專(zhuān)利名稱(chēng)：大環(huán)生長(zhǎng)素釋放肽受體拮抗劑和反向激動(dòng)劑及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的構(gòu)象確定的大環(huán)化合物，該大環(huán)化合物已被證明起生長(zhǎng)素釋放肽(生長(zhǎng)激素促分泌素)受體(GRLN，GHS-Rla)的拮抗劑或反向激動(dòng)劑的作用。本發(fā)明還涉及這些化合物的中間體、包含這些化合物的藥物組合物和使用所述化合物的方法。這些新型的大環(huán)化合物用作一系列適應(yīng)癥的治療劑，所述適應(yīng)癥包括代謝紊亂和/或內(nèi)分泌障礙、肥胖和肥胖相關(guān)病癥、食欲或進(jìn)食障礙、成癮性病癥、心血管病癥、胃腸病癥、遺傳病癥、過(guò)度增殖病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥和炎性病癥。
背景技術(shù)：
通過(guò)基因組學(xué)和蛋白組學(xué)中的研究工作而提高的對(duì)各種生理調(diào)節(jié)途徑的理解已經(jīng)開(kāi)始影響新藥劑的開(kāi)發(fā)。具體說(shuō)，關(guān)鍵受體及其內(nèi)源性配體的鑒定已經(jīng)創(chuàng)造了開(kāi)發(fā)這些受體/配體對(duì)作為治療靶的新機(jī)會(huì)。例如，生長(zhǎng)素釋放肽是最近鑒定的28-氨基酸肽激素，已經(jīng)顯示其介導(dǎo)多種重要的生理功能(Kojima, M. ；Hosoda, H.;等人Naturel999,402,656-660.)。其結(jié)構(gòu)的新特征是在Ser3上存在n_辛?；?，這似乎與生長(zhǎng)素釋放肽的活性有關(guān)。該肽已經(jīng)證明是之前孤兒G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，I型生長(zhǎng)激素促分泌素受體(hGHS-Rla)的內(nèi)源性配體。(Howard, A. D. ；Feighner, S. D. ；Cully, D. F.;等人 Science1996，273,974-977.)。基于對(duì)其內(nèi)源性配體的認(rèn)識(shí)，最近已經(jīng)將GHS-Rla重新分類(lèi)為生長(zhǎng)素釋放妝受體(GRLN) (Davenport, A. P.;等人 Pharmacol. Rev. 2005, 57, 541-546)。即使在分離該受體及其內(nèi)源性肽配體之前，已經(jīng)投入大量研究來(lái)發(fā)現(xiàn)能夠刺激生長(zhǎng)激素(GH)分泌的物質(zhì)。人GH的適當(dāng)調(diào)節(jié)不僅對(duì)適當(dāng)?shù)纳眢w發(fā)育，而且對(duì)一系列其他關(guān)鍵的生理效應(yīng)來(lái)說(shuō)是重要的。通過(guò)注射施用GH和其他GH刺激肽(例如生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)和生長(zhǎng)激素釋放因子(GRF))及它們的衍生物和類(lèi)似物。因此，為了更好地利用這些積極作用，關(guān)注將增加GH分泌的口服活性治療劑(稱(chēng)為GH促分泌素(GHS))的開(kāi)發(fā)。此夕卜，預(yù)期這些物質(zhì)的使用能夠更接近地模擬GH的脈動(dòng)性生理釋放。從20世紀(jì)70年代末鑒定生長(zhǎng)激素釋放肽(GHRP) (Bowers, C. Y. Curr. Opin.Endocrinol. Diabetes 2000，7，168-174 ;Camanni，F(xiàn). ;Ghigo，E. ；Arvat, E. Front.Neurosci. 1998，19，47-72 ;Locatelli，V. ；TorseIIo, A. Pharmacol.Res. 1997，36，415-423)開(kāi)始，已經(jīng)研究了許多物質(zhì)用作GHS的潛力。除了其刺激GH釋放和伴隨的在這方面的積極作用，預(yù)計(jì)GHS在許多其他病癥(包括治療如HIV患者中可見(jiàn)的消耗性癥狀(惡病質(zhì))和癌癥誘導(dǎo)的厭食、老年人中的肌肉骨骼脆弱和生長(zhǎng)激素缺陷疾病)中有用。過(guò)去25年的許多工作已經(jīng)產(chǎn)生許多有效的可口服利用的GHS。(Cordido，F(xiàn). ；Isidro,M. L. ；Nemina, R. ；Sangiao-Alvarellos, S.Curr. Drug Disc. Tech. 2009,6,34-42 ；Isidro,M. L. ；Cordido, F. Comb. Chem. High Throughput Screen. 2006,9,178-180 ；Smith, R. G.；Sun, Y. X. ；Beatancourt, L. ；Asnicar, M. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2004,18,333-347 ；Fehrentz, J. -A. ；Martinez, J. ；Boeglin, D. ；Guerlavais, V. ；Deghenghi,R. IDrugs2002,5,804-814 ；Svensson, J. Exp. Opin. Ther. Patents2000,10,1071-1080 ；Nargund, R. P. ；Patchett, A. A. ；Bach, M. A. ；Murphy, M. G. ；Smith, R. G. J. Med. Chem. 1998,41,3103-3127 ；Ghigo, E ；Arvat, E. ；Camanni, F. Ann. Med. 1998，30，159-168.)。這些包括小肽(例如海沙瑞林(Zentaris)和伊帕瑞林(Novo Nordisk)),以及小分子(例如卡莫瑞林(Pfizer)、L-252, 564 (Merck)、MK-0677 (Merck)、NN703 (他莫瑞林，Novo Nordisk)、G-7203 (Genentech)、S-37435 (Kaken)和 SM-130868 (Sumitomo))。然而，使用此類(lèi)藥劑的臨床試驗(yàn)得到了令人失望的結(jié)果，這是由于(在其他方面)延長(zhǎng)治療的效力缺乏或不希望的副作用，其包括細(xì)胞色素P450酶的不可逆抑制。(Zdravkovic M. ；01se, A. K.；Christiansen, T.;等人 Eur. J. Clin. Pharmacol. 2003, 58,683-688.)。