專利名稱：雜芳基化合物和其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物以及使用所述組合物治療各種病癥的方法。
背景技術(shù)：
近年來，對于與疾病相關(guān)的酶和其它生物分子的更深入了解極大促進了對新型治療劑的研究。一類得到深入研究的重要的酶是蛋白激酶。蛋白激酶構(gòu)成了一個負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)的多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶的大家族。普遍認(rèn)為，蛋白激酶是由某一共同的祖先基因保留其結(jié)構(gòu)和催化功能進化而來。幾乎所有的激酶都含有類似的250到300個氨基酸的催化域。激酶可根據(jù)其磷酸化的底物而歸類到多個家族中(例如蛋白質(zhì)-酪氨酸、蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)。一般說來，蛋白激酶通過影響磷酰基從三磷酸核苷到信號傳導(dǎo)路徑中所涉及的蛋白質(zhì)受體的轉(zhuǎn)移來介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。這些磷酸化事件充當(dāng)可調(diào)節(jié)或調(diào)控目標(biāo)蛋白質(zhì)的生物功能的分子開/關(guān)的轉(zhuǎn)換器。最終，這些磷酸化事件回應(yīng)于多種細(xì)胞外和其它刺激物而被觸發(fā)。所述刺激物的實例包括環(huán)境和化學(xué)應(yīng)激信號(例如滲透壓休克(osmoticshock)、熱休克、紫外線照射、細(xì)菌內(nèi)毒素和H2O2)、細(xì)胞因子(例如白細(xì)胞介素-I (IL-I)和腫瘤壞死因子a (TNF-a))和生長因子(例如粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF))。細(xì)胞外刺激物可能會影響與細(xì)胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質(zhì)合成控制和細(xì)胞周期調(diào)控有關(guān)的一種或一種以上細(xì)胞反應(yīng)。許多疾病都與上文所述的由蛋白激酶介導(dǎo)的事件所觸發(fā)的異常細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)。這些疾病包括(但不限于)自體免疫性疾病、發(fā)炎性疾病、骨骼疾病、代謝性疾病、神經(jīng)和神經(jīng)退化性疾病、癌癥、心血管疾病、過敏癥和哮喘、阿爾茨海默氏病(Alzheimer' s disease)和激素相關(guān)性疾病。因此，對于發(fā)現(xiàn)適用作治療劑的蛋白激酶抑制劑仍然存在需要。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物可有效用作一種或一種以上蛋白激酶的抑制劑。所述化合物具有通式I_a和I_b
權(quán)利要求
1. 一種化合物，其選自由以下組成的群組
2.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的佐劑、載劑或媒劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其與另一治療劑組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述另一治療劑是化療劑。
5.一種用于抑制患者體內(nèi)或生物樣品中的BTK或其突變體的活性的方法，其包含對所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或者使所述生物樣品與根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物接觸的步驟。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述BTK或其突變體的活性受到不可逆抑制。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述BTK或其突變體的活性是通過共價修飾BTK的Cys 481來不可逆抑制。
8.一種用于治療有需要的患者的BTK介導(dǎo)的病癥的方法，其包含對所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物的步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述病癥是自體免疫性疾病、異種免疫性疾病、發(fā)炎性疾病、癌癥、骨骼和關(guān)節(jié)疾病或血栓栓塞性病癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、糖尿病、B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、毛細(xì)胞白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin, s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin, s lymphoma)、多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、骨癌、骨轉(zhuǎn)移、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、腸易激綜合癥、克隆氏病(Crohn; s disease)、全身性紅斑狼瘡或與腎移植有關(guān)的病癥。
11.一種用于抑制患者體內(nèi)或生物樣品中的一種或一種以上TEC激酶或其突變體的活性的方法，其包含對所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或者使所述生物樣品與根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物接觸的步驟。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述TEC激酶或其突變體的活性受到不可逆抑制。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述TEC激酶選自TEC、ITK或BMX中的一者或多者。
14.據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述TEC、ITK或BMX中的一者或多者的活性是通過共價修飾TEC的Cys 449、ITK的Cys 442或BMX的Cys 496來不可逆抑制。
