專(zhuān)利名稱(chēng)：青蒿素基藥物與其他化學(xué)治療劑的抗癌組合物的制作方法
青蒿素基藥物與其他化學(xué)治療劑的抗癌組合物發(fā)明所屬的技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及選自青蒿素、二氫青蒿素和蒿甲醚所組成的組的青蒿素基或以青蒿素為基礎(chǔ)的藥物(artemisinin-based drug)與化學(xué)治療劑的新組合物、含其的藥物組合物及其作為細(xì)胞毒性組合物的用途。
背景技術(shù)：
除了其眾所周知的抗瘧疾活性外，青蒿素基藥物，諸如青蒿素(ART)、二氫青蒿素(DHA)、蒿甲醚(ARM)及青蒿琥酯(ARS)最近被描述為透過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡也具有細(xì)胞毒性特性(Singh N. P.,等人，Anticancer Res.，2004，24，2277; Nam W·，等人，HeadNeck, 2007，29，335)。即使DHA具有某些細(xì)胞毒性特性，后者通?？稍谙鄬?duì)較高的藥物濃度下觀察至IJ。過(guò)去幾年里，ART衍生物由于具有較DHA本身更明顯的對(duì)抗廣范圍癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性質(zhì)，意味其具有一些治療多種癌癥(諸如人肝細(xì)胞癌(Hou J.,等人，Clin. CancerRes.，2008，14，17，5519)、白血病(Lu J. J.，等人，Cane. Biol. Ther.，2008，7,7, 1017)、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌(Lu Y. Y.,等人，J. Biomed. Sci. , 2009, Feb 2，16:16)、胰腺癌(Chen
H.,等人，Anti-Cancer Drugs, 2009, 20, 2, 131)和子宮頸癌(Disbrow G. L.,等人，CancerRes.，2005，65，23，10854))的潛力。一些已知的抗瘧疾藥和多種化學(xué)治療劑的組合物顯示出可產(chǎn)生經(jīng)改良的細(xì)胞毒性組合物。例如ARS及酪氨酸激酶抑制劑0SI-774主要是對(duì)神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤多形性細(xì)胞系產(chǎn)生加成效應(yīng)(Efferth T.，等人，Biochem. Pharmacol. , 2004, 67,9, 1689) ;ARS和蒽環(huán)嵌入劑多柔比星對(duì)白血病T細(xì)胞顯示出協(xié)同活性(Efferth T.，等人，PLoSOne, 2007，2，I, e693),抗⑶20抗體利妥昔單抗使高濃度的ARS可能具有細(xì)胞毒性效果(Sieber S.，等人，Int. J. Oncol.，2009，35，1，149)。最近有項(xiàng)旨在比較含有長(zhǎng)春瑞濱及順鉬的混合物的效力與該混合物加上ARS的效力的臨床試驗(yàn)的報(bào)導(dǎo)。該組合治療對(duì)短期存活率及平均存活時(shí)間或一年存活率并無(wú)任何改善，因此對(duì)這些重要終點(diǎn)并未表現(xiàn)出任何超越單一雞尾酒療法的利益(Zhang Z. Y.，等人，J. Integrative Med.，2008，6，2. 134)。W02004/071506記載了 ART可以用于治療由致癌病毒誘導(dǎo)的腫瘤并用于治療病毒性感染。該發(fā)明人也報(bào)導(dǎo)可以有利地使用ART與其他抗癌藥物的組合物。但是，關(guān)于這類(lèi)組合治療(combination treatment)的生物學(xué)數(shù)據(jù)并無(wú)支持所稱(chēng)的協(xié)同活性的報(bào)告。另一方面，DHA和吉西他濱在抑制IfepG2和!fep3B肝癌細(xì)胞的增殖上顯示出溫和增加 I. 2 倍(Hou J.，等人，Clin. Cancer Res.，2008，14，17，5519)。除了那些揭示內(nèi)容外，一些矛盾的數(shù)據(jù)也出現(xiàn)在文獻(xiàn)中。DHA與著名的 HDAC抑制劑丁酸鈉之間的協(xié)同效果已曾報(bào)導(dǎo)過(guò)(Singh N. P.,等人，AnticancerRes. ,2005，25，6B，4325)。值得注意的是，這些實(shí)驗(yàn)均是在作為運(yùn)鐵蛋白的12 μ M全轉(zhuǎn)鐵蛋白(holotransferrin)的存在下進(jìn)行，該全轉(zhuǎn)鐵蛋白可增強(qiáng)鐵滲透入細(xì)胞。已知此現(xiàn)象是經(jīng)由加強(qiáng)從過(guò)氧部分產(chǎn)生殘基來(lái)改善DHA反應(yīng)性(Disbrow G. L.，等人，CancerRes.，2005, 65，23，10854)。然而，同一作者先前也在專(zhuān)利申請(qǐng)(W0199634602)中公開(kāi)單獨(dú)的DHA和全轉(zhuǎn)鐵蛋白被證明可增強(qiáng)對(duì)M0LT-4類(lèi)淋巴母細(xì)胞以及犬肥大細(xì)胞癌的細(xì)胞毒性活性。奇怪的是，若2005年的文件強(qiáng)調(diào)在12 μ M全轉(zhuǎn)鐵蛋白的存在下，10 μ M DHA對(duì)M0LT-4細(xì)胞沒(méi)有影響(

圖1C，4327頁(yè))，該專(zhuān)利申請(qǐng)中所使用的相同實(shí)驗(yàn)條件也報(bào)告可使8小時(shí)進(jìn)行的細(xì)胞計(jì)數(shù)減少75%。US5578637中也報(bào)告涉及含有內(nèi)過(guò)氧化物的化合物的組合物，其中該鐵增強(qiáng)劑是強(qiáng)制存在的。EP1658844記載了二位罹患眼色素層黑色素瘤患者的治療療法的結(jié)果，該療法涉及在有或無(wú)相伴的鐵療法的存在下使用ARS與達(dá)卡巴嗪(dacarbazin)組合物,相伴的鐵療法旨在提高ARS的效力。同時(shí)，第一個(gè)患者(其未接受補(bǔ)充的鐵藥物治療)在進(jìn)入根據(jù)AJCC的第IV階段后 23 個(gè)月死亡(Balch C. M.，等人，J. Clin. Oncol.，2001，19，16，3635)，第二位患者(其接受補(bǔ)充的鐵藥物治療)在本專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)峤坏臅r(shí)候仍活著。W0200213826公開(kāi)抗瘧疾藥物氯奎寧、羥基氯奎寧和伯胺喹與抗癌劑順鉬和多柔比星的組合物。這類(lèi)組合物對(duì)少數(shù)細(xì)胞系可產(chǎn)生更好的防癌功效，尤其是當(dāng)使用高濃度的抗瘧疾藥物時(shí)。