實(shí)際上通過(guò)使用合成GHS實(shí)現(xiàn)的人受體的克隆以及隨后鑒定生長(zhǎng)素釋放肽，開(kāi)啟了研究激動(dòng)劑和拮抗劑的多個(gè)新化學(xué)領(lǐng)域(Carpino, P. A. Exp. Opin. Ther. Patents2002, 12,1599-1618)。具體說(shuō)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)素釋放肽除了刺激GH釋放以外還具有多種其他生理功能，包括調(diào)節(jié)攝食量和食欲，促進(jìn)體重增加，控制能量平衡，和調(diào)節(jié)胃腸(GI)運(yùn)動(dòng)、胃酸分泌和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。激素還與控制晝夜節(jié)律和記憶有關(guān)。生長(zhǎng)素釋放肽似乎還在骨代謝和炎癥過(guò)程中起作用。(Van der Lely, A. J. ； Ischop.M. ；Heiman, M. L. ；Ghigo,E.Endocrine Rev. 2004,25,426-457 ;Inui,A. ；Asakawa,A. ；Bowers,C.Y. ；Mantovani,G.；Laviano,A. ；Meguid,M. M. ；Fujimiya,M. FASEB J. 2004,18,439-456 ；Diano,S.Farr,S.A.；Benoit, S. C.;等人 Nat. Neuroscience2006,9, 381-388 ；Kojima, K. ；Kangawa, K. Nat. Clin.Pract. Endocrinol. Metab. 2006, 2,80-88 ；Kaiya, H. ；Miyazato, M. ；Kangawa, K. ；Peter,R. E. ；Unniappan, S.Comp. Biochem. Physiol. A2008,149,109-128.)。由于這些大量的生理效應(yīng)，對(duì)于生長(zhǎng)素釋放肽受體的調(diào)節(jié)，越來(lái)越多的研究針對(duì)除了與GH分泌功能相關(guān)的那些以外的治療適應(yīng)癥(Dodge, J.A. ；Heiman, M. L. Ann. Rep.Med. Chem. 2003，38，81-88.)。例如，國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng) WO 2006/009645 和 WO 2006/009674描述了使用大環(huán)化合物作為生長(zhǎng)素釋放肽調(diào)節(jié)劑，用于治療胃腸(GI)疾患。類(lèi)似地，WO2006/020930和WO 2006/023608描述了結(jié)構(gòu)上不同的生長(zhǎng)素釋放肽激動(dòng)劑(生長(zhǎng)激素促分泌素)用于此類(lèi)GI疾患。此外，國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 2004/09124和WO 2005/68639描述了來(lái)自生長(zhǎng)素釋放肽N端的短肽序列衍生的修飾病毒粒子，其可用作治療肥胖的疫苗。肥胖的另一種疫苗方法描述于WO 2004/024183。并不奇怪，由于生長(zhǎng)素釋放肽在控制食欲和喂食中的作用，在開(kāi)發(fā)生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑和反向激動(dòng)劑作為新抗肥胖藥劑中也產(chǎn)生了濃厚興趣，其確實(shí)調(diào)節(jié)許多肽激素及其受體(Crowley, V. E. F. ；Yeo,G. S. H. ；0-Rahilly, S. Nat. Rev. Drug Disc. 2002，1，276-286 ;Spanswick, D. ;Lee, K.Exp. Opin. EmergingDrugs 2003,8,217-237 ；Horvath, T. L.；(Jisliliioda- T. ；Tang-Christensen, M. ；Pagotto, U.； TschM. H. Curr. Pharm. Design2003，9，1383-1395 ;Higgins，S. C. ；Gueorguiev, M. ；Korbonits, M. Ann. Med. 2007，39，116-136 ；Carpino, P. A. ;Ho，G. Exp. Opin. Ther. Pat. 2008，18，1253-1263 ；Soares, J. _B.；Roncon-Albuquerque, R.，Jr. ;Leite—Moreira，A.Exp.Opin. Ther. Targets2008，12，1177-1189 ;Ukkola，0.Curr. Prot. Pept. Sci. 2009，10，2-7 ；Constantino, L. ；Barlocco,D. Fut. Med. Chem. 2009，1，157-177 ;Chollet，C. ；Meyer, K. ;Beck_Sickinger，A. G. J. Pept.Sci. 2009，15，711-730.)。與生長(zhǎng)素釋放肽激動(dòng)劑相比，對(duì)GHS研究?jī)?yōu)先，而對(duì)生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑和反向激動(dòng)劑的研究領(lǐng)域明顯不夠成熟。美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公布2003/0211967和WO 01/87335提出使用生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑作為許多疾病狀態(tài)(括肥胖和相關(guān)病癥)的治療。類(lèi)似地，WO 01/56592和US 2001/020012描述了使用生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑調(diào)節(jié)攝食量。類(lèi)似地，WO 2004/004772描述了使用GHS-R拮抗劑作為糖尿病、肥胖和食欲控制的治療。還描述了其用于治療腸炎(國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公布W02004/084943 ;美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公布2007/0025991)。然而，除了生長(zhǎng)素釋放肽及其類(lèi)似物，在這些申請(qǐng)中沒(méi)有提出為此目的的化合物的具體實(shí)例。