專利名稱：防粘連材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及防粘連材料。
背景技術(shù)：
作為用于降低會由于外科手術(shù)、外傷等而產(chǎn)生的活體組織的粘連的現(xiàn)有的防粘連材料，已知有利用了透明質(zhì)酸等水溶性高分子的防粘連材料(例如，參照專利文獻(xiàn)1、2)。按照現(xiàn)有的防粘連材料，由于利用的是透明質(zhì)酸等水溶性高分子，因此成為生物相容性和生物體內(nèi)的可分解性優(yōu)異的防粘連材料。 此外，作為現(xiàn)有的其它防粘連材料，已知有通過將粘合在生物體的施用部位的粘合層與疊層在該粘合層上的支承層疊層而制成的防粘連材料(例如，參照專利文獻(xiàn)3 5)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)I :日本國特表平5-508161號公報(bào)專利文獻(xiàn)2 :日本國特表平6-508169號公報(bào)專利文獻(xiàn)3 :日本國特開2003-126235號公報(bào)專利文獻(xiàn)4 :日本國特開2004-209228號公報(bào)專利文獻(xiàn)5 :日本國特開2008-109979號公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題在專利文獻(xiàn)1、2所公開的現(xiàn)有的防粘連材料中，由于透明質(zhì)酸等水溶性高分子呈親水性(水溶性)，因此，存在著例如手術(shù)中難以用潮濕的鑷子處理等潤濕后的可操作性非常差的問題。如果潤濕后的可操作性差，將出現(xiàn)例如防粘連材料的粘貼偏離了目標(biāo)位置時(shí)，由于無法重新粘貼，以致經(jīng)濟(jì)損失增大的不利情況。此外，由于必須使用完全干燥的手術(shù)器具，因此，將給使用者造成過度的負(fù)擔(dān)。另一方面，按照專利文獻(xiàn)3 5所公開的現(xiàn)有的其它防粘連材料，由于具有支承層，因此與僅由含有水溶性高分子的基體層構(gòu)成的防粘連材料相比，有望改善潤濕后的可操作性，但從生物體內(nèi)的可分解性和防粘連性能的方面考慮，很難說充分達(dá)到了要求的水平。因此，本發(fā)明即是為解決該問題而做出，其目的在于，提供一種具備生物體內(nèi)的充分的可分解性和優(yōu)異的防粘連性能，且潤濕后的可操作性也優(yōu)于現(xiàn)有制品的防粘連材料。解決課題的手段[I]本發(fā)明的防粘連材料，其特征在于，具備含有水溶性高分子的基體層，和配置在上述基體層的兩面的至少一面上的含有脂族酯的覆蓋層，當(dāng)使用分光橢圓偏振儀在波長380nm 900nm測定時(shí)的上述覆蓋層的光學(xué)厚度為27nm以上、低于160nm。根據(jù)本發(fā)明的防粘連材料，由于在含有水溶性高分子的基體層的兩面中的至少一面上配置著含有脂族酯的覆蓋層，因此，與由僅含有水溶性高分子的基體層構(gòu)成的防粘連材料相比，能夠提高潤濕后的可操作性。而且，由于覆蓋層的光學(xué)厚度設(shè)定在27nm以上、低于160nm的非常薄的值，因此，配置了覆蓋層后，不會使得生物體內(nèi)的可分解性和防粘連性能降低到必要水平 以下。詳細(xì)內(nèi)容如后文實(shí)施例所述，本發(fā)明的防粘連材料既能夠使生物體內(nèi)的可分解性滿足充分的水平，防粘連性能與僅由含有水溶性高分子的基體層構(gòu)成的防粘連材料相比，也毫不遜色。因此，本發(fā)明的防粘連材料是不僅具備生物體內(nèi)的充分的可分解性和優(yōu)異的防粘連性能，而且潤濕后的可操作性也比現(xiàn)有制品優(yōu)異的防粘連材料。此外，根據(jù)本發(fā)明人等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，在將覆蓋層的光學(xué)厚度設(shè)定為27nm以上、低于160nm的情況下，不僅能夠達(dá)到上述效果，而且在將防粘連材料粘貼在活體組織上時(shí)，防粘連材料與活體組織的密合性與現(xiàn)有制品相比也得到了格外提高。[2]在上述[I]所述的防粘連材料中，優(yōu)選將上述覆蓋層的光學(xué)厚度設(shè)定在27nm以上、128nm以下。詳細(xì)內(nèi)容如后文實(shí)施例所述，根據(jù)上述結(jié)構(gòu)，能夠?qū)崿F(xiàn)具備優(yōu)異的防粘連性能，且與現(xiàn)有制品相比，潤濕后的可操作性優(yōu)異、生物體內(nèi)的可分解性也更優(yōu)異的防粘連材料。此外，在將防粘連材料粘貼在活體組織上時(shí)的防粘連材料和活體組織的密合性方面，根據(jù)上述結(jié)構(gòu)，也能夠?qū)崿F(xiàn)密合性更優(yōu)異的防粘連材料。[3]此外，本發(fā)明的防粘連材料的特征還在于，在含有水溶性高分子的基體層的兩面中的至少一面上，以130nm以上、低于820nm的層厚，疊層含有脂族酯的覆蓋層。