特別有利的實(shí)施方案中，所述單糖單元是己糖。
權(quán)利要求
1.一種旨在口服施用的含有合成的低聚糖或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或者溶劑化物的藥物制劑，所述合成的低聚糖含有I至18個(gè)單糖單元并且具有治療活性，其中所述制劑含有 a)所述合成的低聚糖(A)，其含量最高達(dá)到所述制劑總重量的5重量％，有利地最高達(dá)到所述制劑總重量的1重量％， b)由脂肪酸甘油三酯組成的親脂相(B)，其含量為所述制劑總重量的50至80重量％，有利地為所述制劑總重量的50至70重量％， c)至少一種親脂性表面活性劑(C)，所述親脂性表面活性劑的HLB低于7，由多元醇偏酯和脂肪酸偏酯組成，其含量為所述制劑總重量的10至30重量％，有利地為所述制劑總重量的15至30重量％， d)至少一種HLB高于7的親水性表面活性劑(D)，其含量最高達(dá)到所述制劑總重量的.20重量％，有利地最高達(dá)到所述制劑總重量的15重量％， e)任選地，至少一種親水溶劑(E)，其含量最高達(dá)到所述制劑總重量的15重量％，有利地最高達(dá)到所述制劑總重量的10重量％， f)化學(xué)和/或物理穩(wěn)定劑(F)，其含量在所述制劑總重量的O至30重量％之間，有利地在所述制劑總重量的O至20重量％之間， 其中當(dāng)所述制劑為反相乳劑或微乳的形式并且含有至少一種親水溶劑(E)時(shí)，存在所述物理穩(wěn)定劑并且所述物理穩(wěn)定劑為二氧化硅。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述親脂相(B)由中鏈脂肪酸甘油三酯，特別是由辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯或其混合物，更加特別的是由癸酸甘油三酯組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任意一項(xiàng)所述的制劑，其中所述親水性表面活性劑(D)選自聚氧乙烯(20) —油酸、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、PEG6辛酸/癸酸甘油酯、聚(氧乙烯)(4)十二烷基醚及其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的制劑，其中所述親水溶劑(E)選自丙二醇、PEG.400、二乙二醇單乙醚、三醋酸甘油酯、乙醇、甘油、異山梨醇二甲醚、N-甲基-2-吡咯烷酮、泊洛沙姆、水以及其混合物，有利地選自丙二醇、水及其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的制劑，其中所述親脂性表面活性劑(C)由中鏈脂肪酸單甘油酯和中鏈脂肪酸甘油二酯的混合物，有利地由辛酸和/或癸酸的單甘油酯和甘油二酯的混合物組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑含有親水溶劑(E)并且所述制劑為在油中的反相微乳、反相乳劑或膠束溶液形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的制劑，其中在胰酶溶液中60分鐘后，所述制劑消化的程度為在37. 5°C ±0. 5°C,在蒸懼水中于250mg/ml的劑量下,每克制劑釋放至少Immol的總游離脂肪酸，所述胰酶溶液含有胰酶汁，所述胰酶汁具有每毫克干粉末大約8個(gè)三丁酸甘油酯單元(TBU)的活性。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑為均質(zhì)的。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的制劑，其中所述低聚糖為五糖，有利地為其鈉鹽的形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制劑，其中所述五糖為與肝素相關(guān)的五糖。
11.腸溶藥物劑型，所述腸溶藥物劑型含有根據(jù)權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)所述的制劑，有利地所述腸溶劑型為PH依賴型。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)所述的制劑 或根據(jù)權(quán)利要求11所述的腸溶藥物劑型，其作為藥物來(lái)使用。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制劑或含有根據(jù)權(quán)利要求10所述的制劑的根據(jù)權(quán)利要求11所述的腸溶藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防靜脈血栓栓塞，例如靜脈炎、深層靜脈血栓形成或肺栓塞、和/或凝血障礙相關(guān)的病狀和/或預(yù)防和/或治療動(dòng)脈血栓形成，特別地選自急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌梗塞和中風(fēng)。
全文摘要
一種旨在口服施用的含有合成的低聚糖或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或者溶劑化物的藥物制劑，所述合成的低聚糖含有1至18個(gè)單糖單元并且具有治療活性，其中所述制劑含有a)所述合成的低聚糖(A)，其含量最高達(dá)到所述制劑總重量的5重量%，有利地最高達(dá)到所述制劑總重量的1重量%，b)由脂肪酸甘油三酯組成的親脂相(B)，其含量為所述制劑總重量的50至80重量%，有利地為所述制劑總重量的50至70重量%，c)至少一種親脂性表面活性劑(C)，所述親脂性表面活性劑的HLB低于7，由多元醇偏酯和脂肪酸偏酯組成，其含量為所述制劑總重量的10至30重量%，有利地為所述制劑總重量的15至30重量%，d)至少一種HLB高于7的親水性表面活性劑(D)，其含量最高達(dá)到所述制劑總重量的20重量%，有利地最高達(dá)到所述制劑總重量的15重量%，e)任選地，至少一種親水溶劑(E)，其含量最高達(dá)到所述制劑總重量的15重量%，有利地最高達(dá)到所述制劑總重量的10重量%，f)化學(xué)和/或物理穩(wěn)定劑(F)，其含量在所述制劑總重量的0至30重量%之間，有利地在所述制劑總重量的0至20重量%之間，其中當(dāng)所述制劑為反相乳液或微乳的形式并且含有至少一種親水溶劑(E)時(shí)，存在所述物理穩(wěn)定劑并且所述物理穩(wěn)定劑為二氧化硅。
文檔編號(hào)A61K9/107GK102892411SQ201080057013
公開(kāi)日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2010年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月18日
發(fā)明者J·梅索尼耶, N·西克爾, G·薩巴泰, G·迪布勒克, V·南希-波特布瓦, M·佩蒂圖 申請(qǐng)人:恩多提斯藥業(yè)公司, 卡塔倫特法國(guó)拜恩海姆股份有限公司