最近，已經(jīng)報(bào)道了噁二唑生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑，還宣稱(chēng)其有效改善認(rèn)知、記憶和其他CNS病癥(W0 2005/112903)。美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公布2010/0196396描述了通過(guò)減少生長(zhǎng)素釋放肽表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)溫度調(diào)節(jié)、睡眠、食欲、攝食量、肥胖和其他生長(zhǎng)素釋放肽介導(dǎo)的癥狀。還認(rèn)為生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑和反向激動(dòng)劑在減少以下肥胖相關(guān)病狀發(fā)病率中起作用，所述肥胖相關(guān)病癥包括糖尿病，糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥(例如視網(wǎng)膜病變、心血管疾病、高血壓、血脂異常、骨關(guān)節(jié)炎和某些形式的癌癥)。實(shí)際上，除了在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)的抗 肥胖效應(yīng)以外，沒(méi)有GRLN(GHS-Rla)受體的工程化轉(zhuǎn)基因大鼠表現(xiàn)出了減少的攝食量、減少的脂肪堆積和降低的體重。然而，激素參與包括調(diào)節(jié)心血管功能和應(yīng)激反應(yīng)以及生長(zhǎng)激素釋放在內(nèi)的許多生理過(guò)程，可能指示該策略的潛在缺點(diǎn)。因此，可能不希望生長(zhǎng)素釋放肽的完全缺乏，但是抑制可能足以控制肥胖和其他代謝紊亂。應(yīng)該注意，最近對(duì)生長(zhǎng)素釋放肽敲除小鼠的研究揭示，這些動(dòng)物沒(méi)有表現(xiàn)出尺寸和攝食量以及其他生理特征的預(yù)期調(diào)整(Sun, Y. ；Ahmed, S. ；Smith, R. G. Mol. Cell Biol. 2003，23，7973-7981 ；ffortley, K. E.；Anderson, K. D. ;Garcia, K.;等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004,101,8227-8232.)。生長(zhǎng)素釋放肽在調(diào)節(jié)胰島素釋放和血糖過(guò)多中起關(guān)鍵作用，因此，生長(zhǎng)素釋放肽受體的調(diào)節(jié)劑用于治療糖尿病和代謝綜合征.(Yada, T. ；Dezaki, K. Sone, H.;等人Curr.Diab. Rev. 2008，4，18-23 ；Pulkkinen, L ；Ukkola, 0. ;Kolehmainen，M. ；Uusitupa, M. Int.J. Pept. 2010，doi 10. 1155/2010/248948.)。生長(zhǎng)素釋放肽減少葡萄糖刺激的胰島素分泌，降低胰島素敏感性，增加休息/空腹血糖水平，使能量代謝從脂肪轉(zhuǎn)移至葡萄糖，并間接拮抗攝食量和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的胰島素依賴(lài)性CNS調(diào)節(jié)。(Sun, Y. ；Asnicar, M. ；Smith,R. G. NeuroendocrinoI. 2007,86,215-228 ；Dezaki, K. ；Sone, H. ；Yada, T.Pharmacol.Ther. 2008,118, 239-249 ；Tong, J. ；Prigeon, R. L. ；Davis, H. ff.;等人 Diabetes2010, 59，2145-2151.)。因此，生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑和/或反向激動(dòng)劑對(duì)于治療或預(yù)防糖尿病和相關(guān)癥狀(例如代謝綜合征)將具有有益效應(yīng)。最近，已經(jīng)報(bào)道BM-28163起GRLN(GHS-Rla)受體拮抗劑的作用，并且抑制天然生長(zhǎng)素釋放肽對(duì)受體的激活。然而，就刺激體重增加和攝食量而言，該相同分子是完全激動(dòng)劑。這種和相關(guān)的肽生長(zhǎng)素釋放肽類(lèi)似物使生長(zhǎng)素釋放肽的GH調(diào)節(jié)活性與肽對(duì)體重增加和食欲的效應(yīng)有效地分開(kāi)。(Halem, H.A. ；Taylor, J. E ；Dong, J. Z.;等人Eur.J. Endocrinol. 2004，151，S71-S75.)。類(lèi)似地，WO 2006/009645 和 WO 2006/009674 中描述的大環(huán)生長(zhǎng)素釋放肽激動(dòng)劑報(bào)道了動(dòng)物模型中GI效應(yīng)與GH釋放效應(yīng)的分開(kāi)。除了生長(zhǎng)素釋放肽受體本身，已經(jīng)表明生長(zhǎng)素釋放肽生物途徑的另一組分(酶生長(zhǎng)素釋放肽-O-?；D(zhuǎn)移酶(GOAT))作為抗肥胖的革巴。(Romero, A. ；Kirchner, H.；Heppner,K.;等人 Eur. J. Endocrinol. 2010，163，1-8 ;國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公布 WO 2008/079705 ；Gutierrez, J. A. ；Solenberg, P. J. ；Perkins, D. R.;等人 Proc. Natl. Acad. Sci. 2008,105，6320-6325.)。GOAT負(fù)責(zé)翻譯后修飾，其在生長(zhǎng)素釋放肽的Ser3上加入n-辛?；糠?。如前提到的，該?；问绞求w內(nèi)的活性物種。已經(jīng)報(bào)道了 GOAT的五肽(Yang，J. ；Zhao,T. J.；Goldstein, J. L.;等人 Proc. Natl. Acad. Sci. 2008，105，10750-10755)、小分子(BK1114,美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公布2010/0086955)和雙底物(國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公布W02010/039461)抑制劑，但是該方法還未在人中得到證明。Prader-Willi綜合征是人綜合征肥胖的最常見(jiàn)形式，被反常地表征為GH缺陷和喂食之后不下降的高生長(zhǎng)素釋放肽水平。(Cummings,D. E. ；Clement,K. ；Purnell, J. Q.;等人Nat. Med. 2002，8，643-644.)。生長(zhǎng)素釋放肽受體的拮抗劑也將在治療該綜合征中起作