奎寧衍生物，尤其是羥基氯喹寧最近被報(bào)導(dǎo)可阻斷自噬作用，而自曬作用被認(rèn)為是一種腫瘤抗性機(jī)制，其使癌細(xì)胞可在壓力條件(stress condition)下生存(Rubinsztein D. C.,等人，Nature Rev. Drug Disc.，2007，6，304)。此外，似奎寧藥物和似青蒿素藥物的作用機(jī)制中的差異也有報(bào)導(dǎo)(Jung Μ.，等人，Curr. Med.Chem. , 2004, 11, 10, 1265 ; Meshinick S. R.,等人，Microbiol. Rev.，1996，60，301; Wuff. Μ.,等人，Chem. Soc. Chem. Commun.，1996，2213 ; Wu ff. Μ.,等 Α J- Am. Chem.Soc.，1998，120，3316)。上述Jung Μ，等人也報(bào)導(dǎo)發(fā)現(xiàn)新穎的C-12非縮醛型脫氧青蒿素在體外具有非常高的抗腫瘤活性。這類(lèi)衍生物在結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明的化合物無(wú)關(guān)。然而，其他涉及ART、DHA或ARM與第二種選自由下列所組成的組的化學(xué)治療劑的藥學(xué)組合物從未被報(bào)導(dǎo)可對(duì)治療癌癥產(chǎn)生協(xié)同效果喜樹(shù)堿衍生物、PARP-I抑制劑、DNA嵌入劑和烷化劑。喜樹(shù)堿衍生物源自四十多前發(fā)現(xiàn)生物堿喜樹(shù)堿，其進(jìn)一步稱(chēng)為CPT。后者被譽(yù)為非常有效且廣譜的抗癌活性。許多來(lái)自醫(yī)藥化學(xué)集團(tuán)的努力一直致力于改善CPT本身的物理化學(xué)性質(zhì)。強(qiáng)效的CPT衍生物可在，例如EP1044977 (以申請(qǐng)人的名稱(chēng)提出)中找到。Zunino F,等人也謹(jǐn)慎地綜述CPT衍生物的領(lǐng)域中的最新進(jìn)展(Zunino F.，等人，Curr.Pharm. Des. , 2002, 8, 2505)。PARP-I抑制作用在腫瘤學(xué)中可發(fā)揮重大作用是建立在如下基礎(chǔ)上BRCA1和BCRA2敲除細(xì)胞系被發(fā)現(xiàn)對(duì)PARP-I抑制劑高度敏感，而后者會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。BRCAl和BCRA2蛋白突變可導(dǎo)致乳癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的重大風(fēng)險(xiǎn)(如MK-4827，JonesP.，等人，J. Med. Chem.，2009，52，22，7170)。W02006110816 報(bào)導(dǎo)在 PARP 抑制劑中，ABT-888除了具有抗增殖特性外，還具有抗炎癥的特性。據(jù)報(bào)導(dǎo)，PARP-I抑制劑也可增強(qiáng)抗癌藥物(諸如拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑(DelaneyC. A.,等人，Clin. Cancer Res.，2000，6，2860-2867)和順鉬(Miknyoczki S. J.,等人，Mol.Cancer Ther.，2003, 2，371))的細(xì)胞毒性活性。最近報(bào)導(dǎo)在發(fā)展出乳腺腫瘤的BRCA2/p53 缺陷小鼠上進(jìn)行的組合療法涉及使用PARP-I抑制劑AZD2281 (Menear K. A.，等人，J. Med.Chem. ,2008，51，6581)與卡鉬。這類(lèi)研究并未顯示出優(yōu)于卡鉬單藥療法。當(dāng)PARP-I的抑制作用延長(zhǎng)時(shí)僅腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間增長(zhǎng)(Hay T.,等人，Cancer Res.，2009，69，9，3850)。專(zhuān)利申請(qǐng)TO2008063644 (Cephalon)記載了一些作為PARP-I抑制劑的咔唑衍生物在人神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤相關(guān)的異種移植模型中造成放射敏感化。一個(gè)臨床試驗(yàn)(NCT00920595)目前正在招募病人進(jìn)行與對(duì)抗實(shí)體瘤的組合療法有關(guān)的研究，該療法涉及PARP抑制劑及甲基化藥劑替莫唑胺。DNA嵌入劑，諸如蒽環(huán)或吖啶衍生物已為人所知并已用于治療多種形式的癌癥多年；最著名的衍生物為多柔比星、柔紅霉素以及更生霉素。由于抗藥性現(xiàn)象或劑量限制性細(xì)胞毒性，癌癥的治療在很大程度上仍然不能令人滿(mǎn)意。因此，涉及有效且較安全的藥物的新治療法被高度需要以進(jìn)一步提高找到對(duì)抗癌癥的適當(dāng)療法的機(jī)會(huì)。

發(fā)明內(nèi)容
盡管不確定結(jié)合未知作用機(jī)制的含DHA的組合物的所述活性是否如假設(shè)般使DHA和/或其類(lèi)似物可作為細(xì)胞毒性藥物，我們令人驚訝地發(fā)現(xiàn)選自ART、DHA及ARM所組成的組的以青蒿素為基礎(chǔ)的有效抗痕疾藥物當(dāng)與喜樹(shù)堿衍生物、或PARP-I抑制劑、或DNA嵌入劑或烷化劑組合時(shí)可在多種癌癥模型中(尤其是在NSCL中)引起中等至強(qiáng)烈的協(xié)同作用。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及由藥物藥劑(a)及化學(xué)治療劑(b )所組成的化學(xué)治療組合物，該藥物藥劑(a)是選自ART、DHA及ARM所組成的組，化學(xué)治療劑(b)選自由下列所組成的組喜樹(shù)堿衍生物、PARP-I抑制劑、DNA嵌入劑和烷化劑；其中在該組合物內(nèi)，各成分(a)及(b)是彼此分開(kāi)配制或配制為單一劑型。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及由藥物藥劑(a)及化學(xué)治療劑(b)所組成的化學(xué)治療組合物，該藥物藥劑(a)是選自ART、DHA及ARM所組成的組；化學(xué)治療劑(b)選自由下列所組成的組喜樹(shù)堿衍生物、PARP-I抑制劑、DNA嵌入劑和烷化劑；其中在該組合物內(nèi)，藥物藥齊U(a)及化學(xué)治療劑(b)是配制成適合相伴使用這兩種藥劑的單一劑型。本發(fā)明還有另一種實(shí)施方案涉及由藥物藥劑(a)及化學(xué)治療劑(b)所組成的化學(xué)治療組合物，該藥物藥劑(a)是選自ART、DHA及ARM所組成的組，化學(xué)治療劑(b)選自由下列所組成的組喜樹(shù)堿衍生物、PARP-I抑制劑、DNA嵌入劑和烷化劑；其中在該組合物內(nèi)，藥物藥劑(a)及化學(xué)治療劑(b)被分開(kāi)配制且適合分開(kāi)、相伴或依序使用。