專利名稱：品質(zhì)提高的口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服制劑及其制備方法，所述口服制劑抑制藥物成分所引起的類似物質(zhì)的產(chǎn)生，減輕藥物成分所產(chǎn)生的苦味等不愉快的味道，控制藥物成分的溶出行為，并且還減輕磨損度。
背景技術(shù)：
在口服制劑中所含的藥物成分中，由于時間的流逝和光等的影響而發(fā)生分解反應(yīng)等，存在著損失其一部分藥物成分的問題。另外，在口服制劑中所含的藥物成分中，由于藥物成分具有苦味，所以存在著服用者在服藥時感到苦痛的問題。而且，在口服制劑、尤其是固體制劑中存在著以下問題存在著成形后由于來自外部的沖擊等而缺失固體制劑的一部分等磨損性高的口服制劑。由此，難以適應(yīng)制劑現(xiàn)場中的自動分包機(jī)，產(chǎn)生制劑效率顯著降低等問題。 作為存在上述問題的藥物成分之一，可以列舉多奈哌齊。多奈哌齊是阿爾茨海默型癡呆的治療藥，具有下述(化學(xué)式I)的結(jié)構(gòu)式。[化學(xué)式I]
O,
\ /—\ I I I
。一、)廠。
、廠
■-O含有鹽酸多奈哌齊作為藥物成分的片劑(以下稱作含鹽酸多奈哌齊的片劑)已經(jīng)公開在非專利文獻(xiàn)I中。但是，非專利文獻(xiàn)I中記載的含鹽酸多奈哌齊的片劑存在著以下問題長期保存時對光不穩(wěn)定的藥物成分即鹽酸多奈哌齊發(fā)生損失。另外，非專利文獻(xiàn)I中記載的含鹽酸多奈哌齊的片劑還存在著磨損性高的問題。另外，專利文獻(xiàn)I中公開了含有具有不愉快的味道的堿性藥物和陰離子性高分子物質(zhì)的口服藥物組合物，作為具有不愉快的味道的堿性藥物的一種，記載著鹽酸多奈哌齊。在專利文獻(xiàn)I中，作為發(fā)明的效果，記載著可以隱蔽鹽酸多奈哌齊所具有的苦味或麻木等不愉快的味道。但是，關(guān)于專利文獻(xiàn)I中公開的鹽酸多奈哌齊口服藥物組合物是否具有可以隱蔽不愉快的味道以外的發(fā)明效果則沒有任何記載?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)I :日本特開平11-228450號；
非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn)I :Aricept (注冊商標(biāo))D片附錄文書。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題
本發(fā)明的課題在于提供與利用現(xiàn)有技術(shù)制備的含鹽酸多奈哌齊的片劑相比品質(zhì)優(yōu)異的含鹽酸多奈哌齊的口服制劑。
具體而言，例如對非專利文獻(xiàn)I中記載的含鹽酸多奈哌齊的片劑進(jìn)行30萬勒克斯 小時的光照射時，片劑中的多奈哌齊類似物質(zhì)增加至約O. 73重量％，但是發(fā)現(xiàn)了可以通過低成本且簡易的方法抑制該多奈哌齊類似物質(zhì)的增加的新的含鹽酸多奈哌齊的口服制劑的制備方法，由此可以提供經(jīng)過更長期間鹽酸多奈哌齊的含量也不會降低、且對患者安全的含鹽酸多奈哌齊的口服制劑等。解決課題的方法 本發(fā)明的要旨如下。(I)通過下述步驟I 6得到的、含有具有不愉快的味道的藥物的口服制劑 步驟I.得到含有具有不愉快的味道的藥物和第一添加劑的混合物；
步驟2.將粘合劑溶解或懸浮于制粒液制備用溶劑中，得到制粒液；
步驟3.向上述混合物中添加上述制粒液，利用攪拌制粒裝置進(jìn)行制粒，得到制粒物；步驟4.將包衣劑、潤滑劑和/或低粘度的粘合劑溶解或懸浮于噴霧液制備用溶劑中，得到噴霧液；
步驟5.向上述制粒物噴灑上述噴霧液，包覆制粒物，而得到包覆制粒物；
步驟6.向上述包覆制粒物中混合第二添加劑和具有羧甲基的崩解劑并進(jìn)行壓片。(2) (I)所述的口服制劑，其中，具有不愉快的味道的藥物含有選自鹽酸多奈哌齊、酒石酸唑吡坦的一種藥物。(3) (I)所述的口服制劑，其中，具有不愉快的味道的藥物為鹽酸多奈哌齊。(4) (I)所述的口服制劑，其中，第一添加劑為賦形劑。(5) (I)所述的口服制劑，其中，包衣劑為丙烯酸聚合物系包衣劑。(6) (I)所述的口服制劑，其中，包衣劑為Eudragit NE。(7) (I)所述的口服制劑，其中，具有羧甲基的崩解劑為羧甲纖維素、羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基乙基纖維素。(8)下述步驟I 6所示的、含有具有不愉快的味道的藥物的口服制劑的制備方法