根據(jù)上述結(jié)構(gòu)，在含有水溶性高分子的基體層的兩面中的至少一面上，配置含有脂族酯的覆蓋層，因此，與僅由含有水溶性高分子的基體層構(gòu)成的防粘連材料相比，能夠提高潤濕后的可操作性。此外，由于在將其層厚設(shè)定為130nm以上、低于820nm的狀態(tài)下疊層覆蓋層，因此，該覆蓋層非常薄，結(jié)果，配置了覆蓋層后，也不會使得生物體內(nèi)的可分解性和防粘連性能降低到必要水平以下。詳細(xì)內(nèi)容如后文實(shí)施例所述，本發(fā)明的防粘連材料既能夠使生物體內(nèi)的可分解性滿足充分的水平，防粘連性能與僅由含有水溶性高分子的基體層構(gòu)成的防粘連材料相比，也毫不遜色。因此，本發(fā)明的防粘連材料是具備生物體內(nèi)的充分的可分解性和優(yōu)異的防粘連性能，且在潤濕后的可操作性也比現(xiàn)有制品優(yōu)異的防粘連材料。此外,在將覆蓋層的層厚設(shè)定為130nm以上、低于820nm的情況下,不僅能夠達(dá)到上述效果，而且在將防粘連材料粘貼在活體組織上時(shí)，防粘連材料與活體組織的密合性與現(xiàn)有制品相比也得到了格外提高。[4]在上述[3]所述的防粘連材料中，上述覆蓋層的層厚優(yōu)選設(shè)定為130nm以上、660nm以下。根據(jù)上述結(jié)構(gòu)，能夠?qū)崿F(xiàn)具備優(yōu)異的防粘連性能，且潤濕后的可操作性比現(xiàn)有制品優(yōu)異，生物體內(nèi)的可分解性也更優(yōu)異的防粘連材料。此外，在將防粘連材料粘貼在活體組織上時(shí)的防粘連材料和活體組織的密合性方面，通過上述結(jié)構(gòu)，也能夠?qū)崿F(xiàn)密合性更優(yōu)異的防粘連材料。[5]在上述[I] [4]任一項(xiàng)所述的防粘連材料中，優(yōu)選為，作為上述覆蓋層，具備配置在上述基體層的一側(cè)面的第一覆蓋層，和配置在上述基體層的另一側(cè)面的第二覆蓋層，上述第一覆蓋層和上述第二覆蓋層由同一材料構(gòu)成。根據(jù)上述結(jié)構(gòu)，能夠提高制造效率，實(shí)現(xiàn)制造成本的低廉化。[6]在上述[I] [4]任一項(xiàng)所述的防粘連材料中，優(yōu)選為，作為上述覆蓋層，具備配置在上述基體層的一側(cè)面的第一覆蓋層，和配置在上述基體層的另一側(cè)面的第二覆蓋層，上述第一覆蓋層和上述第二覆蓋層由不同的材料構(gòu)成。根據(jù)上述結(jié)構(gòu)，能夠?qū)崿F(xiàn)不同面具備不同功能的防粘連材料。[7]在上述[I] [6]任一項(xiàng)所述的防粘連材料中，優(yōu)選為，在上述基體層和上述覆蓋層中的至少一層中添加有藥劑根據(jù)上述結(jié)構(gòu)，能夠?qū)崿F(xiàn)還具備所添加的藥劑的功能的防粘連材料。[8]在上述[I] [7]任一項(xiàng)所述的防粘連材料中，作為上述水溶性高分子，優(yōu)選使用多糖類、蛋白質(zhì)或合成高分子。發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明的防粘連材料，能夠提供具備生物體內(nèi)的充分的可分解性和優(yōu)異的防粘連性能，且潤濕后的可操作性也優(yōu)于現(xiàn)有制品的防粘連材料。


圖I為用于說明第一實(shí)施方式的防粘連材料I的示意圖，圖I (a)為防粘連材料I的立體圖，圖I (b)為其局部放大剖視圖。圖2為用于說明第二實(shí)施方式的防粘連材料2的示意圖，圖2 Ca)為防粘連材料2的立體圖，圖2 (b)為其局部放大剖視圖。圖3為用于說明第三實(shí)施方式的防粘連材料3的示意圖，圖3 Ca)為防粘連材料3的立體圖，圖3 (b)為其局部放大剖視圖。圖4為用于說明第四實(shí)施方式的防粘連材料4的示意圖，圖4 Ca)為防粘連材料4的立體圖，圖4 (b)為其局部放大剖視圖。圖5為涂覆液的濃度與覆蓋層的層厚的關(guān)系圖。圖6為涂覆液的濃度與覆蓋層的光學(xué)厚度的關(guān)系圖。圖7為覆蓋層的厚度與平均可分解性分值的關(guān)系圖。圖8為對照組與試樣Β-1、Β-0的平均粘連分值的示意圖。圖9為各試樣的抗斷強(qiáng)度測定結(jié)果的示意圖。圖10為各試樣的摩擦力測定結(jié)果的示意圖。符號說明I 4防粘連材料10、12、14 基體層22覆蓋層20、24 第一覆蓋層30,34 第二覆蓋層
具體實(shí)施例方式以下，基于附圖所示的實(shí)施方式，對本發(fā)明的防粘連材料進(jìn)行說明。