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在該組合物中的藥物藥劑(a)為DHA。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，在該組合物中的化學(xué)治療劑(b)為喜樹(shù)堿衍生物。在一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，該喜樹(shù)堿衍生物為美國(guó)專(zhuān)利編號(hào)6242457中所公開(kāi)的喜樹(shù)堿衍生物之一或?yàn)橐亮⑻婵祷蚱浠钚源x物SN-38。優(yōu)選的喜樹(shù)堿衍生物選自由下列所組成的組-J-甲氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-甲氧基亞氨基甲基-10-羥基喜樹(shù)堿、7-(叔丁氧擬基_2_丙氧基)-亞氨基甲基喜樹(shù)喊、7-乙氧基亞氨基甲基喜樹(shù)喊、7-異丙氧基-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (2-甲基丁氧基)-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹(shù)喊、7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-輕基喜樹(shù)喊、7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-甲氧基喜樹(shù)喊、7-(4-羥基丁氧基)-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-三苯基-甲氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-羧基甲氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (2-氨基)-乙氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (2-隊(duì)^二甲氨基)-乙氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-烯丙氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-環(huán)己基-氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-環(huán)己基甲氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-環(huán)辛氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-環(huán)辛基甲氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-芐氧基-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-[ (I-芐氧基亞氨基)-2-苯基乙基]喜樹(shù)堿、7- (I-芐氧基亞氨基)-乙基喜樹(shù)堿、7-苯氧基-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (I-叔丁氧基亞氨基)_乙基喜樹(shù)堿、7-對(duì)-硝基芐基-氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-對(duì)-甲基芐氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-五氟芐氧基亞氨基甲基-喜樹(shù)堿、7-對(duì)-苯基芐氧基亞氨基甲基-喜樹(shù)堿、7-[2_ (2，4-二氟苯基)-乙氧基]亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (4-叔丁基芐氧基)-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (I-金剛烷氧基)-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (I-金剛烷基甲氧基)-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (2-萘氧基)-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (9-蒽基甲氧基)-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-環(huán)氧乙基甲氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (6-尿嘧啶基)-甲氧基-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-[2_ (I-尿嘧啶基)-乙氧基]-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (4-吡啶基)-甲氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (2-噻吩基)-甲氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-[ (N-甲基)-4-哌啶基]-甲氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-[2- (4-嗎啉基(morpholininyl))-乙氧基]-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-(苯甲酰氧基亞氨基甲基)-喜樹(shù)堿、7-[ (I-羥基亞氨基)-2-苯基乙基]-喜樹(shù)堿、7-叔丁氧基-亞氨基甲基喜樹(shù)堿N-氧化物、7-甲氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿N-氧化物、伊立替康及其活性代謝物SN-38。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，該喜樹(shù)堿衍生物選自由下列所組成的組7_叔丁氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-芐氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (2-氨基)-乙氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、伊立替康及其活性代謝物SN-38。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，在該組合物中的化學(xué)治療劑(b)為PARP-I抑制劑。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，該P(yáng)ARP-I抑制劑選自由下列所組成的組AZD2281、ABT888 或 MK-4827。