用。 非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)屬于特征為肝細(xì)胞中形成顯著的脂質(zhì)沉積的一連串病理癥狀。NAFLD在工業(yè)化的西方國(guó)家是最常見(jiàn)的肝臟問(wèn)題，影響20-40 %的總?cè)丝?。在II型糖尿病患者中，NAFLD的流行程度可能高達(dá)70%，且在肥胖個(gè)體中，NAFLD流行程度是58-74%。NAFLD可以發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，這增加了發(fā)生肝硬化的可能性。(Angulo, P. New Engl. J. Med. 2002,346,1221-1231 ；Perlemuter, G. ；Bigorgne,A. ；Cassard-Doulcier, A. -M. ；Naveau, S. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2007,3,458-469 ；Younossi, Z. M. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008, 28, 2-12 ；Ali, R. ；Cusi, K.Ann.Med. 2009,41,265-278 ；Malaguarnera, M. ；Di Rosa, M. ；Nicoletti, F. ；Malaguarnera,L. J. Mol. Med. 2009，87，679-695.)。NAFLD可以在有或沒(méi)有肝臟炎癥或肝細(xì)胞損傷或損害下，并且在沒(méi)有過(guò)量酒精攝入歷史下發(fā)生。已經(jīng)表明，NAFLD代表代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，但是還可以預(yù)測(cè)代謝綜合征的發(fā)展。盡管已經(jīng)在沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中發(fā)現(xiàn)了 NAFLD，但是具有諸如糖尿病、肥胖、高血壓和高甘油三酯血癥等癥狀的患者存在更大的發(fā)展該癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。向心性肥胖、脂肪變性和胰島素抵抗之間存在密不可分的關(guān)系。脂肪因子和生長(zhǎng)素釋放肽通過(guò)其代謝和/或抗炎活性參與了非酒精性脂肪肝疾病的發(fā)病。最新數(shù)據(jù)顯示了 NAFLD、生長(zhǎng)素釋放肽和脂肪因子之間的聯(lián)系。生長(zhǎng)素釋放肽在NAFLD患者(主要是具有正常體重的那些患者)中是升高的。外周生長(zhǎng)素釋放肽誘導(dǎo)脂質(zhì)在特定腹部?jī)?chǔ)庫(kù)、肝和骨骼肌中累積，而不影響淺表皮下白色脂肪組織。這些效應(yīng)可以通過(guò)抑制自發(fā)生長(zhǎng)激素(GH)分泌而被放大。此外，外周生長(zhǎng)素釋放肽和去?；L(zhǎng)素釋放肽誘導(dǎo)骨髓中的脂肪生成。外周生長(zhǎng)素釋放肽防御在與代謝綜合征發(fā)展有關(guān)的腹部位置中累積的脂肪(Wells，T. Prog. Lipid Res. 2009，doi :10. 1016/j. plipres. 2009. 04. 002)。研究顯示，生長(zhǎng)素釋放肽可以影響脂肪細(xì)胞代謝并刺激脂肪生成。(Depoortere, I. Regul. Pept. 2009，156，13-23.)。因此，生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑將用于治療或預(yù)防NAFLD和NASH。類(lèi)似地，此類(lèi)藥劑可以對(duì)糖尿病性食欲過(guò)盛有潛力。食欲過(guò)盛和改變的燃料機(jī)制產(chǎn)生于人類(lèi)不受控制的糖尿病。已經(jīng)表明，這通過(guò)升高的生長(zhǎng)素釋放肽水平和經(jīng)由NPY/AGRP途徑降低的瘦蛋白的組合而發(fā)生。盡管在健康受治療者和糖尿病受治療者中生長(zhǎng)素釋放肽的水平基本相同，但是糖尿病性食欲過(guò)盛中生長(zhǎng)素釋放肽的不同水平難以靠飲食療法維持，而拮抗劑可用于輔助控制。(Ishii, S. ；Kamegai, J. ；Tamura, H.；Shimizu, T. ；Sugihara, H. ；Oikawa, S.Endocrinology 2002,143,4934-4937 ；Sindelar,D. K.，Mystkowski, P.，Marsh, D. J.，Palmiter, R. D. ；Schwartz, M. W Diabetes 2002,51，778-783.) 。生長(zhǎng)素釋放肽水平在肝硬化以及慢性肝病并發(fā)癥中升高，盡管不同于胰島素樣生長(zhǎng)因子-I (IGF-I)的水平,但它們與肝功能無(wú)關(guān)。(Tacke,F. ；Brabant,G. ；Kruck, E. ；Horn,R.;等人J. Hepatology 2003,38,447-454.)。生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑可用于控制這些肝病。而且，生長(zhǎng)素釋放肽及其受體在許多癌癥中過(guò)表達(dá)。拮抗劑對(duì)于癌癥治療將具有潛在應(yīng)用。國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公布WO 02/90387描述了使用靶向GHS-Rla的干涉主義策略作為治療生殖系統(tǒng)癌癥的方法。對(duì)于代謝紊亂(諸如肥胖)，已經(jīng)推測(cè)，由于生物體存活的攝食量過(guò)程的關(guān)鍵性質(zhì)，針對(duì)單個(gè)靶的單一物質(zhì)可能不足以長(zhǎng)期控制體重，因?yàn)榭墒褂锰娲蚋郊油緩絹?lái)避開(kāi)受到影響的途徑。因此，最佳的治療策略可以是同時(shí)應(yīng)用靶向喂食/食欲控制過(guò)程中涉及的不同途徑的多種藥劑(參見(jiàn)例如國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公布WO 2006/052608)。實(shí)際上，一些成功的減重治療劑是藥物組合。最近，已經(jīng)證明生長(zhǎng)素釋放肽減少酒精消耗的拮抗機(jī)制。(Kaur, S. ；Ryabinin,A. E. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2010,34,1525-1534.)。這與在酗酒患者中顯示改變的血漿生長(zhǎng)素釋放妝水平(Wurst, F. M. ；Graf, I. ；Ehrenthal, H. D.;等人 Alcohol. Clin. Exp.Res. 2007,31,2006-2020 ；Badaoui, A. ；De Saeger, C. ；Duchemin, J. ；Gihousse, D. ；deTimary, P. ； Starke I, P. Eur. J. Clin. Invest. 2008, 38, 397-403)和在生長(zhǎng)素釋放妝敲除小鼠中顯示降低的酒精攝入(Jerlhag, E. ；Egecioglu, E. ；Landgren, S.;等人 Proc. Natl.Acad. Sci. USA 2009，106，11318-11323)的研究一致。相關(guān)地，具有缺損基因或用生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑治療的小鼠中攝食量的減少表明，生長(zhǎng)素釋放肽參與食物相關(guān)的激勵(lì)和獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)(Egecioglu, E. ；Jerlhag, E. ；Salome, N.;等人 Addict. Biol. 2010，15，304-311 ；Perello, M. ；Sakata, I. ；Birnbaum, S.;等人 Biol. Psychiatry2010,67,880-886.)。而且，在生長(zhǎng)素釋放肽敲除小鼠中不存在獎(jiǎng)勵(lì)食物時(shí)，多巴胺釋放。此外，生長(zhǎng)素釋放肽信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)似乎是濫用藥物獎(jiǎng)勵(lì)所需的。(Jerlhag, E. ；Egecioglu, E. ；Dickson, S. L. ；Engel,J. A. PsychopharmacoI. 2010，211，415-422.)。在用生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑治療時(shí)，安非他命或可卡因誘導(dǎo)的刺激和多巴胺釋放減少。因此，生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑將用于治療酒精相關(guān)的病癥(Leggio, L. Drug News Perspect. 2010, 23,157-166.)和其他成癮性病癥，例如藥物依賴(lài)(國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公布WO 2009/020419)。盡管生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑有潛在的治療用途，但專(zhuān)利或科學(xué)文獻(xiàn)中報(bào)道了僅有限數(shù)目的小分子生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑，包括二氨基嘧啶、萘甲酰胺、異噁唑甲酰胺、￠-咔啉、噁二唑、吡唑、苯并呋喃吲哚酮和苯磺酰胺。(美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公布 US 2005/0171131 ；US 2005/0171132 ;國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公布 W02005/030734 ；WO 2005/112903 ；W0 2005/48916 ；W0 2008/008286 ；W0 2010/092288 ；W0 2010/092289 ；Zhao, H. ；Xin, Z. ；Liu, G.；等人 J. Med. Chem. 2004，47，6655-6657 ;Xin，Z. ；Zhao, H.；Serby, M. D.;等人 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005,15,1201-1204 ;Zhao, H. ；Xin, Z. ；Patel,J. R.;等人 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005，15，1825-1828 ;Liu，B. ；Liu, G. ；Xin, Z.;等人Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004,14, 5223-5226 ；Pasternak, A, ；Goble, S. D. ；dejesus, R. K.；等人 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009，19,6237-6240)。WO 2005/114180 描述了許多作為“功能性生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑”的含有雜芳基核心結(jié)構(gòu)的單個(gè)化合物(例如異噁唑、1，2，4-噁二唑和1，2，4_三唑)及其作為治療劑治療肥胖和糖尿病的用途。WO 2005/035498 ;W02005/097788和US 2005/0187237中報(bào)道了其他雜環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一些表現(xiàn)出拮抗劑活性。自然界中其他已知的生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑主要是肽(W02004/09616，WO02/08250, WO 03/04518，US 2002/0187938, Pinilla, L. ；Barreiro, M. L. ；Tena-Sempere,M. ；Aguilar E. Neuroendocrinology2003,77,83-90),盡管也公開(kāi)了基于核酸的拮抗劑(W02004/013274 ;W0 2005/49828 ；Helmling, S. ；Maasch, C. ；Eulberg, D.;等人 Proc. Natl.Acad. Sci USA 2004,101,13174-13179 ；Shearman, L. P. ；ffang, S. P. ；Helmling, S.;等人Endocrinology 2006，147，1517-1526)。