15.一種用于治療有需要的患者的TEC激酶介導(dǎo)的病癥的方法，其包含對所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物的步驟。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述病癥為自體免疫性病癥、發(fā)炎性病癥、增生性病癥、過度增生性疾病、免疫介導(dǎo)的疾病、呼吸道疾病、骨骼和關(guān)節(jié)疾病、皮膚病癥、胃腸病癥、全身性疾病或同種異體移植物排斥反應(yīng)。
17.一種用于抑制患者體內(nèi)或生物樣品中的ErbBl、ErbB2、ErbB3或ErbB4中的一者或多者或者其突變體的活性的方法，其包含對所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或者使所述生物樣品與根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物接觸的步驟。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述ErbBl、ErbB2或ErbB4中的一者或多者或其突變體的活性受到不可逆抑制。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述ErbBl、ErbB2或ErbB4中的一者或多者或其突變體的活性是通過共價修飾ErbBl的Cys797、ErbB2的Cys805或ErbB4的Cys803來不可逆抑制。
20.一種用于治療有需要的患者的ErbBl-、ErbB2-、ErbB3-或ErbB4_介導(dǎo)的病癥的方法，其包含對所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物的步驟。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述病癥為選自以下的癌瘤乳癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、肺癌、頭頸癌、結(jié)腸直腸癌、膀胱癌、非小細(xì)胞肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、唾液腺癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌或胰腺癌。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述病癥選自I型神經(jīng)纖維瘤病NF1、II型神經(jīng)纖維瘤病NF2、許旺氏細(xì)胞贅瘤(Schwann cell neoplasm)(例如MPNST)或許旺細(xì)胞瘤。
23.一種用于抑制患者體內(nèi)或生物樣品中的JAK3或其突變體的活性的方法，其包含對所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或者使所述生物樣品與根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物接觸的步驟。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述JAK3或其突變體的活性受到不可逆抑制。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述JAK3或其突變體的活性是通過共價修飾JAK3的Cys 909來不可逆抑制。
26.一種用于治療有需要的患者的JAK3介導(dǎo)的病癥的方法，其包含對所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物的步驟。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述病癥選自自體免疫性病癥、發(fā)炎性病癥、神經(jīng)退化性病癥，或者實體或血液惡性疾病。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述病癥是糖尿病。
29.一種用于治療有需要的患者的BTK介導(dǎo)的病癥的方法，其包含對所述患者投予式I-a或I-b化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的步驟
30.一種用于治療有需要的患者的BTK介導(dǎo)的病癥的方法，其包含對所述患者投予式1-a或I-b化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的步驟
31.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的方法，其中環(huán)A選自
32.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的方法,其中環(huán)A選自i、ii、iv、V、vi、vii、ix、xiv、xvi、lii、lxiii、lxxi、lxxiv、lxxvi> lxxviii 和 lxxxi。
33.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的方法，其中環(huán)B選自
34.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的方法,其中環(huán)B選自i、ii、iii、iv、v、ix、x、xi、xiii、xvi、xvii、xix、xx、xxv、xxvi、xxxii、xxxiv、xxxv、xxxviii、xlii、xlvi、xlviii、I、lviii、Ixiv、lxxviii、lxxxiii、Ixxxvi> xciv、c、ci、cii、ciii、civ 和 cv。
35.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的方法，其中W1和W2各自為二價Cu亞烷基鏈，其中W1或 W2 的一個亞甲基單元任選經(jīng)-NR2-、-N (R2) C (0) -、-C (0) N (R2) -、-N (R2) SO2-、-SO2N (R2)-、-O-、-C (O) -、-OC (0) -、-C (0) O-、-S-、-SO-或 _S02-置換。
36.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的方法，其中W1和W2各獨立地為-C(=O)、-NR2-、-S-或-O-。
37.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的方法，其中所述化合物具有式II-a或II_b
38.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的方法，其中所述化合物具有式III-a或III_b (Rv)pR1