[第一實(shí)施方式]圖I為用于說明第一實(shí)施方式的防粘連材料I的示意圖，圖I (a)為防粘連材料I的立體圖，圖I (b)為其局部放大剖視圖。另外，為易于理解發(fā)明，在圖I (a)和圖I (b)中，對基體層10的層厚和相對于基體層10的第一覆蓋層20和第二覆蓋層30的層厚作出了某種夸張程度的表示。如圖I所示，第一實(shí)施方式的防粘連材料I具備呈片狀的基體層10、配置在基體層10的一側(cè)面的第·一覆蓋層20、和配置在基體層10的另一側(cè)面的第二覆蓋層30。基體層10由水溶性高分子構(gòu)成。作為水溶性高分子，能夠優(yōu)選使用多糖類、蛋白質(zhì)或合成高分子。 作為多糖類，例如能夠適當(dāng)使用淀粉、直鏈淀粉、支鏈淀粉、糖原、葡糖甘露聚糖、糊精、葡聚糖、果聚糖等動植物的貯存多糖類；纖維素、果膠、幾丁質(zhì)等動植物的結(jié)構(gòu)多糖類；鹿角菜膠、瓊脂糖等來自海藻的多糖類；茁霉多糖等微生物多糖類；刺槐豆膠、瓜爾膠等植物橡膠多糖類；肝素、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、硫酸類肝素、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素等糖胺聚糖；以及上述多糖的衍生物。作為蛋白質(zhì)，例如能夠適當(dāng)使用明膠、酪蛋白、骨膠原等。作為合成高分子，例如，能夠適當(dāng)使用聚乙烯醇、聚乙烯醇衍生物、聚丙烯酸系水溶性聚合物、聚丙烯酰胺、聚丙烯酰胺衍生物、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧乙烷衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮衍生物、聚酰胺系聚合物、聚烯化氧系聚合物、聚醚二元醇系聚合物、馬來酸酐共聚物系聚合物等。從提高防粘連材料整體的撓性的觀點(diǎn)出發(fā)，舉例說明的水溶性高分子中，能夠特別適合使用茁霉多糖?；w層10的層厚設(shè)定為例如I μ m 5000 μ m。作為覆蓋層的第一覆蓋層20和第二覆蓋層30，均由脂族酯構(gòu)成。作為脂族酯，能夠適當(dāng)使用例如，聚(丙交酯)類、聚(乙交酯)類、聚(丙交酯-乙交酯)類、聚(乳酸)類、聚(乙醇酸)類、聚(乳酸-乙二醇酸)共聚物類、聚己酸內(nèi)酯類、聚碳酸酯類、聚酯酰胺類、聚酐類、聚(氨基酸)類、聚原酸酯類、聚縮醛類、聚腈基丙烯酸酯類、聚醚酯類、聚(二氧六環(huán)酮)類、聚(亞烷基烷基酯)類、聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物、生物可分解性聚氨酯混合物、以及它們的共聚物、聚合物合金等。特別是從生物體內(nèi)相容性和生物可分解性優(yōu)異的方面考慮，優(yōu)選使用聚(乳酸)類、聚(乙二醇酸)類、聚己酸內(nèi)酯類、聚碳酸酯類和它們的共聚物中的至少一種。需要說明的是，在第一實(shí)施方式中，第一覆蓋層20和第二覆蓋層30由這些例舉的材料中的相同材料構(gòu)成。使用分光橢圓偏振儀在波長380nm 900nm測定時(shí),第一覆蓋層20的光學(xué)厚度為27nm以上、低于160nm。同樣，使用分光橢圓偏振儀在波長380nm 900nm測定時(shí),第二覆蓋層30的光學(xué)厚度為27nm以上、低于160nm。另外，第一覆蓋層20和第二覆蓋層30使用分光橢圓偏振儀在波長380nm 900nm測定時(shí)的光學(xué)厚度，分別優(yōu)選為在27nm以上、128nm以下。在此，“光學(xué)厚度”是指，以光學(xué)方法測量測定對象物而計(jì)算出的厚度。另一方面，“層厚”是指以物理方法測量測定對象物而計(jì)算出的厚度。在本說明書中，“光學(xué)厚度”和“層厚”按照不同的含義使用。
第一實(shí)施方式的防粘連材料I可按照“基體層制備工序”和“覆蓋層疊層工序”的順序進(jìn)行制造。以下，詳細(xì)說明各工序?！盎w層制備工序”首先，制備規(guī)定尺寸的基體層10。作為基體層10的材料，可優(yōu)選使用上述材料?！案采w層疊層工序”接著，在制備完畢的基體層10的一面疊層第一覆蓋層20，在基體層10的另一面疊層第二覆蓋層30。作為第一覆蓋層20和第二覆蓋層30的疊層方法，例如，可通過制作將第一覆蓋層20和第二覆蓋層30的材料調(diào)節(jié)到規(guī)定濃度的涂覆液，將基體層10浸潰在該涂覆液中規(guī)定時(shí)間，之后，從涂覆液中提起并干燥等，由此，就能夠在基體層10上分別疊層第一覆蓋層20和第二覆蓋層30。
第一實(shí)施方式的防粘連材料I中，將第一覆蓋層20疊層為層厚130nm以上、低于820nm的層。第二覆蓋層30同樣疊層為層厚130nm以上、低于820nm的層。需要說明的是，第一覆蓋層20和第二覆蓋層30優(yōu)選為分別疊層為層厚130nm以上、660nm以下。如上所述形成的第一實(shí)施方式的防粘連材料1，在含有水溶性高分子的基體層10的兩面配置含有脂族酯的第一覆蓋層20和第二覆蓋層30，因此，與僅由含有水溶性高分子的基體層構(gòu)成的防粘連材料相比，能夠提高潤濕后的可操作性。此外，由于將使用分光橢圓偏振儀在波長380nm 900nm測定時(shí)的第一覆蓋層20和第二覆蓋層30的各層的光學(xué)厚度設(shè)定為27nm以上、低于160nm (以疊層時(shí)的層厚表示，則為130nm以上、低于820nm)這樣的非常薄的值，因此，配置了第一覆蓋層20和第二覆蓋層30后，生物體內(nèi)的可分解性和防粘連性能也不會降低到必要水平以下。詳細(xì)內(nèi)容如后文實(shí)施例所述，第一實(shí)施方式的防粘連材料I既能夠使生物體內(nèi)的可分解性滿足充分的水平，防粘連性能與僅由含有水溶性高分子的基體層構(gòu)成的防粘連材料相比，也毫不遜色。