專利名稱：垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽(pacap)的類似物和它們的應用方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽(pituitary adenylatecyclase-activating polypeptide, PACAP)的類似物,其是 PACAP/ 血管活性腸肽(VIP)受體TACp VPAC1和VPAC2受體的激動劑。這些PACAP類似物可用作預防/治療劑用于廣泛的醫(yī)學病癥，其包括(但不限于)年齡相關性神經(jīng)退化性疾病(例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥和肌萎縮性側索硬化癥)、由中風引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、心臟病發(fā)作和鈍力外傷(例如腦震蕩和脊髓外傷)、亨廷頓氏舞蹈癥和其他CAG密碼子重復擴增疾病、視網(wǎng)膜疾病(例如糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性和青光眼)、自身免疫性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、硬皮病、干燥綜合癥、特發(fā)性膜性腎病、肺出血-腎炎綜合癥、自身免疫性肝炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、格林-巴利綜合征、I型糖尿病、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、尋常型天皰瘡、和紅斑狼瘡)、由自身免疫性疾病或LASIK手術引起的角結膜干燥 癥、II型糖尿病、由細菌和/或病毒(包括細菌的和病毒的毒素)引起的敗血癥、急性或慢性心血管病(例如心肌梗塞、動脈粥樣硬化和再狹窄)、急性或慢性腎病(例如缺血/再灌注外傷、腎炎和藥物所致中毒性腎損害)、急性或慢性肺病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、肺動脈高壓)、全身高血壓、血液癌癥(例如白血病、淋巴癌和漿細胞病)、進食障礙、急性或慢性肝病(例如缺血/再灌注外傷、肝炎和脂肪肝)、骨質疏松癥、先兆子癇、細胞和實體器官移植、認知障礙、艾滋病癡呆綜合癥、和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的老化。這些結合到適合的放射性核素上PACAP類似物可用于播散性癌癥(disseminated cancer)和轉移性腫瘤的定位、診斷和治療，和結合到小分子治療劑上的可用作靶向藥物遞送的載體。本發(fā)明也提供單獨的或與一個或多個其他預防/治療劑結合的一個或多個PACAP-類化合物(PACAP-Iikecompounds)藥物組合物。
背景技術：
垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽(PACAP)是以其在鼠頭部附近在垂體細胞培養(yǎng)中刺激腺苷酸環(huán)化酶活性的能力為基礎從綿羊(羊)的下丘腦分離出來的(Miyata et al. , BiochemBiophys Res Commun 164:567-574,1989)。PACAP 存在為具有 38(PACAP38 ;SEQ ID NO: I)或27 (PACAP27 ；SEQ ID N0:2)個氨基酸的α-酰胺化的肽。兩種肽具有相同的N-末端27個氨基酸且都是從相同的激素原合成的。所有哺乳動物中PACAP38的序列是同一的且通過僅有的一個氨基酸不同于鳥類和兩棲類同系物(orthologs) (Vaudry et al. , PharmacolRev 52:269-324,2000)。PACAP是分泌素/血管活性腸肽(VIP) /生長激素釋放激素(GHRH)家族的成員，且PACAP27與VIP (SEQ ID NO: 3)具有68%的序列同一性。在腦和睪丸中PACAP是最豐富的，但是在其他器官中具有重要的水平，包括胰腺、腎上腺、胸腺、脾、淋巴結、和十二指腸黏膜(Vaudry et al. , Pharmacol Rev 52:269-324,2000)。PACAP是作為前激素原合成的且主要地通過激素原轉化酶I、激素原轉化酶2和激素原轉化酶