本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上不同于所有這些之前報(bào)道的生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑結(jié)構(gòu)。14-氨基酸化合物伐普肽(一種小促生長(zhǎng)素抑制素模擬物)被證明是生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑。(Deghenghi R, Papotti M, Ghigo E, Muccioli G, LocatelliV. Endocrine 2001,14,29-33.)。已經(jīng)公開(kāi)了環(huán)狀神經(jīng)肽類(lèi)似物cortistatin與生長(zhǎng)激素促分泌素受體的結(jié)合活性(W003/004518)。這些化合物表現(xiàn)出24-33nM的IC5Q。具體地， 這些類(lèi)似物之一(EP-01492 (cortistatin 8))作為生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑，已經(jīng)進(jìn)入治療肥胖的臨床前研究。(Deghenghi R, Broglio F, Papotti M,等人 Endocrine 2003, 22,13-18 ；Sibilia, V. ；Muccioli, G. ；Deghenghi, R.;等人 J. Neuroendocrinol. 2006,18,122-128.)。已經(jīng)報(bào)道了作為生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑的有限系列的肽，含有已知對(duì)于結(jié)合GHS-Rla是關(guān)鍵的非常特異性的短辛酰基化序列(美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?002/0187938 ;國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)朩O 02/08250)。已經(jīng)描述了 [D-Lys3]-GHRP-6作為生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑的作用。(Pinilla, L. ；Barreiro, M. L. ；Tena-Sempere, M. ；AguiIar E. Neuroendocrinology 2003,77,83-90)。最近，已經(jīng)證明物質(zhì) P 肽衍生物 L-756，867(EP-80317，[D-Arg1jD-Phe5jD-Trp7'9，Leu11]-物質(zhì)P)(—種弱的生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑)是有效的反向激動(dòng)劑(Kd/i = 45nM)，開(kāi)啟了靶向生長(zhǎng)素釋放肽受體的肥胖治療的另一種潛在方法。(Holst，B. ；Schwartz,T. ff. Trends Pharmacol. Sci. 2004,25,113-117 ；Holst, B. ；Cygankiewicz, A. ；Jensen,T. H. ；Ankersen, M. ；Schwartz, T. ff. Mol. Endocrinol. 2003,17, 2201-2210 ；Cheng, K. ；ffei,L. ；Chaung, L.-Y.;等人 J. Endocrinol. 1997，152，155-158.)。然而，該特定藥劑的使用可能由于其選擇性差而是有限的，因?yàn)槠溥€與神經(jīng)激肽-I和鈴蟾肽受體相互作用。已經(jīng)表明反向激動(dòng)劑的使用在控制食欲方面具有更相關(guān)的用途，這歸因于生長(zhǎng)素釋放肽受體的高組成型活性。(Holst, B. ；Holliday, N. D. ；Bach, A. ；Elling, C. E. ；Cox,H.M. ;Schwartz，T.W.J. Biol. Chem. 2004，279，53806-53817.)。然而，迄今僅報(bào)道了 L-756，867肽和單吡咯化合物TM27810(W0 2004/056869)作為反向激動(dòng)劑。事實(shí)上，已經(jīng)認(rèn)為實(shí)際上有益的是具有起生長(zhǎng)素釋放肽受體拮抗劑和反向激動(dòng)劑兩者作用的化合物，以最佳控制喂食(Holst, B. Schwartz, T. J. Clin. Invest. 2006,116,637-641)。最近發(fā)現(xiàn)，在生長(zhǎng)素釋放肽受體中具有影響組成型活性的突變的人身材矮小，這說(shuō)明組成型活性對(duì)于該受體的正常體內(nèi)功能的重要性。(Pantel, J. ；Legendre, M. Cabrol,
S.;等人J. lin. Invest. 2006，116,760-768.)。如實(shí)施例中所示，本發(fā)明的一些化合物起生長(zhǎng)素釋放肽受體拮抗劑和反向激動(dòng)劑兩者的作用。盡管之前已經(jīng)描述了作為生長(zhǎng)素釋放肽受體的拮抗劑和反向激動(dòng)劑的有限系列的大環(huán)肽模擬物，并總結(jié)了其用于治療許多病癥的用途(國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)WO2006/046977 ;2006/137974)，但顯示本發(fā)明化合物具有不期望的和更有利的藥理學(xué)性質(zhì)。因此，由于適合藥理干預(yù)的生長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑或反向激動(dòng)劑的實(shí)例很少，存在對(duì)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)素釋放肽受體并抑制生長(zhǎng)素釋放肽釋放的其他化合物的需求。發(fā)明概述本發(fā)明提供了可以起生長(zhǎng)素釋放肽(生長(zhǎng)激素促分泌素)受體(GRLN，GHS-Rla)的拮抗劑或反向激動(dòng)劑作用的新型的構(gòu)象確定的大環(huán)化合物。根據(jù)本發(fā)明的方面，本發(fā)明涉及根據(jù)式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的式(I)化合物,其中 R1 是 _CH (CH3) CH2CH3、-CH (CH3) 2、
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的式(I)化合物，其中T選自由以下組成的組
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)