因此，第一實(shí)施方式的防粘連材料I成為不僅具備生物體內(nèi)充分的可分解性和優(yōu)異的防粘連性能，且潤濕后的可操作性也比現(xiàn)有制品優(yōu)異的防粘連材料。此外，詳細(xì)內(nèi)容如后文實(shí)施例所述，根據(jù)第一實(shí)施方式的防粘連材料1，第一覆蓋層20和第二覆蓋層30的各層的光學(xué)厚度為27nm以上、低于160nm(以疊層時(shí)的層厚表示，則為130nm以上、低于820nm)，因此不僅能夠達(dá)到上述效果，而且在將防粘連材料I粘貼在活體組織上時(shí)，與現(xiàn)有制品相比，防粘連材料I與活體組織的密合性也能夠得到格外的提聞。而且，由于第一實(shí)施方式的防粘連材料I呈片狀，能夠在不考慮活體組織的使用部位下廣泛使用。由于第一實(shí)施方式的防粘連材料I中的第一覆蓋層20和第二覆蓋層30由同一材料構(gòu)成，因此能夠提高制造效率，實(shí)現(xiàn)制造成本的低廉化。[第二實(shí)施方式]圖2為用于說明第二實(shí)施方式的防粘連材料2的示意圖。圖2 (a)為防粘連材料2的立體圖，圖2 (b)為防粘連材料2的局部放大剖視圖。另外，為易于理解發(fā)明，在圖2Ca)和圖2 (b)中，對基體層10的層厚和相對于基體層10的覆蓋層22的層厚作出了某種夸張程度的表示。此外，在圖2中，與圖I相同的部件使用同一符號，省略其詳細(xì)說明。
第二實(shí)施方式的防粘連材料2基本上具有與第一實(shí)施方式的防粘連材料I非常相似的結(jié)構(gòu)，但是，在僅在基體層的一側(cè)面配置覆蓋層這一點(diǎn)上，與第一實(shí)施方式的防粘連材料I不同。S卩，如圖2所示，第二實(shí)施方式的防粘連材料2具備呈片狀的基體層10和配置在基體層10的一側(cè)面的覆蓋層22。覆蓋層22由脂族酯構(gòu)成。作為脂族酯，能夠例舉出與第一實(shí)施方式所說明的第一覆蓋層20和第二覆蓋層30同樣的材料。使用分光橢圓偏振儀在波長380nm 900nm測定時(shí),覆蓋層22的光學(xué)厚度設(shè)定為27nm以上、低于160nm (以疊層時(shí)的層厚表示，則為130nm以上、低于820nm)。此外，對于覆蓋層22，使用分光橢圓偏振儀在波長380nm 900nm測定時(shí)的光學(xué)厚度更優(yōu)選為27nm以上、128nm以下(以疊層時(shí)的層厚表示，則為130nm以上、660nm以下)。 這樣，盡管第二實(shí)施方式的防粘連材料2僅在基體層的一側(cè)面配置覆蓋層這一點(diǎn)上與第一實(shí)施方式的防粘連材料I不同，但由于在含有水溶性高分子的基體層10的一側(cè)面，配置了含有脂族酯的覆蓋層22，因此，與第一實(shí)施方式的防粘連材料I時(shí)同樣，與僅由含有水溶性高分子的基體層構(gòu)成的防粘連材料相比，能夠提高潤濕后的可操作性。此外，由于將使用分光橢圓偏振儀在波長380nm 900nm測定時(shí)的覆蓋層22的光學(xué)厚度設(shè)定為27nm以上、低于160nm (以疊層時(shí)的層厚表不，為130nm以上、低于820nm)這樣的非常薄的值，因此，既能夠使生物體內(nèi)的可分解性滿足充分的水平，防粘連性能與僅由含有水溶性高分子的基體層構(gòu)成的防粘連材料相比，也毫不遜色。因此，第二實(shí)施方式的防粘連材料2成為不僅具備生物體內(nèi)充分的可分解性和優(yōu)異的防粘連性能，而且潤濕后的可操作性也比現(xiàn)有制品優(yōu)異的防粘連材料。除了只在基體層的一個(gè)側(cè)面配置覆蓋層這一點(diǎn)之外，第二實(shí)施方式的防粘連材料2與第一實(shí)施方式的防粘連材料I具有同樣的結(jié)構(gòu)，因此，同樣具有與第一實(shí)施方式的防粘連材料I所具有的效果中相應(yīng)的效果。[第三實(shí)施方式]圖3為用于說明第三實(shí)施方式的防粘連材料3的示意圖。圖3 (a)為防粘連材料3的立體圖，圖3 (b)為防粘連材料3的局部放大剖視圖。另外，為易于理解發(fā)明，在圖3Ca)和圖3 (b)中，對基體層12的層厚和相對于基體層12的第一覆蓋層20和第二覆蓋層30的層厚作出了某種夸張程度的表示。此外，在圖3中，與圖I相同的部件使用同一符號，省略其詳細(xì)說明。第三實(shí)施方式的防粘連材料3基本上具有與第一實(shí)施方式的防粘連材料I非常相似的結(jié)構(gòu)，但是，在基體層中添加抗菌劑這一點(diǎn)上，與第一實(shí)施方式的防粘連材料I不同。S卩，如圖3所示，在第三實(shí)施方式的防粘連材料3中，作為基體層，具備添加了抗菌劑的基體層12?；w層12為水溶性高分子中添加有抗菌劑的層。作為構(gòu)成基體層12的水溶性高分子，能夠例舉出與第一實(shí)施方式所說明的基體層10同樣的材料。作為抗菌劑，例如，能夠適宜使用新型喹諾酮類抗菌劑?；w層12的層厚，例如設(shè)定為I μ m 5000 μ m。