4力口工(Li et al. , Neuroendocrinology 69:217-226，1999;Li et al. , Endocrinology141:3723-3730, 2000)。靜脈注射之后在鼠(大鼠，rat)的血流中PACAP38_[125I]的半衰期是 5-6 分鐘(Bankset al. , JPharmacol Exp Ther 267:690-696，1993)。分泌素/VIP/GHRH家族的成員在血漿中主要地通過氨基二肽酶，特別是二肽酶IV降解(Zhu et al., J BiolChem 278:22418-2223,2003)。從幾個脊椎動物樣本中克隆出指定為PAC1受體的PACAP-特異性受體(Arimura,Jpn J Physiol 48:301-331，1998;Vaudry et al. , Pharmacol Rev52:269-324,2000)。它是具有七個公認的(推定的)跨膜結構域的G-蛋白-結合受體，且屬于結合到多個信號轉導途徑上的糖蛋白受體家族(SeRre and Goldring, TrendsEndocrinol Metab 4:309-314,1993)。PACAP不僅以高親和力結合PAC1受體，而且具有與VIP相當?shù)幕虮萔IP更高的親和力結合VIPl (VPAC1)和VIP2 (VPAC2)受體。另一方面，VIP結合到PAC1受體上，其親和力小于PACAP的1000倍(Arimura, Jpn J Physiol48:301-331, 1998)?？寺×耸驪AC1受體的至少10個剪接變異體，且每一個變異體結合到信號轉導途徑的不同組合上(Vaudry et al. , Pharmacol Rev 52:269-324，2000)?！暗?二”信使包括腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C、絲裂原活化蛋白(MAP)激酶、和鈣。PACAP/VIP受體可結合到不同類型的細胞中的Ga s和/或Ga i上。PACAP/VIP受體在很多不同類型的正常和癌癥細胞中表達，包括腎上腺髓質和交感神經(jīng)節(jié)中的含有兒茶酚胺的細胞；中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小神經(jīng)膠質細胞、星形膠質細胞和某些類型的神經(jīng)細胞；和免疫系統(tǒng)中的T-和B-淋巴細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞、和樹突細胞(Vaudry et al. , PharmacolRev 52:269-324，2000 )。PACAP是腎上腺髓質兒茶酚胺分泌的有效刺激物(Watanabeet al. ,Am J Physiol 269:Ε903_Ε909，1995)，卻是從激活的巨噬細胞分泌腫瘤壞死因子-α (了,-0)、白細胞介素(11^)-6和11^-12有效的抑制劑(6&1^& and Delgado, CritRev Oral Biol Med 13:229-237,2002)。與本發(fā)明更相關的，PACAP刺激C6膠質母細胞瘤(Dufes et al. , J Mol Neurosci 21:91-102，2003)、AR4-2J 胰腺癌細胞(Buscailet al. , Gastroenterology 103:1002-1008, 1992)和 MCF-7 乳腺癌細胞(Leyton etal. ,Breast Cancer Res Treat 56:177-186，1999)的增殖，但抑制 HEL 骨髓白血病細胞(Hayez et al. , J Neuroimmunol 149:167-181，2004)、SW403 結腸癌細胞(LeliSvreet al. , Cell Signal 10:13-26，1998)和多發(fā)性骨髓瘤細胞(Li et al. , Regul Pept145:24-32，2008;參見圖3和4)的增殖。盡管PACAP是在篩選新的促垂體因子期間分離的，但是顯然不久它將變成多效性的妝(Arimura, Jpn J Physiol 48:301-331, 1998; Vaudry et al. , Pharmacol Rev52:269-324,2000)。在它的分離之后，幾個實驗室短時間內(nèi)研究了 PACAP的非常有效的神經(jīng)保護/神經(jīng)營養(yǎng)性能。在神經(jīng)系統(tǒng)中研究的PACAP和VIP的細胞保護作用比身體任何其他主要器官更加詳盡。體外模型中由PACAP以各種方式保護的細胞類型包括小腦顆粒細胞、背根神經(jīng)節(jié)細胞、交感神經(jīng)節(jié)細胞、中腦多巴胺能神經(jīng)元、和基底前腦膽堿能神經(jīng)兀(Arimura, Jpn J Physiol 48:301-331, 1998; Vaudry et al. , Pharmacol Rev52:269-324,2000)。在鼠海馬神經(jīng)元/神經(jīng)膠質共培養(yǎng)中，PACAP也預防由gpl20、人類免疫缺陷病毒(HIV)的包膜糖蛋白誘導的神經(jīng)元的死亡。劑量反應曲線是雙峰的，在10_13M和 ICTiciM 具有峰(Arimura et al. , Ann NYAcad Sci 739:228-243,1994)。由 Kong 等人證實了本研究中的重要的結果(Neuroscience 91:493-500, 1999)，在初級鼠皮層神經(jīng)元/神經(jīng)膠質共培養(yǎng)中他們利用脂多糖作為神經(jīng)毒素。在10_12m的神經(jīng)保護作用是與培養(yǎng)基中積聚的亞硝酸鹽的顯著減少相關聯(lián)的。