在另一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，在該組合物中的化學(xué)治療劑(b)為選自由下列所組成的組的DNA嵌入劑多柔比星、更生霉素和柔紅霉素。在另一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，在該組合物中的化學(xué)治療劑(b)為選自由下列所組成的組的燒化劑順鉬、卡鉬、奈達(dá)鉬(nedaplatin)、奧沙利鉬(oxaliplatin)或沙鉬(satraplatin)。一種更優(yōu)選的實(shí)施方案包含使用藥物藥劑(a)(其包括至少一種選自ART、DHA及ARM所組成的組的青蒿素基化合物)與化學(xué)治療劑(b)(其選自由下列所組成的組喜樹(shù)堿衍生物、PARP-I抑制劑、DNA嵌入劑和烷化劑)的組合并將其作為藥物，其中這類(lèi)使用是分開(kāi)、相伴或依序的。一種更優(yōu)選的實(shí)施方案包含使用藥物藥劑(a)(其包括至少一種選自ART、DHA及ARM所組成的組的青蒿素基化合物)與化學(xué)治療劑(b)(其選自由下列所組成的組喜樹(shù)堿衍生物、PARP-I抑制劑、DNA嵌入劑和烷化劑)的組合并將其用于預(yù)防和/或治療腫瘤，其中這類(lèi)使用是分開(kāi)、相伴或依序的。
、
一種更優(yōu)選的實(shí)施方案包含使用為DHA的藥物藥劑(a)與選自由下列所組成的組的藥物藥劑(b)的組合以用于預(yù)防和/或治療腫瘤的用途，其中這類(lèi)使用是分開(kāi)、相伴或依序的7- (2-氨基)-乙氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、伊立替康及其活性代謝物SN-38。一種再更優(yōu)選的實(shí)施方案包含使用為DHA的藥物藥劑(a)與為多柔比星的藥物藥齊U(b)的組合以用于預(yù)防和/或治療腫瘤的用途，其中這類(lèi)使用是分開(kāi)、相伴或依序的。一種再更優(yōu)選的實(shí)施方案包含使用藥物藥劑(a)(其包括至少一種選自ART、DHA及ARM所組成的組的青蒿素基化合物)與選自PARP-I抑制劑所組成的組的化學(xué)治療劑(b)的組合以用于預(yù)防和/或治療腫瘤的用途，其中這類(lèi)使用是分開(kāi)、相伴或依序的。一種再更優(yōu)選的實(shí)施方案包含使用藥物藥劑(a)(其包括至少一種選自ART、DHA及ARM所組成的組的青蒿素基化合物)與為烷化劑的藥物藥劑(b)的組合以用于預(yù)防和/或治療腫瘤的用途，其中這類(lèi)使用是分開(kāi)、相伴或依序的。一種更優(yōu)選的實(shí)施方案包含使用為DHA的藥物藥劑(a)與為順鉬或卡鉬的藥物藥齊U(b)的組合以用于預(yù)防和/或治療腫瘤的用途，其中這類(lèi)使用是分開(kāi)、相伴或依序的。表達(dá)“分開(kāi)使用”或“分別地使用”表示各藥物藥劑(a)和(b)可依照適當(dāng)?shù)慕o藥時(shí)間表使用(各藥物藥劑的時(shí)間表可彼此不同)。
表達(dá)“相伴使用”或“相伴地使用”表示各藥物藥劑是同一時(shí)間給藥，該藥物藥劑被配制為單一劑型或分開(kāi)配制，無(wú)論其具體劑量為何。表達(dá)“依序使用”或“依序地使用”是指各藥物藥劑的劑量時(shí)間表是在定期的基礎(chǔ)下給藥，其中在任一時(shí)間僅涉及一個(gè)藥物藥劑(a)或(b)。術(shù)語(yǔ)“腫瘤”表示腫瘤形成所造成的異常組織團(tuán)塊。腫瘤形成包含細(xì)胞異常增殖。此細(xì)胞克隆的生長(zhǎng)超出周?chē)＝M織且與其不協(xié)調(diào)。這通常會(huì)導(dǎo)致腫瘤。腫瘤可能為良性、惡化前或惡性的。良性腫瘤包括，例如子宮平滑肌瘤和黑色素細(xì)胞痣且不會(huì)轉(zhuǎn)化成癌癥。潛在的惡性腫瘤包括原位癌。其不會(huì)入侵和破壞周?chē)慕M織，但只要有足夠的時(shí)間就會(huì)轉(zhuǎn)化成癌癥。惡性腫瘤俗稱(chēng)癌癥。其侵入并破壞周?chē)M織，可能會(huì)形成轉(zhuǎn)移，最終殺死宿主。轉(zhuǎn)移包括疾病從一個(gè)器官或部位散布到另一個(gè)不相鄰的器官或部分。只有惡性腫瘤細(xì)胞和感染有既定的能力轉(zhuǎn)移。癌細(xì)胞可從原發(fā)腫瘤破出、滲漏出或散出，進(jìn)入淋巴管和血管，透過(guò)血液循環(huán)并在沉積在身體其他部位的正常組織中。轉(zhuǎn)移為惡性腫瘤的三個(gè)特點(diǎn)之一。大部分腫瘤可轉(zhuǎn)移，雖然程度有所不同(例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤和基底細(xì)胞癌很少轉(zhuǎn)移)。當(dāng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移時(shí)，新腫瘤被稱(chēng)為繼發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤且其細(xì)胞類(lèi)似于那些在原發(fā)腫瘤中的細(xì)胞。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，該欲治療的腫瘤為選自由下列所組成的組的原發(fā)性腫瘤肉瘤、癌、黑色素瘤、骨腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、淋巴白血病、骨髓性白血病、單核球性白血病、巨核細(xì)胞白血病、急性前骨髓性白血病或何杰金氏病(Hodgkin’ s disease)。上述的肉瘤及癌包括乳癌；肺癌，包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)及小細(xì)胞肺癌(SCLC);胃腸癌癥，包括食道、胃、小腸、大腸、直腸及結(jié)腸癌；神經(jīng)膠質(zhì)瘤，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、間皮瘤；腎癌；前列腺癌及皮膚癌。腫瘤也可指兒科癌癥。