這樣，第三實(shí)施方式的防粘連材料3僅在基體層中添加抗菌劑這一點(diǎn)上與第一實(shí)施方式的防粘連材料I不同，但由于在含有水溶性高分子的基體層12的兩面配置了含有脂族酯的第一覆蓋層20和第二覆蓋層30，因此，與第一實(shí)施方式的防粘連材料I時(shí)同樣，與僅由含有水溶性高分子的基體層構(gòu)成的防粘連材料相比，能夠提高潤濕后的可操作性。此外，由于將使用分光橢圓偏振儀在波長380nm 900nm測定時(shí)的第一覆蓋層20和第二覆蓋層30的光學(xué)厚度設(shè)定為27nm以上、低于160nm (以疊層時(shí)的層厚表示，則為130nm以上、低于820nm)這樣的非常薄的值，因此，既能夠使生物體內(nèi)的可分解性滿足充分的水平，防粘連性能與僅由含有水溶性高分子的基體層構(gòu)成的防粘連材料相比，也毫不遜色。因此，第三實(shí)施方式的防粘連材料3成為不僅具備生物體內(nèi)充分的可分解性和優(yōu)異的防粘連性能，而且潤濕后的可操作性也比現(xiàn)有制品優(yōu)異的防粘連材料。由于第三實(shí)施方式的防粘連材料3中的基體層12添加有抗菌劑，因此，成為抗菌性能優(yōu)異的防粘連材料。除了在基體層中添加抗菌劑這一點(diǎn)之外，第三實(shí)施方式的防粘連材料3與第一實(shí)施方式的防粘連材料I具有同樣的結(jié)構(gòu)，因此，同樣具有與第一實(shí)施方式的防粘連材料I所具有的效果中相應(yīng)的效果。[第四實(shí)施方式]圖4為用于說明第四實(shí)施方式的防粘連材料4的示意圖。圖4 (a)為防粘連材料4的立體圖，圖4 (b)為防粘連材料4的局部放大剖視圖。另外，為易于理解發(fā)明，在圖4Ca)和圖4 (b)中，對基體層14的層厚和相對于基體層14的第一覆蓋層24和第二覆蓋層34的層厚作出了某種夸張程度的表示。如圖4所示，第四實(shí)施方式的防粘連材料4具備呈筒狀的基體層14、配置在基體層14的外表面的第一覆蓋層24、和配置在基體層14的內(nèi)表面的第二覆蓋層34?；w層14由水溶性高分子構(gòu)成。作為水溶性高分子，能夠例舉出與第一實(shí)施方式說明的基體層10同樣的材料?；w層14的層厚,例如設(shè)定為I μ m 5000 μ m。作為覆蓋層的第一覆蓋層24和第二覆蓋層34，均由脂族酯構(gòu)成。作為脂族酯，能夠例舉出與第一實(shí)施方式說明的第一覆蓋層20和第二覆蓋層30同樣的材料。使用分光橢圓偏振儀在波長380nm 900nm測定時(shí),第一覆蓋層24和第二覆蓋層34的光學(xué)厚度設(shè)定為27nm以上、低于160nm (以疊層時(shí)的層厚表不，貝U為130nm以上、低于820nm)。此外，第一覆蓋層24和第二覆蓋層34的使用分光橢圓偏振儀在波長380nm 900nm測定時(shí)的光學(xué)厚度，分別設(shè)定為27nm以上、128nm以下(以疊層時(shí)的層厚表示，則為130nm 以上、660nm 以下)。根據(jù)上述結(jié)構(gòu)的第四實(shí)施方式的防粘連材料4，由于在含有水溶性高分子的基體層14的外表面和內(nèi)表面配置著含有脂族酯的第一覆蓋層24和第二覆蓋層34，因此，與第一實(shí)施方式的防粘連材料I時(shí)同樣，與僅由含有水溶性高分子的基體層構(gòu)成的防粘連材料相t匕，能夠提高潤濕后的可操作性。此外，由于將使用分光橢圓偏振儀在波長380nm 900nm測定時(shí)的第一覆蓋層24和第二覆蓋層34的光學(xué)厚度設(shè)定為27nm以上、低于160nm (以疊層時(shí)的層厚表示，為130nm以上低于820nm)這樣的非常薄的值，因此，既能夠使生物體內(nèi)的可分解性滿足充分的水平，防粘連性能與僅由含有水溶性高分子的基體層構(gòu)成的防粘連材料相比，也毫不遜色。、
因此，第四實(shí)施方式的防粘連材料4成為不僅具備生物體內(nèi)充分的可分解性和優(yōu)異的防粘連性能，而且潤濕后的可操作性也比現(xiàn)有制品優(yōu)異的防粘連材料。由于第四實(shí)施方式的防粘連材料4的使用分光橢圓偏振儀在波長380nm 900nm測定時(shí)的第一覆蓋層24和第二覆蓋層34的光學(xué)厚度在27nm以上、低于160nm (以疊層時(shí)的層厚表示，則為130nm以上、低于820nm)，因此不僅能夠達(dá)到上述效果，而且在將防粘連材料4粘貼(配置)在活體組織上時(shí)，與現(xiàn)有制品相比，防粘連材料4與活體組織的密合性也能夠得到格外的提聞。而且，第四實(shí)施方式的防粘連材料4呈筒狀，因此，作為例如，肌腱、神經(jīng)、輸卵管等管狀組織周邊使用的防粘連材料特別有效。以上，基于上述各實(shí)施方式對本發(fā)明的防粘連材料進(jìn)行了說明，但本發(fā)明并非限于上述各實(shí)施方式，在不脫離其要點(diǎn)的范圍內(nèi)，可在各種方式下實(shí)施，例如，可采用下述變 形。(I)盡管在上述第一實(shí)施方式、第三實(shí)施方式和第四實(shí)施方式中，第一覆蓋層和第二覆蓋層由脂族酯中的相同材料制成，但本發(fā)明不限于此，第一覆蓋層和第二覆蓋層也可以由脂族酯中的不同材料制成。