39.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的方法，其中所述化合物具有式IV-a或IV_b
40.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的方法，其中R1為-L-Y，其中 L為二價C2_8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵，且L的一個或兩個其它亞甲基單元任選且獨立地經(jīng)-NRC (0) -、-C (0) NR-、-N (R) SO2-、-SO2N (R) -、-S-、-S (0) -、-SO2-、-OC (0) -、-C (0) O-、亞環(huán)丙基、-O-、-N (R)-或-C (0)-置換； Y是氫；任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的Cu脂肪族基；或具有0到3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3元到10元單環(huán)或雙環(huán)飽和、部分不飽和或芳基環(huán)，且其中所述環(huán)經(jīng)I到4個Re基團取代；且 各Re獨立地選自-Q-Z、氧代基、NO2、齒素、CN、適合的尚去基團，或任選經(jīng)氧代基、齒素、NO2或CN取代的Cu脂肪族基，其中Q是共價鍵或者二價CV6飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q的一個或兩個亞甲基單元任選且獨立地經(jīng)-N (R) _、-S-、-O-、-C (O) -、-OC (0) -、-C (0) O-、-SO-或 _S02_、-N (R)C(O)-, -C (0) N(R)-, -N (R) SO2-或-SO2N (R) _置換；且Z是氫，或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中 L為二價C2_8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵，且L的至少一個亞甲基單元經(jīng)-C(O)-、-NRC(O)-、-C(0)NR-、-N(R)SO2-' -SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-,-OC(O)-或-C(O)O-置換，并且L的一個或兩個其它亞甲基單元任選且獨立地經(jīng)亞環(huán)丙基、-O-、-N (R)-或-C(O)-置換;且 Y是氫,或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中L為二價C2_8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵，且L的至少一個亞甲基單元經(jīng)-C (0)-置換，并且L的一個或兩個其它亞甲基單元任選且獨立地經(jīng)亞環(huán)丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中L為二價C2_8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵，且L的至少一個亞甲基單元經(jīng)-OC(O)-置換。
44.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中L為-NRC(O)CH= CH_、-NRC(O)CH = CHCH2N (CH3)-、-NRC(O)CH = CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH = CH-, -NRSO2CH =CH-、-NRSO2CH = CHCH2-'-NRC(O) (C = N2)-, -NRC(O) (C = N2) C(O)-, -NRC(O)CH =CHCH2N (CH3)-> -NRSO2CH = CH-、-NRSO2CH = CHCH2' -NRC(O)CH = CHCH2O' -NRC(O) C (=CH2) CH2-, -CH2NRC (0) -、-CH2NRC (0) CH = CH_、-CH2CH2NRC (0) _ 或-CH2NRC (0)亞環(huán)丙基-，其中R為氫或任選經(jīng)取代的Cu脂肪族基；且Y為氫,或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的C1-S脂肪族基。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中L為-NHC(O)CH = CH_、-NHC(O)CH = CHCH2N (CH3)-、-NHC(O)CH = CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH = CH-, -NHSO2CH =CH-、-NHSO2CH = CHCH2-, -NHC(O) (C = N2)-, -NHC(O) (C = N2) C(O)-, -NHC(O)CH =CHCH2N (CH3)-、-NHSO2CH = CH_、-NHSO2CH = CHCH2-, -NHC(O)CH = CHCH2O-, -NHC(O) C (=CH2) CH2-, -CH2NHC (0) -、-CH2NHC (0) CH = CH_、-CH2CH2NHC (0)-或-CH2NHC (0)亞環(huán)丙基 _。
46.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中L為二價C2_8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個次烷基雙鍵，且L的至少一個亞甲基單元經(jīng)-C(O)-、-NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R) SO2-、-SO2N (R) -、-S-、-S (0) -、-S02-、-0C (0)-或-C (0) 0-置換，并且 L 的一個或兩個其它亞甲基單元任選且獨立地經(jīng)亞環(huán)丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