5.一種藥物組合物，包含(a)權(quán)利要求I的化合物；和(b)藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
6.一種藥物組合物，包含 (a)權(quán)利要求4的化合物；和 (b)藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
7.一種藥物組合物，包含 (a)權(quán)利要求I的化合物； (b)一種或多種其他治療劑，和 (C)藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述其他治療劑選自由以下組成的組GLP-I激動(dòng)劑、DPP-IV抑制劑、糊精激動(dòng)劑、PPAR- a激動(dòng)劑、PPAR- y激動(dòng)劑、PPAR- a /Y雙重激動(dòng)劑、GDIR或GPR119激動(dòng)劑、PTP-IB抑制劑、肽YY激動(dòng)劑、110-羥基類(lèi)固醇脫氫酶(IlP-HSD)-I抑制劑、2型鈉依賴(lài)性腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT-2)抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、葡糖激酶激活劑、a-葡糖苷酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素拮抗劑、糖原合酶激酶30 (GSK-3 ^ )抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、AMP—激活的蛋白激酶(AMPK)激活劑、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制劑、磺酰脲受體拮抗劑、類(lèi)視黃醇X受體激活劑、5-HTla激動(dòng)劑、.5-HT2c激動(dòng)劑、5-HT6拮抗劑、大麻素拮抗劑或反向激動(dòng)劑、黑色素濃集激素-I (MCH-I)拮抗劑、黑皮質(zhì)素_4(MC4)激動(dòng)劑、瘦蛋白激動(dòng)劑、視黃酸受體激動(dòng)劑、硬脂酰輔A去飽和酶-I (SCD-I)抑制劑、神經(jīng)肽YY2受體激動(dòng)劑、神經(jīng)肽Y Y4受體激動(dòng)劑、神經(jīng)肽Y Y5受體拮抗劑、神經(jīng)元煙堿受體激動(dòng)劑、二?；视王；D(zhuǎn)移酶I(DGAT-I)抑制劑、甲狀腺受體激動(dòng)劑、脂肪酶抑制劑、脂肪酸合酶抑制劑、甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、CPT-I刺激劑、a 1A-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、a 2A-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、P3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、組胺H3受體拮抗劑、縮膽囊肽A受體激動(dòng)劑和GABA-A激動(dòng)劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述GLP-I激動(dòng)劑選自由以下組成的組GLP-I、GLP-I (7-36)酰胺、艾塞那肽(毒蜥外泌肽_4)、利拉魯肽(NN2211)、gilatide、阿必魯泰(GSK-716155，albugon)、他司魯泰、GLP1-I. N. T.、GLP-1DUR0S、AC2592、AC2993LAR、ADX4 (PAM)、ARI-2255、ARI-2651、BRX-0585 (GLP-I-Tf)、CJC-1131、CJC-1134-PC(PC-DAC 毒蜥外泌肽-4)、CS-872、AVE-OOlO (ZP-IO)、BIM-51077 (R-1583)、BIM-51182, DA3071、GTP-010, ITM-077、SUNE7001、TH-0318、TH-0396、TTP-854、LY-315902 和 LY-307161。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述DPP-IV抑制劑選自由以下組成的組西他列汀、維格列汀、沙格列汀(BMS-477118)、阿格列汀(SYR322)、ABT-279、ALS-20426、ARI 2243、AM622、ASP8497、DA 1229、DB295、E3024、FE999011、GRC_8200、KR-62436、KRP104、MP-513、PHXl 149、PSN9301、SK-0403、SYR619、TA-6666、TAK 100 和 VMD-700。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述糊精激動(dòng)劑選自由糊精、普蘭林肽、MBP-0250 和 PX811016 組成的組。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述PPAR-Y激動(dòng)劑選自由吡格列酮、利格列酮、羅格列酮和曲格列酮組成的組。
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述激動(dòng)劑是選自由拉格列扎、替格列扎、莫格列扎、阿格列扎、塞格列扎、R1439、PLX204 (PPM-204)組成的組的PPAR-a / Y雙重激動(dòng)劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述PTP-IB抑制劑選自由ISIS113715和KR61639組成的組。
15.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述5-HT2C激動(dòng)劑選自由以下組成的組綠卡色林、戊卡色林(SCA-136)、ATHX-105、BVT933(GW 876167)、IK264、LY448100、MK-212、ORG-12962, VR1065, WAY-163909 和 YM348。
16.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述大麻素拮抗劑或反向激動(dòng)劑選自由以下組成的組利莫納班、泰倫那班(MK-0364)、舒利那班、AVE1625、AVN 342、CP-945，598、E-6776、GRC 10389、SLV-319、SR 147778、TM38837和 V24343。
17.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述肽YY激動(dòng)劑選自由肽YY和肽YY 3-36(AC-162352)組成的組。