步驟I.得到含有具有不愉快的味道的藥物和第一添加劑的混合物；
步驟2.將粘合劑溶解或懸浮于制粒液制備用溶劑中，得到制粒液；
步驟3.向上述混合物中添加上述制粒液，利用攪拌制粒裝置進(jìn)行制粒，得到制粒物；步驟4.將包衣劑、潤滑劑和/或低粘度的粘合劑溶解或懸浮于噴霧液制備用溶劑中，得到噴霧液；
步驟5.向上述制粒物噴灑上述噴霧液，包覆制粒物，而得到包覆制粒物；
步驟6.向上述包覆制粒物中混合第二添加劑和具有羧甲基的崩解劑并進(jìn)行壓片。以下，詳細(xì)說明本發(fā)明。本發(fā)明中的多奈哌齊是指上述(化學(xué)式I)所表示的化合物。多奈哌齊通過抑制乙酰膽堿酯酶來抑制腦內(nèi)的乙酰膽堿的分解。通過該效果，顯示出防止腦內(nèi)的膽堿動作性神經(jīng)系統(tǒng)的活動降低的藥理效果，被用作阿爾茨海默型癡呆癥治療藥。本發(fā)明的口服制劑中可以使用的具有不愉快的味道的藥物可以列舉服用時苦味等強(qiáng)、服用困難的藥物。具體可以列舉鹽酸多奈哌齊、酒石酸唑吡坦、利培酮、苯磺酸氨氯地平等。本發(fā)明中最優(yōu)選的具有不愉快的味道的藥物為鹽酸多奈哌齊。本發(fā)明的口服制劑中可以使用的第一添加劑可以列舉賦形劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、可塑劑、抗氧劑、抗靜電劑、PH調(diào)節(jié)劑、助流劑、表面活性劑和著色劑等。本發(fā)明的口服制劑中可以使用的第二添加劑可以列舉賦形劑、潤滑劑、崩解劑、抗氧劑、抗靜電劑、pH調(diào)節(jié)劑、助流劑、表面活性劑和著色劑等。本發(fā)明的口服制劑中可以使用的賦形劑可以列舉糖醇類、糖類、淀粉或其衍生物
坐寸ο作為本發(fā)明的口服制劑中可以使用的糖醇類，具體可以列舉甘露糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇、麥芽糖醇和山梨糖醇。更優(yōu)選為甘露糖醇、木糖醇，最優(yōu)選為甘露糖醇。作為本發(fā)明的口服制劑中可以使用的糖類，具體可以列舉乳糖、蔗糖、白糖、海藻糖、果糖、葡萄糖等的水合物或無水合物等。更優(yōu)選為乳糖、蔗糖，最優(yōu)選為乳糖。作為本發(fā)明的口服制劑中可以使用的淀粉或其衍生物，具體可以列舉玉米淀粉或馬鈴薯淀粉等。 作為本發(fā)明的口服制劑中可以使用的粘合劑，具體可以列舉海藻酸鈉、乙基纖維素、卡拉膠、明膠、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、瓊脂、共聚維酮、純化蟲膠、糊精、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、羥丙基纖維素、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、羥丙基甲基纖維素、部分α化淀粉、普魯蘭糖、果膠、聚乙烯醇聚乙二醇接枝共聚物、聚維酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基丙烯酸共聚物S和甲基纖維素等。作為制備本發(fā)明的制粒液時優(yōu)選使用的粘合劑，可以列舉羥丙基纖維素、聚乙烯
吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯醇。作為本發(fā)明中使用的潤滑劑，可以列舉如滑石粉、氧化鈦、甘油、甘油脂肪酸酯、小麥淀粉、蔗糖脂肪酸酯、十八烷醇、硬脂酸及其鹽、鯨蠟醇、明膠、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇類、聚山梨醇酯類、聚乙二醇類、單硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸鈉等。作為制備本發(fā)明的噴霧液時優(yōu)選使用的潤滑劑，可以列舉硬脂酸鎂、滑石粉和氧化鈦。作為本發(fā)明中使用的崩解劑，可以列舉如玉米淀粉、淀粉、結(jié)晶纖維素、硬脂酸及其鹽、滑石粉、交聯(lián)聚維酮和纖維素或其衍生物等。