在該情況下，能夠?qū)崿F(xiàn)不同面具有不同功能的防粘連材料。(2)盡管在上述第三實(shí)施方式中舉例說明了在基體層中添加抗菌劑的情形，但本發(fā)明不限于此。例如，也可以不在基體層而是在覆蓋層中添加抗菌劑，還可以在基體層和覆蓋層兩者中均添加抗菌劑。此外，在覆蓋層包括第一覆蓋層和第二覆蓋層的情況下，既可以向第一覆蓋層和第二覆蓋層中的任一個(gè)添加抗菌劑，也可以向第一覆蓋層和第二覆蓋層兩者中均添加抗菌劑。此外，在上述第三實(shí)施方式中，舉例說明了添加抗菌劑作為藥劑的情形，但本發(fā)明不限于此，也可以使用抗菌劑以外的藥劑(例如，抗生素、消炎齊 、抗粘連齊 、抗癌劑、消毒劑等)。此外，在構(gòu)成防粘連材料的各層中的至少2層中添加有藥劑的情況下，可以添加同一種藥劑，也可以添加不同種類的藥劑。(3)盡管在上述第四實(shí)施方式中舉例說明了在基體層14的外表面和內(nèi)表面分別配置第一覆蓋層24和第二覆蓋層34的情形，但本發(fā)明不限于此。也可以如第二實(shí)施方式所示，僅在基體層14的外表面和內(nèi)表面中的某一面上配置覆蓋層。此外，盡管在上述第四實(shí)施方式中未在基體層14、第一覆蓋層24、第二覆蓋層34中的任一層添加藥劑，但本發(fā)明不限于此。也可以如第三實(shí)施方式所示，在基體層中添加藥齊U，或在其它層中添加藥劑。(4)盡管在上述第一實(shí)施方式中，作為覆蓋層的疊層工藝，舉例說明了使用所謂浸涂法的情形，但本發(fā)明不限于此，也可以采用例如噴涂法等公知的成膜方法。實(shí)施例以下，舉出實(shí)施例和比較例更具體地說明本發(fā)明，但只要不超出本發(fā)明的主旨，本發(fā)明并不因下述實(shí)施例而受到任何限定。[實(shí)施例]以上述第一實(shí)施方式的防粘連材料I的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，在呈片狀的基體層的兩面配置有由同一材料構(gòu)成的第一覆蓋層和第二覆蓋層(以下，也簡稱為“覆蓋層”)的制品為實(shí)施例。
具體而言，首先，形成IOOmmX IOOmmX厚度40 μ m的范霉多糖膜，從而形成基體
層。接著，制備調(diào)節(jié)到規(guī)定濃度的聚乳酸-聚乙二醇酸-聚ε己內(nèi)酯/甲苯溶液(以下，稱為涂覆液)，在該涂覆液中浸潰基體層，在該基體層的兩表面形成覆蓋層。浸潰后，在室溫下干燥一晝夜，將其作為實(shí)施例的試樣。[比較例]以僅由含有水溶性高分子的基體層構(gòu)成的防粘連材料作為比較例。具體而言，用碳二亞胺鹽酸鹽將透明質(zhì)酸和羧基甲基纖維素交聯(lián)，成型為片狀，以此作為比較例的試樣。
[覆蓋層層厚的計(jì)算方法]在計(jì)算疊層在基體層上的覆蓋層的層厚時(shí)，按照下述操作順序計(jì)算。首先，預(yù)先測定基體層單獨(dú)的層厚，在基體層的兩表面分別疊層覆蓋層，然后測定所得試樣的整體厚度。接著，從試樣的整體的厚度中減去預(yù)先測定的基體層的層厚，從而算出覆蓋層的整體厚度(第一覆蓋層和第二覆蓋層的層厚的合計(jì)值)。將該覆蓋層整體厚度除以2，算出疊層在基體層上的覆蓋層的層厚(第一覆蓋層和第二覆蓋層的各層厚)。使用Digimatic Indicator (株式會社 Mitutoyo 生產(chǎn)的 “ID-N112”)測定基體層的層厚和試樣的整體厚度。[覆蓋層的光學(xué)厚度的測定方法]使用分光橢圓偏振儀(J. A. Woollam. Japan株式會社制“alpha-SE (美國注冊商標(biāo)”)，測定疊層在基體層上的覆蓋層的光學(xué)厚度。測定波長為380nm 900nm。[涂覆液的濃度與覆蓋層層厚的關(guān)系]本發(fā)明人等為了探知浸潰在茁霉多糖膜(基體層)中的涂覆液的濃度與浸潰后的試樣中的覆蓋層的層厚(第一覆蓋層和第二覆蓋層的各層厚)之間的關(guān)系，進(jìn)行了下述所示的試驗(yàn)。首先，制備IOOmmX IOOmmX厚度40 μ m的茁霉多糖膜(基體層)，將在O. 05w/v% 5 八％之間分階段調(diào)整了濃度的涂覆液浸潰在該茁霉多糖膜上。接著，根據(jù)上述[覆蓋層層厚的計(jì)算方法]，分別計(jì)算浸潰后的試樣的覆蓋層(第一覆蓋層和第二覆蓋層)的層厚。圖5為涂覆液濃度與覆蓋層層厚的關(guān)系圖。由圖5可知，進(jìn)行上述試驗(yàn)的結(jié)果為，至少在上述條件下，涂覆液濃度與浸潰后試樣的覆蓋層層厚之間具有強(qiáng)相關(guān)關(guān)系。因此，試驗(yàn)例I 4中所用的各試樣的覆蓋層的層厚，并非由[覆蓋層層厚的計(jì)算方法]得到的計(jì)算值，而是采用預(yù)先求出由涂覆液濃度與覆蓋層層厚的關(guān)系得到的關(guān)系式，例如直線方程式(y=0. 66x, X :涂覆液濃度(w/v%)，y :覆蓋層的層厚(μ m))，代入制備各試樣時(shí)的實(shí)際的涂覆液的濃度而求出的理論值。[涂覆液濃度與覆蓋層光學(xué)厚度的關(guān)系]本發(fā)明人等為了探知浸潰在茁霉多糖膜(基體層)中的涂覆液的濃度與浸潰后的試樣中的覆蓋層的光學(xué)厚度(第一覆蓋層和第二覆蓋層的各光學(xué)厚度)的關(guān)系，進(jìn)行了下述所示的試驗(yàn)。首先，制備7張IOOmmX 120mmX厚度40 μ m的茁霉多糖膜(基體層)，分別將在