在神經(jīng)元/神經(jīng)膠質共培養(yǎng)中“低”(飛摩爾)劑量的PACAP的神經(jīng)保護作用由H)98059，MAP激酶抑制劑抵消，但是“高”(納摩爾)劑量的PACAP的神經(jīng)保護作用不受 PD98059 的影響(Li et al. , J Mol Neurosci 27:91-106,2005)。然而，納摩爾劑量的PACAP的神經(jīng)保護作用由Rp-cAMP，蛋白激酶A抑制劑破壞。利用肽對于腦中神經(jīng)保護的缺點包含跨越血腦屏障它們較差的遞送和在系統(tǒng)給予之后它們在循環(huán)中的短半衰期。然而，示出了 PACAP38通過可浸誘的(saturable)坑制從血液運送到腦(Banks et al. , JPharmacol Exp Ther 267:690-696,1993)。因此，在心臟病發(fā)作和中風的體內(nèi)臨床前的普通模型中，檢驗作為神經(jīng)保護劑的PACAP 3 8。鼠中四個脈管閉塞用于模擬心臟病發(fā)作對腦的結果(短暫的球形前腦局部缺血)。流向前腦的血液中斷15min。15min的閉塞之后，在媒介物輸注鼠7天之后，海馬的CAl區(qū)域中，錐體 細胞的數(shù)目顯著減少。在鼠連續(xù)地靜脈注射PACAP38后顯著地逆轉閉塞后7天錐體細胞數(shù)目的減少(Uchida et al. , Brain Res 736:280-286,1996)。鼠中腦動脈閉塞(MCAO)用于模擬中風(短暫的病灶性腦局部缺血)。利用線栓法(管內(nèi)細絲技術，intraluminalfiIamenttechnique)閉塞中腦動脈2小時。在短暫的MCAO開始后,在4、8或12小時開始PACAP38的連續(xù)靜脈輸注，開始MCAO之后48小時，分別導致梗塞體積減少約51%、22%或12%(Reglodi et al. , Stroke 31:1411-1417，2000)。這些觀察數(shù)據(jù)表明，腦中 PACAP 的濃度小並變化可改變神經(jīng)細胞的易損傷性。神經(jīng)系統(tǒng)中低濃度的PACAP的神經(jīng)保護作用是間接的且可由四個截然不同的機制介導。(I)PACAP是有效的消炎肽。示出了其抑制激活的巨噬細胞中的可誘導的氧化氮合酶(iNOS)誘導，抑制激活的巨噬細胞中促炎癥細胞因子TNF-α、IL-6和IL-12的生產(chǎn)，和刺激激活的巨噬細胞中抗炎癥細胞因子IL-IO的生產(chǎn)(Ganea and Delgado, CritRev Oral Biol Medl3:229-237，2002)。PACAP可在炎癥級聯(lián)中的多個步驟上抑制炎癥，因為它是炎性過程的內(nèi)生的反調(diào)節(jié)物。PACAP也是激活的小膠質細胞的非常有效的“減活化劑(失活劑)，，(Kong et al. , Neuroscience 91:493-500，1999; Delgado et al. , Glia39:148-161，2002)，其是神經(jīng)系統(tǒng)中的固有的巨噬細胞類細胞。(2)在鼠神經(jīng)元/神經(jīng)膠質共培養(yǎng)中，飛摩爾(I(T15M)濃度的PACAP增加活性-依賴的神經(jīng)營養(yǎng)因子的mRNA的水平(David et al. , Society forNeuroscience[33rd Annual Meeting], New Orleans, Louisiana, #38. I [Abstract], 2003)0此外，損傷之后，“活性的”神經(jīng)膠質細胞上的PAC1受體的數(shù)目是增加的(Uchida et al. , Brain Res 736:280-286,1996)。Brenneman 等人(Neuropeptides 36:271-280，2002)先前示出了飛摩爾濃度的PACAP刺激星形膠質細胞培養(yǎng)中RANTES的釋放，且RANTES的免疫中和技術減少神經(jīng)元/神經(jīng)膠質共培養(yǎng)中的PACAP的神經(jīng)保護作用。(3)Yang等人(JPharmacol Exp Ther 319:595-603，2006)示出飛摩爾濃度的PACAP抑制中腦神經(jīng)元/神經(jīng)膠質共培養(yǎng)中的小膠質細胞NADPH氧化酶活性和細胞外過氧化物(超氧化物)水平。(4) Figiel 和 Engele (J Neurosci20:3596-3605，2000)報導了 PACAP增加了谷氨酸轉運體GLT-I和GLAST的表達且增加了星形膠質細胞中的谷氨酸新陳代謝酶谷氨酸鹽合成酶的活性。將期望PACAP的這些作用用于減企谷氨酸能神經(jīng)傳遞。關于神經(jīng)系統(tǒng)中PACAP的細胞保護性能的廣泛的研究為其他器官中PACAP的細胞保護性能的研究提供了實體框架(solid framework)。