例如可根據(jù)本發(fā)明治療或延遲病況的進(jìn)展的兒科癌癥選自由下列所組成的組急性淋巴母細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、星形細(xì)胞瘤、膀胱癌、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)非典型畸胎/橫紋肌樣癌(rhabdoidcancer)、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎癌、腦癌、星形細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜母細(xì)胞瘤、室管膜瘤、兒童成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、髓上皮瘤、中度分化的松果體實(shí)質(zhì)癌、幕上原始神經(jīng)外胚層癌(supratentorial primitive neuroectodermal cancer)及成松果體細(xì)胞瘤、乳癌、支氣管癌、類(lèi)癌癌、子宮頸癌、脊索瘤、結(jié)腸直腸癌、食道癌、顱外生殖細(xì)胞癌、胃癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝細(xì)胞(肝)癌、何杰金氏淋巴瘤、腎臟癌、喉癌、白血病、急性淋巴母細(xì)胞/骨髓性白血病、肝癌、非何杰金氏淋巴瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、間皮瘤、多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤形成綜合征、鼻咽癌、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀瘤、腎細(xì)胞癌、橫紋肌肉瘤、涎腺癌、肉瘤、皮膚癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌及陰道癌。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防腫瘤”涉及每當(dāng)檢測(cè)到惡化前(也稱(chēng)為潛在惡性)的腫瘤時(shí)使用本發(fā)明的組合物來(lái)防止惡性腫瘤發(fā)展。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，欲治療的腫瘤為一種惡性腫瘤，也稱(chēng)為癌癥或?yàn)闈撛诘膼盒阅[瘤。本發(fā)明的其他實(shí)施方案涉及化學(xué)治療組合物在制備用于預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物中的用途，該化學(xué)治療組合物是由藥物藥劑(a)(其包 含至少一種選自ART、DHA及ARM所組成的青蒿素基化合物)及化學(xué)治療劑(b)(其選自由下列所組成的組喜樹(shù)堿衍生物、PARP-I抑制劑、DNA嵌入劑和烷化劑)所組成，其中該抗癌活性是源自該化學(xué)治療組合物的細(xì)胞毒性和/或細(xì)胞凋亡特性。本發(fā)明還有另一實(shí)施方案涉及該化學(xué)治療組合物的用途，其中該腫瘤選自由下列所組成的組肉瘤、癌、黑色素瘤、骨腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、淋巴白血病、骨髓性白血病、單核球性白血病、巨核細(xì)胞白血病、急性前骨髓性白血病或何杰金氏病。本發(fā)明還有另一實(shí)施方案是由包含藥物藥劑(a)(其是選自ART、DHA及ARM所組成的組)及化學(xué)治療劑(b)(其選自由下列所組成的組喜樹(shù)堿衍生物、PARP-I抑制劑、DNA嵌入劑和烷化劑)的藥物組合物所組成；該藥物組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑和/或稀釋劑。本發(fā)明的另一目的為用于制備如上述定義的藥物組合物的方法，其特征為將如上述定義的藥物藥劑(a)和至少一種如上述定義的化學(xué)治療劑(b)與至少一種合適的藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑和/或稀釋劑混合。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥劑(a)及(b)可分別以一個(gè)合并的單位劑型的形式或以?xún)蓚€(gè)分開(kāi)的單位劑型的形式一起給藥或一個(gè)接一個(gè)地給藥。在再一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，化學(xué)治療劑(b)是在給藥藥物藥劑(a)后直接給藥。本發(fā)明的另一更優(yōu)選實(shí)施方案涉及包含供分開(kāi)、相伴或依序使用的藥物藥劑(a)的藥學(xué)配制劑；及化學(xué)治療劑(b)的藥學(xué)配制劑的商業(yè)包裝或產(chǎn)品。本發(fā)明還有另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及一種商業(yè)包裝或產(chǎn)品，其中藥物藥劑(a)是與化學(xué)治療劑(b)—起配制。在本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選實(shí)施方案中，該藥劑(a)及(b)顯示出加成或甚至優(yōu)選的協(xié)同效果。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及用于預(yù)防和/或治療腫瘤的方法，其包含同時(shí)或依序以具有至少一種青蒿素基化合物(a)(其是選自ART、DHA及ARM所組成的組)及至少一種化學(xué)治療劑(b)(其選自由下列所組成的組喜樹(shù)堿衍生物、PARP-I抑制劑、DNA嵌入劑和燒化劑)的組合物治療該患者。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“藥物藥劑”或“化合物”是包括單一藥劑(a)和(b)、其藥學(xué)上可接受的鹽，且根據(jù)該上下文，也可指該兩者的組合物。
術(shù)語(yǔ)“單位劑型”是指適合以單一劑量(unitary dosage)提供給人類(lèi)個(gè)體和其他哺乳動(dòng)物的物理上離散的單元，各單元中含有經(jīng)過(guò)計(jì)算的預(yù)定量的活性成分(a)或(b)與合適的藥學(xué)賦形劑，當(dāng)相伴或依序給藥該活性成分時(shí)可產(chǎn)生所需的療效。典型的單位劑型包括再填充、預(yù)先測(cè)量的液態(tài)組合物的安瓿或注射器；或在固體組合物的情況中，為藥丸、片劑、膠囊，等。在這類(lèi)組合物中，本發(fā)明的化合物(a)和化合物(b)通常為較少量的成分(約O. I至約50重量％，或者優(yōu)選為約I至約40重量％)，其余部分為多種賦形劑或載體以及協(xié)助形成所需的給藥形式的加工助劑。給藥治療可為單一劑量時(shí)間表或多劑量時(shí)間表。術(shù)語(yǔ)“合并的單位劑型”是指適合以單一劑量形式提供給人類(lèi)個(gè)體和其他哺乳動(dòng)物的物理上離散的單元，各單元中含有經(jīng)過(guò)計(jì)算可產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性成分(a)和(b)與合適的藥學(xué)賦形劑。如上述的公開(kāi)內(nèi)容，本發(fā)明的活性成分(a)與(b)的組合物可作為用于治療癌癥的藥物，其中該癌癥為乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胸膜癌、腹膜癌、面部和頸部癌、膀胱癌、腦癌、前列腺癌、卵巢癌、眼癌或轉(zhuǎn)移癌。