作為本發(fā)明中優(yōu)選使用的崩解劑，可以列舉結(jié)晶纖維素和玉米淀粉。作為本發(fā)明中使用的可塑劑，可以列舉如三醋精、枸櫞酸三乙酯、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、聚山梨醇酯80、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸等。作為本發(fā)明中使用的抗氧劑，可以列舉如生育酚、抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、依地酸鈉、異抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、干燥亞硫酸鈉、枸櫞酸水合物、二丁基羥基甲苯、大豆磷脂、天然維生素Ε、生育酚、焦亞硫酸鈉、丁基羥基茴香醚、沒食子酸丙酯等。
作為本發(fā)明中使用的抗靜電劑，可以列舉如含水二氧化硅、輕質(zhì)無水硅、滑石粉
坐寸ο作為本發(fā)明中使用的pH調(diào)節(jié)劑，可以列舉如枸櫞酸及其鹽、磷酸及其鹽、碳酸及其鹽、酒石酸及其鹽、富馬酸及其鹽、乙酸及其鹽、氨基酸及其鹽、琥珀酸及其鹽、和乳酸及其鹽等。作為本發(fā)明中使用的助流劑，可以列舉如輕質(zhì)硅酸酐、含水二氧化硅、氧化鈦、滑石粉、硬脂酸及其鹽和重質(zhì)硅酸酐等。作為本發(fā)明中優(yōu)選使用的助流劑，可以列舉輕質(zhì)硅酸酐、氧化鈦、滑石粉。作為本發(fā)明中使用的表面活性劑，可以列舉如磷脂、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯烷基 醚、蔗糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯類、磷酸氫鈉類和磷酸氫鉀類等。作為本發(fā)明中使用的著色劑，可以列舉如三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、焦油系色素、螯合鋁、氧化鈦和滑石粉等。作為本發(fā)明中優(yōu)選使用的著色劑，可以列舉氧化鈦、滑石粉、三氧化二鐵、焦油系色素。作為本發(fā)明的口服制劑中可以使用的制粒液制備用溶劑，可以列舉水、乙醇、異
丙醇等。作為本發(fā)明的口服制劑中可以使用的包衣劑，具體可以列舉丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、乙基纖維素、羧基乙烯基聚合物、甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等。本發(fā)明中優(yōu)選使用的包衣劑為Eudragit NE 30D、Eudragit L等丙烯酸聚合物系包衣劑。作為本發(fā)明的口服制劑中可以使用的低粘度的粘合劑，具體可以列舉海藻酸鈉、乙基纖維素、卡拉膠、明膠、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、瓊脂、共聚維酮、純化蟲膠、糊精、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、羥丙基纖維素、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、羥丙基甲基纖維素、部分α化淀粉、普魯蘭糖、果膠、聚乙烯醇聚乙二醇接枝共聚物、聚維酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基丙烯酸共聚物S和甲基纖維素等。作為本發(fā)明中優(yōu)選使用的低粘度的粘合劑，可以列舉甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等。作為本發(fā)明的口服制劑中可以使用的具有羧甲基的崩解劑，具體可以列舉羧甲纖維素、羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基乙基纖維素。本發(fā)明中優(yōu)選使用的具有羧甲基的崩解劑為羧甲纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉，羧甲纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉。作為本發(fā)明的口服制劑中可以使用的噴霧液制備用溶劑，可以列舉水、乙醇等。作為本發(fā)明中的口服制劑，具體可以列舉片劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑等。本發(fā)明中最優(yōu)選使用的口服制劑為片劑。本發(fā)明中的攪拌制?？梢酝ㄟ^通常已知的攪拌制粒裝置來進(jìn)行。作為通常已知的攪拌制粒裝置，可以列舉如立式制粒機(jī)、高速混合器等。通過本發(fā)明提供的片劑的壓片方法只要發(fā)揮其發(fā)明效果即可，沒有特別限定。作為本發(fā)明中的壓片方法，例如有干式間接壓縮法、濕式間接壓縮法、干式直接壓縮法等。通過本發(fā)明提供的片劑例如使用單發(fā)片劑機(jī)或旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)等進(jìn)行成型。壓片時的壓力通常為4 20kN/cm2。對本發(fā)明的固體制劑的形狀沒有特別限定，具體可以列舉圓形、囊片形、環(huán)形、橢圓形等形狀和層合片、有核片等。另外，根據(jù)需要，有時還會附上具有識別性的文字、記號、標(biāo)記、以及分割用的割線等。通過本發(fā)明可以減少的多奈哌齊類似物質(zhì)可以如下進(jìn)行評價。由利用HPLC法得到的色譜圖算出除主峰和來自添加劑的峰之外的峰的面積值之和，通過用主峰的值除以該值而得到的值作為類似物質(zhì)量，進(jìn)行比較、評價。更具體而言，通過利用(比較例7)段落中記載的試驗(yàn)方法進(jìn)行比較、評價。發(fā)明效果
根據(jù)本發(fā)明，可以得到在進(jìn)行長時間的光照射時與現(xiàn)有的含鹽酸多奈哌齊的片劑相比可以減少片劑中多奈哌齊類似物質(zhì)的產(chǎn)生的含鹽酸多奈哌齊的片劑。根據(jù)本發(fā)明，還可以減少感官試驗(yàn)中含鹽酸多奈哌齊的片劑服用后由鹽酸多奈哌齊產(chǎn)生的苦味等不愉快的味道。根據(jù)本發(fā)明，還可以得到與現(xiàn)有的含鹽酸多奈哌齊的片劑相比可以控制剛剛服用含鹽酸多奈哌齊的片劑后鹽酸多奈哌齊的溶出行為的含鹽酸多奈哌齊的片劑。根據(jù)本發(fā)明，還可以得到與現(xiàn)有的含鹽酸多奈哌齊的片劑相比磨損度降低的含鹽酸多奈哌齊的片劑。根據(jù)本發(fā)明，還可以得到片劑中的空隙率降低的含鹽酸多奈哌齊的片劑。
具體實(shí)施例方式以下，公開用于實(shí)施發(fā)明的最佳方式。
實(shí)施例實(shí)施例I :
將65重量份鹽酸多奈哌齊和110重量份D-甘露糖醇混合得到混合物，之后將該混合物投入攪拌制粒裝置(VG-05、(株)Powrex制)中，再添加由2重量份羥丙基甲基纖維素和20重量份純凈水制成的制粒液，得到制粒物。使用流化床干燥機(jī)(Multiplex MP-01、(株)Powrex制)將該制粒物干燥，再使用POWER MILL進(jìn)行粉碎、整粒。向上述干燥后的制粒物噴灑由150重量份Eudragit NE30D.25重量份滑石粉、25重量份氧化鈦、10重量份甲基纖維素和200重量份純凈水制成的噴霧液，得到包覆制粒物。向制備的20重量份該包覆制粒物中添加、混合2重量份輕質(zhì)硅酸酐、10重量份羧甲纖維素、2重量份硬脂酸鎂、10重量份玉米淀粉、5重量份結(jié)晶纖維素和101重量份D-甘露糖醇，使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(VIRGO、菊水制作所制)進(jìn)行壓片。實(shí)施例2
向?qū)嵤├齀中制備的20重量份包覆制粒物中添加、混合2重量份輕質(zhì)娃酸酐、10重量份羧甲纖維素鈣、2重量份硬脂酸鎂、10重量份玉米淀粉、5重量份結(jié)晶纖維素和101重量份D-甘露糖醇，使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(VIRGO、菊水制作所制)進(jìn)行壓片。實(shí)施例3
向?qū)嵤├齀中制備的20重量份包覆制粒物中添加、混合10重量份羧甲基淀粉鈉、2重量份輕質(zhì)硅酸酐、2重量份硬脂酸鎂、10重量份玉米淀粉、5重量份結(jié)晶纖維素和101重量份D-甘露糖醇，使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(VIRGO、菊水制作所制)進(jìn)行壓片。實(shí)施例4