天然的PACAP已經(jīng)在至少四個不同的實驗室中通過研究員給予正常的人類志愿者(Chiodera et al. , Neuroendocrinology 64:242-246, 1996;Filipsson et al. , JClin Endocrinol Metab 82:3093-3098, 1997;Doberer et al.,Eur J Clin Invest37:665-672, 2007; Murck et al. , Am J Physiol292:E853-E857, 2007)和在美國食品和藥物管理(FAD)認可的協(xié)議下給予患有多發(fā)性骨髓瘤的患者(Li et al., Peptides28:1891-1895, 2007)。僅有的報導的不話作用是暫時件面紅(flushing)。PACAP是體外非常有效的肽。然而，作為藥物PACAP的有效性受限于系統(tǒng)給予之后由于迅速的蛋白水解和腎的迅速濾過兩種原因在循環(huán)中其非常短的半衰期。因此，需要對蛋白水解和/或減少腎濾過率有耐性的PACAP類似物。此處提及的引用或討論不應解釋為承認這些參考文獻是本發(fā)明的現(xiàn)有技術。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人制得天然的人類PACAP38和天然的人類PACAP27的新型肽類似物，其中 PACAP38和PACAP27是一種或多種PACAP/VIP受體的激動劑，且它們在臨床前的體外和體內(nèi)模型中對幾個主要的醫(yī)學病癥具有重要的生物活性。通過肽化學方法可合成本發(fā)明的新型PACAP類似物。第一方面中，本發(fā)明的特征為新的PACAP類似物或其藥學上可接受的鹽，其可用作下面更詳細地描述的預防/治療和診斷目的，所述PACAP類似物可通過通式(I)定義，Ri-Ai-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Aio-Aii-Ai2-Ai3-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-R2其中Al 是 His、D-His> Tyr> D-Tyr> Trp> D-Trp> Pal 或 D-Pal ；A2 是 Ser、D-Ser、hSe;r、N-Me-Se;r、Th;r、D-Th;r、Ala、D-Ala、Ile、D-Ile、Pro、D-Pro、Abu、Aib、Acb、Ach> Acpe 或 Acpr ；A3 是 Pip;A4 是 Gly、Ala、D_Ala、β-Ala、Gaba、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、或 Acpr ;A5 是 lie、Leu、Nle、Val、Nva、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ；A6 是 Phe> Tyr > Trp> Cha> Bip 或 Nal ；A7 是 Thr、Ser、hSer 或 Val ;A8 是 Asp、Asn 或 Glu ;A9 是 Ser> hSer、Thr> Asn、Asp、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ；AlO 是 Tyr、Phe、Cha、Nal 或 Trp ;All 是 Ser> hSer、Thr> Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ；A12 是 Arg、Lys、Dab、Dap 或 Orn ;A13 是 Tyr、Phe、Cha、Nal 或 Trp ;A14 是 Arg、Lys、Dab、Dap 或 Orn ;A15 是 Lys、Ala、Dab、Dap、Orn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr;A16 是 Gin、Glu、Asn、Asp ;Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ；A17 是 Met、Nle、Leu、lie、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、或 Acpr ；
A18 是 Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ；A19 是 Val、Nva、Ser、Leu、Thr、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ；A20 是 Lys、Ala、Dab、Dap、OrnΛ Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ；A21 是 Lys、Ala、Dab、Dap、OrnΛ Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ；A22 是 Tyrλ Phe、Cha、Nal、Trp、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ；A23 是 Leu、Nle、lie、Val、Nva、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ；A24 是 Ala、Asn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ；A25 