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“商業(yè)包裝”或“產(chǎn)品”定義部件的試劑盒，其可將同時(shí)或依序使用的適當(dāng)劑量的藥物藥劑(a)及(b)分開(kāi)。本發(fā)明所涵蓋的組合物完全為常規(guī)的且是以制藥工業(yè)中常用的實(shí)行方法獲得，諸如，例如說(shuō)明于Remington’s Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N. Y.-上一版中的方法。根據(jù)所選擇的給藥途徑，該組合物將為適合用于口服、經(jīng)由腸胃道外或局部給藥的固體或液體形式。根據(jù)本發(fā)明的組合物包含活性成分及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。這些可能為特別有用的配制輔助佐劑，例如增溶劑、分散劑、懸浮劑及乳化劑。該實(shí)際給予的藥物藥劑量通常將由醫(yī)師鑒于相關(guān)情況，包括欲治療的病況、所選擇的給藥途徑、實(shí)際的給藥化合物、藥物組合、個(gè)別患者的年齡、體重和反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重性，等決定。對(duì)任何化合物而言，治療上有效的劑量可初步在細(xì)胞培養(yǎng)分析中，或在動(dòng)物模型(通常為小鼠、大鼠、天竺鼠、兔子、狗、或豬)中估計(jì)。該動(dòng)物模型也適用于測(cè)定適當(dāng)?shù)臐舛确秶敖o藥途徑。然后，這類(lèi)信息可用來(lái)決定用于給予人類(lèi)的有用劑量和途徑。在計(jì)算人體等效劑量(HED)時(shí)，建議使用工業(yè)及審閱者指南(Guidance for Industry andReviewers)文件中所提供的轉(zhuǎn)換表(2002，U. S. Food and Drug Administration, Rockville, Maryland, USA)。一般而言，有效劑量將為0. 01毫克/公斤至2000毫克/公斤的藥物藥劑，優(yōu)選為
0.05毫克/公斤至500毫克/公斤的藥物藥劑。用于人類(lèi)個(gè)體的精確的有效劑量將取決于疾病狀態(tài)的嚴(yán)重性、該個(gè)體之一般健康狀況、該個(gè)體的年齡、體重和性別、飲食、給藥的時(shí)間和頻率、藥物組合、反應(yīng)靈敏度及對(duì)療法的耐受性/反應(yīng)。此量可通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)測(cè)定且是在臨床醫(yī)生的判斷內(nèi)。本發(fā)明的藥物可通過(guò)任意數(shù)量的途徑給藥，包括但不限于口服、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、髓內(nèi)、鞘內(nèi)、室內(nèi)、透皮或經(jīng)皮施用、皮下、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、腸道、局部、舌下、陰道內(nèi)或直腸途徑?？诜慕M合物可為散裝液態(tài)溶液或懸浮液、或散裝粉末的形式。然而，更常見(jiàn)地，該組合物是以單位劑型呈現(xiàn)以協(xié)助準(zhǔn)確給藥。術(shù)語(yǔ)“單位劑型”是指適合以單一劑量形式提供給人類(lèi)個(gè)體和其他哺乳動(dòng)物的物理上離散的單元，各單元中含有經(jīng)過(guò)計(jì)算可產(chǎn)生所需療效的預(yù)定量的活性物質(zhì)與合適的藥學(xué)賦形劑。
該藥物也可包含用于給藥治療劑的藥學(xué)上可接受的載體。這類(lèi)載體包括抗體及其他多肽、基因和其他治療劑，諸如脂質(zhì)體，其先決條件為該載體不會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生對(duì)接受該組合物的個(gè)體有害的抗體，且給藥時(shí)不會(huì)有不當(dāng)?shù)亩拘浴：线m的載體可為大、代謝緩慢的大分子，諸如蛋白質(zhì)、多醣、聚乳酸、聚乙醇酸、高分子氨基酸、氨基酸共聚物和去活性的病毒顆粒。藥學(xué)上可接受的載體的完整討論可在Remington，s Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co. , N. J. 1991 中找到。治療組合物中的藥學(xué)上可接受的載體可額外含有液體，諸如水、鹽水、甘油和乙醇。此外，這類(lèi)組合物中可存在輔助物質(zhì)，諸如潤(rùn)濕劑或乳化劑、pH值緩沖物質(zhì)，等。這類(lèi)載體使該藥物組合物可配制成由患者攝入的片劑、藥丸、糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、楽■液、混懸劑，等。 術(shù)語(yǔ)“治療上有效劑量”特指包含藥物藥劑(a)及(b)的組合物的累積劑量。本發(fā)明的另一目的為制備藥物組合物的方法，其特征為將至少一種藥物藥劑(a)及藥物藥劑(b)與合適的賦形劑、穩(wěn)定劑和/或藥學(xué)上可接受的稀釋劑混合。生物實(shí)驗(yàn)實(shí)例IDHA和ART對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的抗增殖活性評(píng)估DHA和ART對(duì)腫瘤細(xì)胞存活的生物活性。將后者以約10%細(xì)胞匯合度接種于96孔組織培養(yǎng)盤(pán)中，令其黏附并恢復(fù)至少24小時(shí)，再在37°C下與DHA或ART接觸24小時(shí)。然后，清洗腫瘤細(xì)胞以移除DHA和ART，將其留置于培養(yǎng)基培養(yǎng)中恢復(fù)48小時(shí)。然后，移出該培養(yǎng)基培養(yǎng)并以PBS清洗細(xì)胞3次。然后，將培養(yǎng)盤(pán)與200微升的PBS和50微升的冷80%三氯乙酸(TCA)在冰上孵育I小時(shí)，再以蒸餾水清洗，在紙上干燥，最后在40°C干燥5分鐘。加入200微升在1%醋酸中的O. 4%磺酰羅丹明B (sulphorodamine B)并延長(zhǎng)孵育30分鐘。移除磺酰羅丹明B，并以1%醋酸清洗培養(yǎng)盤(pán)3次。最后，將其在紙上干燥，再靜置于40°C下5分鐘。然后，加入200微升的IOmMTris且不斷地?cái)嚢枧囵B(yǎng)盤(pán)20分鐘。通過(guò)Multiskan分光熒光計(jì)在540nm處測(cè)量光學(xué)密度，以測(cè)定細(xì)胞存活率。被殺死的細(xì)胞量是以百分比來(lái)表示，所述百分比是與對(duì)照培養(yǎng)物相比較下，磺酰羅丹明B結(jié)合減少的百分比。通過(guò)ALLFIT程序，產(chǎn)生IC50與其標(biāo)準(zhǔn)偏差。結(jié)果ART對(duì)腫瘤細(xì)胞顯示出非常微弱的抗增殖效力。除了 NSCLC系(B卩，NCI-H460)外，DHA顯示出能以亞微摩爾范圍內(nèi)的濃度或甚至更低的濃度抑制非耐藥性腫瘤細(xì)胞系。令人意外地，DHA對(duì)耐藥性乳房腫瘤細(xì)胞系MCF-7/Dx MDR和非耐藥性細(xì)胞系(MCF-7)確實(shí)同樣有效。同樣的分析可對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞系(即，LoVo)仔細(xì)進(jìn)行。該耐藥性L(fǎng)oVo/Dx MDR細(xì)胞系對(duì)多柔比星的敏感性被證明較其對(duì)應(yīng)的非耐藥性細(xì)胞系低63倍。有趣的是，該耐藥性細(xì)胞系顯示出對(duì)DHA無(wú)耐藥性(耐藥性指數(shù)值低于I)。詳細(xì)結(jié)果顯示于下列表I中。表I