將65重量份鹽酸多奈哌齊和110重量份D-甘露糖醇混合得到混合物，之后將該混合物投入攪拌制粒裝置(高速混合器FS-02、(株)深江制作所制)中，再添加由2重量份羥丙基纖維素和20重量份純凈水制成的制粒液，得到制粒物。使用流化床干燥機(jī)(MultiplexMP-OU (株)Powrex制)將該制粒物干燥，再使用POWER MILL進(jìn)行粉碎、整粒。向上述干燥后的制粒物噴灑由150重量份Eudragit NE30D、50重量份氧化鈦、10重量份羥丙基甲基纖維素和200重量份純凈水制成的噴霧液，得到包覆制粒物。向制備的20重量份該包覆制粒物中添加、混合2重量份輕質(zhì)硅酸酐、10重量份羧甲纖維素、2重量份硬脂酸鎂、10重量份玉米淀粉、5重量份結(jié)晶纖維素和101重量份D-甘露糖醇，使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(VIRGO、菊水制作所制)進(jìn)行壓片。實(shí)施例5
將50重量份酒石酸唑吡坦和50重量份乳糖水合物混合得到混合物，之后將該混合物投入攪拌制粒裝置(VG-05、(株)Powrex制)中，再添加由2重量份甲基纖維素和20重量份純凈水制成的制粒液，得到制粒物。使用流化床干燥機(jī)(Multiplex MP-01、(株)Powrex制)將該制粒物干燥，再使用POWER MILL進(jìn)行粉碎、整粒。向上述干燥后的制粒物噴灑由150重量份Eudragit L30D55.50重量份氧化鈦、5重量份枸櫞酸三乙酯和200重量份純凈水制成的噴霧液，得到包覆制粒物。向制備的30重量份該包覆制粒物中添加、混合30重量份交聯(lián)羧甲纖維素鈉、2重量份硬脂酸鎂和90重量份D-甘露糖醇，使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(VIRG0、菊水制作所制)進(jìn)行壓片。比較例I :
向?qū)嵤├齀中制備的20重量份包覆制粒物中添加、混合10重量份交聯(lián)聚維酮、2重量份輕質(zhì)硅酸酐、2重量份硬脂酸鎂、10重量份玉米淀粉、5重量份結(jié)晶纖維素和101重量份D-甘露糖醇，使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(VIRG0、菊水制作所制)進(jìn)行壓片。比較例2
向?qū)嵤├齀中制備的20重量份包覆制粒物中添加、混合10重量份結(jié)晶纖維素、2重量份硬脂酸鎂和118重量份D-甘露糖醇，使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(VIRG0、菊水制作所制)進(jìn)行壓片。比較例3
向?qū)嵤├齀中制備的20重量份包覆制粒物中添加、混合2重量份硬脂酸鎂和128重量份F-Melt型C，使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(VIRG0、菊水制作所制)進(jìn)行壓片。
比較例4
將65重量份鹽酸多奈哌齊和110重量份D-甘露糖醇混合得到混合物，之后將該混合物投入流化床制粒裝置(Multiplex MP-01、(株)Powrex制)中，再添加由3重量份輕丙基纖維素和50重量份純凈水制成的制粒液，得到制粒物。接下來，使用POWER MILL將該制粒物粉碎、整粒。向粉碎、整粒后的制粒物噴灑由150重量份Eudragit NE30D、50重量份滑石粉和200重量份純凈水制成的噴霧液，得到包覆制粒物。向制備的20重量份該包覆制粒物中添加、混合2重量份輕質(zhì)硅酸酐、10重量份羧甲纖維素、2重量份硬脂酸鎂、10重量份玉米淀粉、5重量份結(jié)晶纖維素和101重量份D-甘露糖醇，使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(VIRGO、菊水制作所制)進(jìn)行壓片。比較例5
向?qū)嵤├?中制備的20重量份干燥后的制粒物中添加、混合30重量份羧甲纖維素鈉、2重量份硬脂酸鎂和98重量份D-甘露糖醇，使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(VIRGO、菊水制作所制)進(jìn)行壓片。比較例6