是 Ala、Val、Leu、Met、Nle、lie、Ser、hSer、Thr、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr或缺失(deleted)； A26 是 Val、Nva、Leu、Met、Nle、lie、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr 或缺失;A27 是 Leu、D-LeuΛ Met、D-MetΛ Nle、lie、D_Ile、Val、D-VaK Gaba、Ala、D_Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr 或缺失；A28 是 Gly、Ala、D_Ala、β -Ala、Gaba、Asn、D-AsnΛ Gin、D_Gln、Asp、D-AspΛ Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr 或缺失；A29 是 Lys、D_Lys、Arg、D-ArgΛ Dab、D-DabΛ Dap、D-DapΛ OrnΛ D-Orn 或缺失；A30 是 Arg、D-ArgΛ Lys、D-LysΛ Dab、D-DabΛ Dap、D-DapΛ OrnΛ D-Orn 或缺失；A31 是 Tyr、D-Tyr Λ Phe、D-Phe Λ Trp、D-Trp Λ Cha、Nal 或缺失；A32 是 Lys、D_Lys、Arg、D-ArgΛ Dab、D-DabΛ Dap、D-DapΛ OrnΛ D-Orn 或缺失；Α33 是 Gin、D_Gln、Glu、D_Glu、Asn、D_Asn、Asp ;D_Asp、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr或缺失；A34 是 Arg、D-ArgΛ Lys、D-LysΛ Dab、D-DabΛ Dap、D-DapΛ OrnΛ D-Orn 或缺失；Α35 是 Val、D-Val、Nva、Ser、D-Ser、Thr ;D_Thr、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr 或
缺失；A36 是 Lys、D_Lys、Arg、D-ArgΛ Dab、D-DabΛ Dap、D-DapΛ OrnΛ D-Orn 或缺失；A37 是 Asn、D_Asn、Gln、D-Gln、Asp、D-Asp、Ala、D_Ala、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr或缺失；A38 是 Lys、D_Lys、Arg、D-ArgΛ Dab、D-DabΛ Dap、D-DapΛ OrnΛ D-Orn 或缺失；R1獨立地選自H、(C1-C18)烷基和CO (C1-C18)烷基R2 獨立地選自 OH、NH2, (C1-C18)烷氧基和 NH (C1-C18)烷基。其它實施方式中，PACAP-類化合物是與選自SEQ ID Ν0:4_13的序列具有至少80%、85%、90%、95%、97%、99%或100%的序列同一性的多肽，或其類似物或類肽(擬肽，peptidomimetic)，和其藥學上可接受的鹽。還有其它實施方式中，化合物以具有藥學上可接受的載體的組合物出現(xiàn)。還在其它實施方式中，多肽結合(conjugate)到一種或多種放射性核素上(例如，nC，13Nj 15Oj 18Fj 52Fej 55Coj 61Cuj 62Cuj 64Cuj 67Cuj 67Gaj 68Gaj 62Znj 63Znj 70As，71Asj 74Asj 76Brj 79Brj 82Rbj 86Y，89Zrj 110Inj 111Inj 120Ij 123Ij 124Ij 125Ij 131Ij 122Xej 175Luj 154Gdj 155Gd，156Gdj 157Gdj 158Gdj 94mTcj 94Tc和99mTc)或小分子上(例如，治療或抗癌劑，例如順鉬、卡鉬(carboplatin)、奧沙利鉬(oxaliplatin)、爭光霉素(bleomycin)、絲裂霉素 C (mitomycinC)、卡奇霉素(calicheamicins)、美登醇(maytansinoids)、格爾德霉素(geldanamycin)、多柔比星(doxorubicin)、伊達比星(idarubicin)、柔紅霉素(daunorubicin)、表柔比星、白消安、卡莫司汀(carmustine) (BCNU)、環(huán)己亞硝脲(lomustine) (CCNU)>甲基環(huán)己亞硝脲(semustine)、沙立度胺、來那度胺(lenalidomide)、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、氟達拉濱(fludarabine)、5_ 氮胞苷(5-azacytidine)、噴司他丁(pentostatin) (2’_ 