權(quán)利要求
1.化學(xué)治療組合物，其由藥物藥劑(a)和化學(xué)治療劑(b)組成，其中藥物藥劑(a)選自ART、DHA及ARM所組成的組；并且化學(xué)治療劑(b)選自由下列所組成的組的喜樹(shù)堿衍生物，PARP-I抑制劑，DNA嵌入劑及烷化劑，所述喜樹(shù)堿衍生物本身選自由下列所組成的組.7-甲氧基亞氨基甲基喜樹(shù)喊、7-甲氧基亞氨基甲基-10-輕基喜樹(shù)喊、7_(叔丁氧擬基-2-丙氧基)-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-乙氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-異丙氧基-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (2-甲基丁氧基)-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-羥基喜樹(shù)堿、7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-甲氧基喜樹(shù)堿、7- (4-羥基丁氧基)_亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-三苯基-甲氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-羧基甲氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (2-氨基)-乙氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (2-N，N-二甲氨基)-乙氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-烯丙氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-環(huán)己基-氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-環(huán)己基甲氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-環(huán)辛氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-環(huán)辛基甲氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-芐氧基-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-[ (I-芐氧基亞氨基)-2-苯基乙基]喜樹(shù)堿、.7- (I-芐氧基亞氨基)-乙基喜樹(shù)堿、7-苯氧基-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (I-叔丁氧基亞氨基)-乙基喜樹(shù)堿、7-對(duì)-硝基芐基-氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-對(duì)-甲基芐氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-五氟-芐氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-對(duì)-苯基芐氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、.7-[2- (2，4-二氟苯基)-乙氧基]亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (4-叔丁基芐氧基)-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (I-金剛烷氧基)-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (I-金剛烷基甲氧基)-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (2-萘氧基)-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (9-蒽基甲氧基)-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、.7-環(huán)氧乙基甲氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (6-尿嘧啶基)-甲氧基-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、.7-[2- (I-尿嘧啶基)-乙氧基]-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (4-吡啶基)-甲氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (2-噻吩基)-甲氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-[ (N-甲基)-4-哌啶基]-甲氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-[2- (4-嗎啉基)-乙氧基]-亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-(苯甲酰氧基亞氨基甲基)-喜樹(shù)堿、7-[ (I-羥基亞氨基)-2-苯基乙基]-喜樹(shù)堿、7-叔丁氧基-亞氨基甲基喜樹(shù)堿N-氧化物、7-甲氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿N-氧化物、伊立替康及其活性代謝物SN-38 ;其中在該組合物內(nèi)，各成分(a)及(b)被彼此分開(kāi)配制或配制為單一劑型。
2.如權(quán)利要求I中所述的化學(xué)治療組合物，其中該藥物藥劑(a)及化學(xué)治療劑(b)被配制為單一劑型。
3.如權(quán)利要求I中所述的化學(xué)治療組合物，其中該藥物藥劑(a)及化學(xué)治療劑(b)被分開(kāi)配制。