18.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述脂肪酶抑制劑選自由奧利司他和新利司他組成的組。
19.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述a-葡糖苷酶抑制劑選自由阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖組成的組。
20.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述SGLT-2抑制劑選自由以下組成的組達(dá)格列凈、瑞格列凈、舍格列凈、AVE2268、GSK189075。
21.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述11^ -HSD-I抑制劑選自由以下組成的組:INCB13739、BVT. 3498、BVT. 2733、AMG221、PF-915275。
22.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述葡糖激酶抑制劑選自由以下組成的組R1440/GK3、RO-28-1675、PSN010 和 ARRY-403。
23.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述其他治療劑選自由以下組成的組二甲雙胍、西布曲明、芬特明、倍他司汀、甲基安非他明、芐非他明、苯甲曲秦、安非拉酮、安非他酮、托吡酯、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲(優(yōu)降糖)、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、米格列奈、那格列奈、瑞格列奈、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲及其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.一種試劑盒，所述試劑盒包括一個(gè)或多個(gè)容器，所述容器包含藥物劑量單位，所述藥物劑量單位進(jìn)一步包含有效量的一種或多種根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述容器包裝有關(guān)于其使用的任選說(shuō)明書(shū)。
25.—種調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物GRLN(GHS-Rla)受體活性的方法，所述方法包括給所述哺乳動(dòng)物施用有效調(diào)節(jié)GRLN(GHS-Rla)受體活性的量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
26.一種治療代謝紊亂和/或內(nèi)分泌障礙的方法，所述方法包括給需要其的受治療者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述代謝紊亂和/或內(nèi)分泌障礙選自由以下組成的組肥胖或肥胖相關(guān)癥狀、糖尿病、代謝綜合征、非酒精性脂肪酸肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和脂肪變性。
28.一種治療食欲或進(jìn)食障礙的方法，所述方法包括給需要其的受治療者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述食欲或進(jìn)食障礙是Prader-Willi綜合征或食欲過(guò)盛。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述食欲過(guò)盛是糖尿病性食欲過(guò)盛。
31.一種治療成癮性病癥的方法，所述方法包括給需要其的受治療者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述成癮性病癥包括酒精依賴(lài)、藥物依賴(lài)和/或化學(xué)品依賴(lài)。
33.一種治療心血管疾病的方法，所述方法包括給需要其的受治療者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
34.一種治療胃腸病癥的方法，所述方法包括給需要其的受治療者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
35.一種治療遺傳病癥的方法，所述方法包括給需要其的受治療者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
36.一種治療過(guò)度增殖病癥的方法，所述方法包括給需要其的受治療者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
37.一種治療炎性病癥的方法，所述方法包括給需要其的受治療者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
38.一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥的方法，所述方法包括給需要其的受治療者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
39.一種大環(huán)化合物，選自由以下組成的組
全文摘要
本發(fā)明提供了新型的構(gòu)象確定的式(I)大環(huán)化合物，該大環(huán)化合物已被證明是生長(zhǎng)素釋放肽受體(GRLN，生長(zhǎng)激素促分泌素受體，GHS-R1a及其亞型、同種型和/或變體)的選擇性調(diào)節(jié)劑。本文還描述了合成該新型化合物的方法。這些化合物用作生長(zhǎng)素釋放肽受體的拮抗劑或反向激動(dòng)劑以及用于治療和預(yù)防一系列醫(yī)學(xué)癥狀的藥劑，所述醫(yī)學(xué)癥狀包括但不限于代謝紊亂和/或內(nèi)分泌障礙、肥胖和肥胖相關(guān)病癥、食欲或進(jìn)食障礙、成癮性病癥、心血管病癥、胃腸病癥、遺傳病癥、過(guò)度增殖病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥和炎性病癥。
文檔編號(hào)A61K38/12GK102812037SQ201080060081
公開(kāi)日2012年12月5日 申請(qǐng)日期2010年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月30日
發(fā)明者H.霍維達(dá), E.馬索爾特, H.托馬斯, G.弗拉澤, S.博比恩, A.馬蒂厄, J.貝內(nèi)特, M-A.博寧, S.費(fèi)尼克斯, D.德魯茨, M.彼得森, S.博歇明, M.布拉薩爾, M.韋茲納 申請(qǐng)人:特蘭齊姆制藥公司