脫氧助間型霉素)、阿糖胞苷(cytarabine)(胞卩密唳阿糖核苷)、吉西他濱(86!110；^313；[116)、5-氟尿喃唳、輕基脲、伊利司莫(elesclomol)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊式(teniposide)、安口丫唳(amsacrine)、喜樹堿、托泊替康(topotecan)、伊利替康(irinotecan)、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、硼替佐米(bortezomib)、長春新堿、長春堿、長春瑞濱(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、環(huán)孢霉素A(cyclosporine A)、他克莫司(tacrolimus) (FK506)、西羅莫司(sirolimus)(雷帕霉素)、依維莫司(everolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、或比奧莫司(biolimus))。第二方面中，本發(fā)明的特征為用于治療、處理(管理、控制，manage)或預防疾病的方法，其中疾病選自年齡相關性神經(jīng)退化性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、亨廷頓氏舞蹈癥或其他CAG密碼子重復擴增疾病、視網(wǎng)膜疾病、自身免疫性疾病、由自身免疫性疾病或LASIK手術引起的角結膜干燥癥、II型糖尿病、由細菌和/或病毒引起的敗血癥、急性或慢性心血管 病、急性或慢性腎病、急性或慢性肺病、全身高血壓、血液癌癥、進食障礙、急性或慢性肝病、骨質疏松癥、先兆子癇、細胞和實體器官移植、認知障礙、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)癡呆綜合癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的老化、和部分地由于導致截短型非功能蛋白質合成的提前框內(nèi)終止密碼子(premature in-frame stop codons)引起的疾病，所述方法包括向需要其的受試者(subject)(例如哺乳動物，例如人類)給予有效量的一種或多種PACAP-類化合物或其藥學上可接受的鹽。方法的幾個實施方式中，年齡相關性神經(jīng)退化性疾病選自阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥和肌萎縮性側索硬化癥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂是由中風、心臟病發(fā)作或鈍力外傷引起的，其中，優(yōu)選地，鈍力外傷是腦震蕩或脊髓外傷；視網(wǎng)膜疾病是糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性或青光眼；自身免疫性疾病是類風濕性關節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、硬皮病、干燥綜合癥、特發(fā)性膜性腎病、肺出血-腎炎綜合癥、自身免疫性肝炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、格林-巴利綜合征、I型糖尿病、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、尋常型天皰瘡、和紅斑狼瘡；敗血癥是由細菌或病毒毒素引起的；急性或慢性心血管病是心肌梗塞、動脈硬化或再狹窄；急性或慢性腎病是缺血/再灌注外傷、腎炎或藥物所致中毒性腎損害；急性或慢性肺病是哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、或肺動脈高壓；血液癌癥是淋巴的或骨髓的造血癌癥(hematopoietic cancer),其中優(yōu)選地所述淋巴的或骨髓的造血癌癥是白血病、淋巴瘤、漿細胞病、多發(fā)性骨髓瘤、或腺癌；急性或慢性肝病是缺血/再灌注外傷、肝炎、和脂肪肝；或者部分地由于導致截短型非功能蛋白質合成的提前框內(nèi)終止密碼子引起的疾病選自囊性纖維化、杜氏肌營養(yǎng)不良、赫爾勒氏綜合征、腎病型胱胺酸癥、多囊腎病、色素性視網(wǎng)膜炎和共濟失調(diào)微血管擴張癥。本發(fā)明的第二方面的其它實施方式中，受試者身體的一個或多個主要的器官具有損傷，這些損傷是由于利用除PACAP-類化合物以外的預防或治療劑處理(治療，treatment)、外傷、或急性或慢性疾病引起的。