4.如權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)的化學(xué)治療組合物，其中該藥物藥劑(a)為DHA。
5.如權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)的化學(xué)治療組合物，其中該化學(xué)治療劑(b)為權(quán)利要求I中所述的喜樹(shù)堿衍生物。
6.如權(quán)利要求5的化學(xué)治療組合物，其中該喜樹(shù)堿衍生物選自由下列所組成的組.7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7-芐氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、7- (2-氨基)-乙氧基亞氨基甲基喜樹(shù)堿、伊立替康及其活性代謝物SN-38。
7.如權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)的化學(xué)治療組合物，其中該化學(xué)治療劑(b)為PARP-I抑制劑。
8.如權(quán)利要求7的化學(xué)治療組合物，其中該P(yáng)ARP-I抑制劑為菲啶酮、AZD2281或ABT-888。
9.如權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)的化學(xué)治療組合物，其中該化學(xué)治療劑(b)為DNA嵌入劑或烷化劑。
10.化學(xué)治療組合物作為藥物的用途，該化學(xué)治療組合物是由藥物藥劑(a)和化學(xué)治療劑(b)所組成，其中藥物藥劑(a)選自ART、DHA及ARM所組成的組；并且化學(xué)治療劑(b)選自由下列所組成的組權(quán)利要求I中所述的喜樹(shù)堿衍生物、PARP-I抑制劑、DNA嵌入劑及烷化劑。
11.如權(quán)利要求10的用途，其是用于制備供預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物。
12.如權(quán)利要求11的用途，其中藥劑(a)及(b)是分別、相伴或依序給藥。
13.如權(quán)利要求12的用途，其中該腫瘤選自由下列所組成的組肉瘤、癌、骨腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、淋巴性白血病、骨髓性白血病、單核球性白血病、巨核細(xì)胞白血病或何杰金氏??；其中肉瘤及癌選自由下列所組成的組乳癌；肺癌，包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)及小細(xì)胞肺癌(SCLC);胃腸癌癥，包括食道、胃、小腸、大腸、直腸及結(jié)腸癌；神經(jīng)膠質(zhì)瘤，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；卵巢癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、間皮瘤；腎癌；前列腺癌及皮膚癌；或與選自由下列所組成的組的兒科癌癥相關(guān)的腫瘤急性淋巴母細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、星形細(xì)胞瘤、膀胱癌、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)非典型畸胎/橫紋肌樣癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎癌、腦癌、星形細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜母細(xì)胞瘤、室管膜瘤、兒童成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、髓上皮瘤、中度分化的松果體實(shí)質(zhì)癌、幕上原始神經(jīng)外胚層癌及成松果體細(xì)胞瘤、乳癌、支氣管癌、類(lèi)癌癌、子宮頸癌、脊索瘤、結(jié)腸直腸癌、食道癌、顱外生殖細(xì)胞癌、胃癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝細(xì)胞(肝)癌、何杰金氏淋巴瘤、腎臟癌、喉癌、白血病、急性淋巴母細(xì)胞/骨髓性白血病、肝癌、非何杰金氏淋巴瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、間皮瘤、多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤綜合征、鼻咽癌、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀瘤、腎細(xì)胞癌、橫紋肌肉瘤、涎腺癌、肉瘤、皮膚癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌及陰道癌。
14.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求I至9中任一項(xiàng)的化學(xué)治療組合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑和/或稀釋劑；其中藥物藥劑(a)及化學(xué)治療劑(b)以單一劑型的形式存在或以?xún)蓚€(gè)分開(kāi)的劑型的形式存在。
15.制備如權(quán)利要求14所述的藥物組合物的方法，其包含至少將如權(quán)利要求I中定義的藥物藥劑(a)與藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑和/或稀釋劑混合；及將如權(quán)利要求I中定義的化學(xué)治療劑(b)與藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑和/或稀釋劑混合；其中藥物藥劑(a)及化學(xué)治療劑(b)以單一劑型的形式存在或以?xún)蓚€(gè)分開(kāi)的劑型的形式存在。
16.如權(quán)利要求14中定義的藥物組合物的用途，其中藥劑(a)及(b)是分別、相伴或依序給藥。
17.用于預(yù)防和/或治療腫瘤的方法，所述方法包括給藥如權(quán)利要求16中定義的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及選自ART、DHA及ARM所組成的組的青蒿素基有效抗瘧疾劑與選自喜樹(shù)堿衍生物、或PARP-1抑制劑、或DNA嵌入劑和烷化劑所組成的組的另一化學(xué)治療劑之間的組合物。這類(lèi)組合物在多種癌癥模型中(尤其是在NSCL中)顯示出中等至顯著的協(xié)同作用。
文檔編號(hào)A61K31/335GK102665711SQ201080058052
公開(kāi)日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月23日
發(fā)明者C·皮薩諾, L·維西 申請(qǐng)人:希格馬托制藥工業(yè)公司