47.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的方法，其中R1為-L-Y，其中 L為二價C2_8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個三鍵，且L的一個或兩個其它亞甲基單元任選且獨立地經(jīng)-NRC (0) -、-C (0) NR-、-N (R) SO2-、-SO2N (R) -、-S-、-S (0) -、-SO2-、-OC(O)-或-C (0)0-置換； Y是氫；任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的Cu脂肪族基；或具有0到3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3元到10元單環(huán)或雙環(huán)飽和、部分不飽和或芳基環(huán)，且其中所述環(huán)經(jīng)I到4個Re基團取代；且 各Re獨立地選自-Q-Z、氧代基、NO2、齒素、CN、適合的尚去基團，或任選經(jīng)氧代基、齒素、NO2或CN取代的Cu脂肪族基，其中 Q是共價鍵或者二價CV6飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q的一個或兩個亞甲基單元任選且獨立地經(jīng)-N (R) _、-S-、-O-、-C (0) -、-OC (0) -、-C (0) O-、-SO-或 _S02_、-N (R)C(O)-, -C (0) N(R)-, -N (R) SO2-或-SO2N (R) _置換；且Z是氫，或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中Y是氫，或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的Cu脂肪族基。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中LS-C= C-,-C = CCH2N(異丙基)-、-NHC(O)C = CCH2CH2-、-CH2-C = C-CH2-、-C = CCH2O-、-CH2C (0) C 三 C-、-C (0) C e C-或-CH2OC (=0) C = C-。
50.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的方法，其中R1為-L-Y，其中 L為二價C2_8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L的一個亞甲基單元經(jīng)亞環(huán)丙基置換，且L的一個或兩個其它亞甲基單元獨立地經(jīng)-NRC (0) -、-C (0) NR-、-N (R) SO2-, -SO2N (R) -、-S-、-S (0)-、-SO2-, -OC (0)-或-C (0) 0-置換； Y是氫；任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的Cu脂肪族基；或具有0到3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3元到10元單環(huán)或雙環(huán)飽和、部分不飽和或芳基環(huán)，且其中所述環(huán)經(jīng)I到4個Re基團取代；且 各Re獨立地選自-Q-Z、氧代基、NO2、齒素、CN、適合的尚去基團，或任選經(jīng)氧代基、齒素、NO2或CN取代的Cu脂肪族基，其中 Q是共價鍵或者二價CV6飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q的一個或兩個亞甲基單元任選且獨立地經(jīng)-N (R) _、-S-、-O-、-C (0) -、-OC (0) -、-C (0) O-、-SO-或 _S02_、-N (R)C (0) -、-C (0) N (R) -、-N (R) SO2-或-SO2N (R)-置換；且 Z是氫,或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其中Y是氫，或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的Cu脂肪族基。
52.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的化合物，其中R1為-L-Y，其中 L為共價鍵、-C (0) -、-N (R) C (0)-或二價Cu飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈；且 Y選自以下⑴到(xvii) (i)經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的CV6烷基； (ii)任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的C2_6烯基；或 (iii)任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的C2_6炔基；或 (iv)具有I個選自氧或氮的雜原子的飽和3元到4元雜環(huán)，其中所述環(huán)經(jīng)I到2個Re基團置換；或 (v)具有I到2個選自氧或氮的雜原子的飽和5元到6元雜環(huán)，其中所述環(huán)經(jīng)I到4個R6基團置換；或
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中L為共價鍵、-CH2-,-NH-, -C (0) -、-CH2NH-、-NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC (0)-或-SO2NH-。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中L為共價鍵。
55.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中Y選自
56.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的方法，其中R1選自
57.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的方法，其中所述化合物選自由以下組成的群組 tki)
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中所述化合物選自由以下組成的群組
全文摘要
本發(fā)明提供化合物、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物和其使用方法。
文檔編號A61K31/33GK102740847SQ201080060197
公開日2012年10月17日 申請日期2010年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月29日
發(fā)明者喬立新, 威廉姆·弗雷德里克·韋斯特林三世, 尤斯溫德·辛格, 拉塞爾·彼得, 牛德強, 里奇蘭德·韋恩·特斯特, 阿瑟·F·克盧格, 霍爾木茲·馬茲迪亞斯尼 申請人:阿維拉制藥公司