其他實施方式中，受試者(subject)利用選自以下一個或多個的主要治療劑處理順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、爭光霉素、絲裂霉素C、卡奇霉素、美登醇、格爾德霉素、多柔比星、伊達比星、柔紅霉素、表柔比星、白消安、卡莫司汀(BCNU)、環(huán)己亞硝脲(CCNU)、甲基環(huán)己亞硝脲、沙立度胺、來那度胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、氟達拉濱、5-氮胞苷、噴司他丁(2’ -脫氧助間型霉素)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖核苷)、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、羥基脲、伊利司莫、依托泊苷、替尼泊甙、安吖啶、喜樹堿、托泊替康、伊利替康、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、硼替佐米、長春新堿、長春堿、長春瑞濱、紫杉醇、多烯紫杉醇、環(huán)孢霉素A、G418、慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、托普霉素、丁胺卡那霉素、阿貝卡星(arbekacin)、新霉素、奈替米星(netilmicin)、巴龍霉素、視紫紅鏈霉素(rhodostreptomycin)、新霉素、新霉素B、核糖霉素、卡那霉素B、地貝卡星(dibekacin)、壯觀霉素、潮霉素B、硫酸巴龍霉素(paraomomycin sulfate)、西索米星、異帕米星(isepamicin)、威達米星(verdamicin)、阿司米星(astromicin)、阿普拉霉素、兩性霉素B、利福平、噴他脒(pentamidine)、環(huán)孢霉素A、他克莫司(FK506)、西羅莫司(雷帕霉素)、依維莫司(everolimus)、西羅莫司(temsirolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、或比奧莫司(biolimus)(例如，利用包含利用卡莫司汀、長春新堿、紫杉醇或沙利度胺處理的主要療法(primary therapy)處理受試者)。另一個實施方式中，受試者患有淋巴或骨髓癌。還有本發(fā)明的第二方面的其他實施方式中，PACAP-類化合物，或其藥學上可接受的鹽，結合到一個或多個PACAP/VIP受體上和/或減少受試者身體的一個或多個的主要器官的一個或多個的損傷，這些損傷是由于利用除PACAP-類化合物之外的預防或治療劑處理、外傷、或急性或慢性疾病引起的。其他實施方式中，PACAP-類化合物是本發(fā)明第一方面的化合物，或其藥學上可接受的鹽。一種實施方式中，受試者對利用糖皮質激素(例如地塞米松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍或潑尼松)的處理有耐性(resistant)。另一個實施方式中，當利用COP (環(huán)磷酰胺、長春新堿和潑尼松)或VAD (長春新堿、多柔比星和地塞米松)方式處理受試者時，受試者中PACAP-類化合物的給予取代選自潑尼松或地塞米松的皮質類固醇的給予。本發(fā)明的第二方面的其他實施方式中，PACAP-類化合物連接到具有分子量從約4千道爾頓到約4萬道爾頓的聚乙二醇聚合物上。還有其他實施方式中，PACAP-類化合物是本發(fā)明的第一方面的非酰胺化(自由酸)形式的一個或多個化合物，且化合物可側接一個或多個蛋白水解酶的氨基酸共有序列(consensus sequences)。本方法也可涉及本發(fā)明的第一方面的作為類肽類似物的PACAP-類化合物的給予。 還有本發(fā)明的第一方面的其他實施方式中，PACAP-類化合物是在受試者的血液中提供濃度為KT14M到KT6M的劑量下給予的。另一個實施方式中，PACAP-類化合物是在約lpmol/kg體重/小時到約20pmol/kg體重/小時的速率下通過靜脈輸注給予的。其他實施方式中，化合物給予持續(xù)約1-12小時。還有其他實施方式中，PACAP-類化合物是腹膜地、皮下地、肌肉地、鼻內(nèi)地注射的、或作為氣霧劑，每天、每周、每月、或每年一次或多次(例如，
2、3、4、5、6、7、8、9或10次)給予。其他實施方式中，PACAP-類化合物是以時間依賴或pH依賴性制劑每天、每周、每月或每年一次或多次口服地給予的；PACAP-類化合物是作為受控釋放或持續(xù)釋放制劑給予的；PACAP-類化合物是在脂質體或微粒中囊封(encapsulation)之后給予的；PACAP-類化合物是在枝狀分子(dendrimer)中囊封以后經(jīng)皮地給予的；PACAP-類化合物用于涂在金屬的或生物可降解支架上；或PACAP-類化合物與一個或多個其他細胞保護佐劑(adjuvant),例如氨磷汀(amifostine)、右雷佐生(dexrazoxane)、美司鈉(mesna)、帕利夫明(palifermin)或N-乙酰半胱氨酸結合給予。
本發(fā)明的第二方面的其他實施方式中，對身體的一個或多個主要器官的損傷(例如，神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肺、腎、肝臟、耳朵或胃腸道)是由除了 PACAP-類化合物之外的預防或治療劑(例如，抗癌劑、類固醇或氨基糖苷(aminoglycoside))引起的。