O.3w/v% 0. 9w/v%之間分階段調(diào)整了濃度的涂覆液浸潰在該茁霉多糖膜上，制成試樣。涂覆液的濃度以O(shè). lw/v%刻度共計(jì)分為7級。然后使用分光橢圓偏振儀，分別測定浸潰后的
試樣的覆蓋層(第一覆蓋層和第二覆蓋層)的光學(xué)厚度。
圖6為涂覆液濃度與覆蓋層光學(xué)厚度的關(guān)系圖。由圖6可知，進(jìn)行上述試驗(yàn)的結(jié)果為，至少在上述條件下，涂覆液濃度與覆蓋層光學(xué)厚度之間具有強(qiáng)相關(guān)關(guān)系。因此，試驗(yàn)例I 4中所用的各試樣的覆蓋層的光學(xué)厚度，并非使用橢圓偏振計(jì)通過實(shí)際測量而得的實(shí)測值，而是采用預(yù)先求出由涂覆液濃度與覆蓋層光學(xué)厚度的關(guān)系得到的關(guān)系式，例如直線方程式(y=126. 41x+l. 92，x :涂覆液濃度(w/v%)，y:覆蓋層的光學(xué)厚度(nm))，代入制備各試樣時(shí)的實(shí)際的涂覆液的濃度而求出的理論值。[試驗(yàn)例I]試驗(yàn)例I為用于評價(jià)在活體組織上粘貼時(shí)的防粘連材料的可分解性的試驗(yàn)。為了評價(jià)防粘連材料的可分解性，基于實(shí)施例和比較例的試樣制作試驗(yàn)片，確認(rèn)該試驗(yàn)片浸潰 在磷酸緩沖液中之后的外觀，通過評分，來評價(jià)防粘連材料的可分解性。
(I)試驗(yàn)片的制備將上述實(shí)施例和比較例的試樣剪裁，制成50mmX50mm的正方形試驗(yàn)片。作為實(shí)施例的試樣，采用涂覆液濃度設(shè)定為 O. 05w/v%、0. 10w/v%、0. 20w/v%、0. 50w/v%、0. 75w/v%、I. 00w/v%、I. 25w/v%、I. 5Ow/v%的8級而制得的試樣(試樣A-I A-8),對這些試樣,各試樣各制備5枚試驗(yàn)片。比較例的試樣(A-O)也制備5枚試驗(yàn)片。(2)試驗(yàn)方法首先，用孔徑40 μ m的篩網(wǎng)從兩面夾持試驗(yàn)片，將由篩網(wǎng)夾持的試驗(yàn)片浸潰在加入了磷酸緩沖液(調(diào)節(jié)為37°C、pH7. 4)的燒杯中，緩慢(50rpm)持續(xù)振蕩。在浸潰14天后，觀察試驗(yàn)片的外觀，對試驗(yàn)片的分解程度(分解狀態(tài))進(jìn)行評分。將試驗(yàn)片維持原有形狀的分值(以下，稱為可分解性分值)記作“分值2”;將未能保持形狀但能確認(rèn)殘留物的記作“分值I” ;將未能維持形狀也沒有殘留物的記作“分值0”，基于5枚試驗(yàn)片的可分解性分值，算出平均可分解性分值。將各試樣的覆蓋層的厚度(層厚的理論值和光學(xué)厚度的理論值)與平均可分解性分值示于表I。并在圖7中表示覆蓋層層厚(理論值)與平均可分解性分值的關(guān)系。表I
~餘覆液的濃度I第-、第I覆說層―I第一，第二親平均可分 Cw/V %) _層厚<nm) 的光學(xué)淳度(nm) 解性分fft
A-1"................... ^0^ 05 " ......... 338O
A-20.106βISO
A-30.201302 0A-40,50330659,2A-50.7549097IA- 6I. TO O128IA-7L 258101602A-SI. SOm1922如表I和圖7所示，確認(rèn)了試樣A-7、A_8的可分解性不佳，而試樣A_1 A_6具有規(guī)定的可分解性。特別是確認(rèn)了試樣A-I A-4具有與試樣A-O(比較例)同等的可分解性。由此能夠確認(rèn)將覆蓋層設(shè)定為層厚低于820nm進(jìn)行疊層(S卩，光學(xué)厚度低于160nm)時(shí)，能夠得到生物體內(nèi)充分的可分解性；將覆蓋層設(shè)定為層厚660nm以下進(jìn)行疊層(即，光學(xué)厚度128nm以下)時(shí)，能夠達(dá)到更高的可分解性；將覆蓋層設(shè)定為層厚低于490nm進(jìn)行疊層(SP，光學(xué)厚度低于97nm)時(shí)，能夠達(dá)到與現(xiàn)有的防粘連材料同等的可分解性。另外，由表I可 知，使用分光橢圓偏振儀測定時(shí)的各覆蓋層的光學(xué)厚度比覆蓋層的層厚小。據(jù)推斷，其原因?yàn)榀B層在基體層上的覆蓋層滲透基體層的表面，各覆蓋層和基體層的界面形成一體。[試驗(yàn)例2]試驗(yàn)例2為用于評價(jià)防粘連材料的防粘連性能的試驗(yàn)。評價(jià)防粘連性能時(shí)，由實(shí)施例和比較例的試樣制作試驗(yàn)片，通過觀察試驗(yàn)片粘貼在小鼠腹腔內(nèi)的粘連程度并評分，來評價(jià)防粘連性能。