向?qū)嵤├?中制備的30重量份干燥后的制粒物中添加、混合30重量份羧甲纖維素、5 重量份硬脂酸鎂和155重量份D-甘露糖醇，使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(VIRGO、菊水制作所制)進(jìn)行壓片。比較例I
使用Aricept (注冊商標(biāo))的IOmg D片(制造銷售Eisai株式會社)。試驗(yàn)例I :在光照射條件下長期保存的類似物質(zhì)含有率測定試驗(yàn)
將實(shí)施例I 4和比較例7中得到的含鹽酸多奈哌齊的口服制劑分別放入光穩(wěn)定性試驗(yàn)室(LTB-180C型，Nagano Science制)中，在D65燈下以1000勒克斯/小時的照度累計照射30萬勒克斯·小時，之后將各檢體溶解于流動層中使用的溶液中，使鹽酸多奈哌齊的濃度達(dá)到lmg/mL。流動相使用I-癸磺酸水溶液乙腈高氯酸以1300 :700 1的比例混合制備的溶液。使用試驗(yàn)儀器(高效液相色譜儀LC-20A、(株)島津制作所制)，檢測器使用UV檢測器，放入試樣的柱(Mightsil ODS RP-18 GP 150-4.6)的溫度保持在40°C，在柱的試樣注入量為10μ L、流速為I. 3mL/分鐘條件下，通過測定波長271nm求出類似物質(zhì)的峰與鹽酸多奈哌齊的峰的面積比，進(jìn)行類似物質(zhì)的定量。試驗(yàn)結(jié)果見表I。[表 I]
權(quán)利要求
1.含有具有不愉快的味道的藥物的口服制劑，該口服制劑是通過下述步驟I 6得到的 步驟I :得到含有具有不愉快的味道的藥物和第一添加劑的混合物； 步驟2 :將粘合劑溶解或懸浮于制粒液制備用溶劑中，得到制粒液； 步驟3 :向上述混合物中添加上述制粒液，利用攪拌制粒裝置進(jìn)行制粒，得到制粒物；步驟4 :將包衣劑、潤滑劑和/或低粘度的粘合劑溶解或懸浮于噴霧液制備用溶劑中，得到噴霧液； 步驟5 :向上述制粒物噴灑上述噴霧液，包覆制粒物，以得到包覆制粒物； 步驟6 :向上述包覆制粒物中混合第二添加劑和具有羧甲基的崩解劑并進(jìn)行壓片。
2.權(quán)利要求I所述的口服制劑，其中，具有不愉快的味道的藥物含有選自鹽酸多奈哌齊、酒石酸唑吡坦、利培酮、苯磺酸氨氯地平的一種藥物。
3.權(quán)利要求I所述的口服制劑，其中，具有不愉快的味道的藥物為鹽酸多奈哌齊。
4.權(quán)利要求I所述的口服制劑，其中，第一添加劑為賦形劑。
5.權(quán)利要求I所述的口服制劑，其中，包衣劑為丙烯酸聚合物系包衣劑。
6.權(quán)利要求I所述的口服制劑，其中，包衣劑為EudragitNE。
7.權(quán)利要求I所述的口服制劑，其中，具有羧甲基的崩解劑為羧甲纖維素、羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基乙基纖維素。
8.含有具有不愉快的味道的藥物的口服制劑的制備方法，該制備方法由下述步驟I 6來表不 步驟I :得到含有具有不愉快的味道的藥物和第一添加劑的混合物； 步驟2 :將粘合劑溶解或懸浮于制粒液制備用溶劑中，得到制粒液； 步驟3 :向上述混合物中添加上述制粒液，利用攪拌制粒裝置進(jìn)行制粒，得到制粒物；步驟4 :將包衣劑、潤滑劑和/或低粘度的粘合劑溶解或懸浮于噴霧液制備用溶劑中，得到噴霧液； 步驟5 :向上述制粒物噴灑上述噴霧液，包覆制粒物，而得到包覆制粒物； 步驟6 :向上述包覆制粒物中混合第二添加劑和具有羧甲基的崩解劑并進(jìn)行壓片。
全文摘要
本發(fā)明的課題在于提供與利用現(xiàn)有技術(shù)制備的含有具有不愉快的味道的藥物成分的口服制劑相比，可以減少類似物質(zhì)的產(chǎn)生等品質(zhì)優(yōu)異的含有具有不愉快的味道的藥物成分的口服制劑。在制備含有具有不愉快的味道的藥物成分的口服制劑時，通過在制備過程中的特定階段添加包衣劑和具有羧甲基的崩解劑，可以解決所述課題。
文檔編號A61K47/38GK102711737SQ20108005985
公開日2012年10月3日 申請日期2010年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月28日
發(fā)明者國信健一郎, 帆足洋平, 片山直久, 甲斐俊哉 申請人:尼普洛株式會社