(I)試驗(yàn)片的制備將上述實(shí)施例和比較例的試樣剪裁,制成30mmX30mm的正方形試驗(yàn)片。作為實(shí)施例的試樣，采用涂覆液的濃度設(shè)定為O. 5w/v%而制得的試樣(試樣B-1)，制備10枚試驗(yàn)片。比較例的試樣(試樣B-0)制備10枚試驗(yàn)片。(2-1)試驗(yàn)方法(粘連樣本的制作)首先，在將小鼠全身麻醉下，在腹部正中切開3 4cm，執(zhí)行開腹，使盲腸露出到創(chuàng)口外。接著，使用消毒紗布擦拭所露出盲腸的小腸一側(cè)的一定面積(I 2cm2)，直到產(chǎn)生點(diǎn)狀出血。在廣生點(diǎn)狀出血后，在空氣中精確暴露10分鐘。然后將試驗(yàn)片粘貼在擦拭過的部位，將盲腸復(fù)位到腹腔內(nèi)，使用吸收性縫合線(3-0)對切開的部位進(jìn)行2層連續(xù)縫合以閉
八
口 ο 此外，對實(shí)施例的試樣(試樣B-I)和比較例的試樣(試樣B-O )的各試樣，制備每組10只的粘連樣本，對照組(不粘貼試驗(yàn)片，僅擦拭過盲腸部)的樣本也制備10只。(2-2)試驗(yàn)方法(粘連程度的觀察、粘連分值的計(jì)算)在制作樣本14日后，在全身麻醉下，將小鼠開腹，肉眼觀察引發(fā)粘連的部位(粘貼了試驗(yàn)片的部位及其周邊部位)的粘連程度，進(jìn)行評分。將確認(rèn)未發(fā)現(xiàn)粘連的狀態(tài)的分值(以下，稱為粘連分值)記為“分值O”;將確認(rèn)存在仔細(xì)操作能夠容易分離程度的粘連狀態(tài)記為“分值I”;將確認(rèn)存在盡管范圍很小但出現(xiàn)可經(jīng)受輕度拉扯的程度的弱粘連狀態(tài)記為“分值2” ;將確認(rèn)存在相當(dāng)頑固的粘連或至少存在2處粘連的狀態(tài)記為“分值3” ;將確認(rèn)存在3個(gè)部位以上的粘連狀態(tài)記為“分值4”。(3)明顯誤差的判定計(jì)算對照組和實(shí)施例以及比較例的試樣的平均粘連分值，進(jìn)行對照組-實(shí)施例間、實(shí)施例-比較例間的明顯誤差的檢測。檢測采用Wilcoxon秩和檢測，以第一種錯(cuò)誤概率5%以下為顯著水平，進(jìn)行明顯誤差的判定。各粘連樣本的粘連分值和平均粘連分值示于表2示。此外，對照組和試樣Β-1、Β-0的平均粘連分值示于圖8。表權(quán)利要求
1.一種防粘連材料，其特征在于，具備 含有水溶性高分子的基體層，和 配置在所述基體層的兩面中的至少一面上的含有脂族酯的覆蓋層， 當(dāng)使用分光橢圓偏振儀在波長380nm 900nm測定時(shí),所述覆蓋層的光學(xué)厚度為27nm以上、低于160nm。
2.如權(quán)利要求I所述的防粘連材料，其特征在于，所述覆蓋層的光學(xué)厚度為27nm以上、.128nm以下。
3.一種防粘連材料，其特征在于，在含有水溶性高分子的基體層的兩面中的至少一面上，以130nm以上、低于820nm的覆蓋層的層厚，疊層含有脂族酯的覆蓋層而得到。
4.如權(quán)利要求3所述的防粘連材料，其特征在于，所述覆蓋層的層厚設(shè)定為130nm以上、660nm以下。
5.如權(quán)利要求I 4中任一項(xiàng)所述的防粘連材料,其特征在于， 作為所述覆蓋層，具備配置在所述基體層的一側(cè)面的第一覆蓋層，和配置在所述基體層的另一側(cè)面的第二覆蓋層， 所述第一覆蓋層和所述第二覆蓋層由同一材料構(gòu)成。
6.如權(quán)利要求I 4中任一項(xiàng)所述的防粘連材料,其特征在于， 作為所述覆蓋層，具備配置在所述基體層的一側(cè)面的第一覆蓋層，和配置在所述基體層的另一側(cè)面的第二覆蓋層， 所述第一覆蓋層和所述第二覆蓋層由不同的材料構(gòu)成。
7.如權(quán)利要求I 6中任一項(xiàng)所述的防粘連材料，其特征在于，所述基體層和所述覆蓋層中的至少一層中添加有藥劑。
8.如權(quán)利要求I 7中任一項(xiàng)所述的防粘連材料，其特征在于，所述水溶性高分子為多糖類、蛋白質(zhì)或合成高分子。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種具備生物體內(nèi)的充分的可分解性和優(yōu)異的防粘連性能，且潤濕后的可操作性也優(yōu)于現(xiàn)有制品的防粘連材料。本發(fā)明的防粘連材料(1)具備呈片狀的含有水溶性高分子(例如茁霉多糖)的基體層(10)；配置在基體層(10)的一側(cè)面，含有脂族酯的第一覆蓋層(20)；和配置在基體層(10)的另一側(cè)面，含有脂族酯的第二覆蓋層(30)。第一覆蓋層(20)和第二覆蓋層(30)的光學(xué)厚度設(shè)定為27nm以上、低于160nm。
文檔編號A61L15/64GK102665780SQ201080059229
公開日2012年9月12日 申請日期2010年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月28日
發(fā)明者向井智和, 神谷純広, 谷徹 申請人:國立大學(xué)法人滋賀醫(yī)科大學(xué), 川澄化學(xué)工業(yè)株式會社