預防或治療劑可以是以下中的一種或多種順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、爭光霉素、絲裂霉素C、卡奇霉素、美登醇、格爾德霉素、多柔比星、伊達比星、柔紅霉素、表柔比星、白消安、卡莫司汀(BCNU)、環(huán)己亞硝脲(CCNU)、甲基環(huán)己亞硝脲、沙立度胺、來那度胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、氟達拉濱、5-氮胞苷、噴司他丁(2’ -脫氧助間型霉素)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖核苷)、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、羥基脲、伊利司莫、依托泊苷、替尼泊甙、安吖啶、喜樹堿、托泊替康、伊利替康、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、硼替佐米、長春新堿、長春堿、長春瑞濱、紫杉醇、多烯紫杉醇、環(huán)孢霉素A、G418(GENETICIN )、慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、托普霉素、丁胺卡那霉素、阿貝卡星、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、視紫紅鏈霉素、新霉素、新霉素B、核糖霉素、卡那霉素B、地貝卡星、壯觀霉素、潮霉素B、硫酸巴龍霉素、西索米星、異帕米星、威達米星、阿司米星、阿普拉霉素、兩性霉素B、利福平、噴他脒、環(huán)孢霉素A、他克莫司(FK506)、西羅莫司(雷帕霉素)、依維莫司、西羅莫司、佐他莫司、或比奧莫司。還有其他實施方式中，對身體的一個或多個主要器官的損傷是由于利用未結合的治療或抗癌劑、結合到單克隆抗體或生物活性肽的治療或抗癌劑、或未結合的生物活性肽處理引起的。其他實施方式中，PACAP-類化合物結合到治療或抗癌劑上或當與一個或多個其他抗癌劑(例如，此處描述的那些)一起給予時PACAP-類化合物具有加合(加成、加性，additive)抗癌效應。一種實施方式中，利用一個或多個治療或抗癌劑治療受試者的血癌、骨髓或外骨髓增殖紊亂、或多發(fā)性骨髓瘤。其他實施方式中，利用氨基糖苷處理受試者且給予PACAP-類化合物以便抑制或減少由所述氨基糖苷(例如，丁胺卡那霉素、阿貝卡星、G418、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、視紫紅鏈霉素、鏈霉素、新霉素、新霉素B、核糖霉素、卡那霉素B、地貝卡星、壯觀霉素、潮霉素B、硫酸巴龍霉素、西索米星、異帕米星、威達米星、托普霉素、阿司米星、和阿普拉霉素)的給予產(chǎn)生的副作用。其他實施方式中，PACAP-類化合物抑制或減少由氨基糖苷(例如，丁胺卡那霉素、阿貝卡星、G418、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、視紫紅鏈霉素、鏈霉素、新霉素、新霉素B、核糖霉素、卡那霉素B、地貝卡星、壯觀霉素、潮霉素B、硫酸巴龍霉素、西索米星、異帕米星、威達米星、托普霉素、阿司米星、和阿普拉霉素)，特別是慶大霉素引起的腎中毒(nephrotoxicity)或耳中毒(ototoxicity)。本發(fā)明的第三方面的特征為在受試者(例如，哺乳動物，例如人類)中通過給予有效量的結合物對播散性癌癥(disseminated cancer)或轉移性腫瘤(例如，血液癌癥(hematological cancer),例如白血病、淋巴瘤、或骨髓瘤)進行定位、診斷或治療的方法，其中結合物包含結合到一種或多種放射性核素(例如，11C, 13N, 150,18F, 52Fe, 55Co, 61Cu, 62Cu,64Cu, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 62Zn, 63Zn, 70As, 71As, 74As, 76Br, 79Br782Rb, 86Y, 89Zr, 110In, 111In, 120I, 123I, 1241, 1251, 1311, 122Xe, 175Lu, 154Gd, 155Gd, 156Gd, 157Gd, 158Gd, 94mTc, 94Tc,和 99mTc)上的一個或多個PACAP-類化合物或其藥學上可接受的鹽。一種實施方式中，PACAP-類化合物結合到播散性癌癥或轉移性腫瘤的一個或多個細胞的表面上的 一個或多個的PACAP/VIP受體上；PACAP-類化合物包含本發(fā)明的第一方面的一個或多個那些化合物或其藥學上可接受的鹽(例如，與選自SEQ ID N0:4-13的序列具有序列同一性為85%-100%的序列的多肽)。其他實施方式中，結合物祀向作為由一個或多個傳染物(傳染原、傳染劑，infectious agent)或自身免疫性疾病引起的肉芽瘤的組分(component)的細胞；利用一個或多個結合物治療受試者的淋巴、骨髓造血癌、或多發(fā)性骨髓瘤。本發(fā)明的第四方面的特征為通過將一種或多種放射性核素(nC，13N, 15O, 18F, 52Fe,55Co, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 62Zn, 63Zn, 70As, 71As, 74As, 76Br, 79Br, 82Rb, 86Y789Zr, 110In, 111In, 1201, 1231, 1241, 1251, 1311, 122Xe, 175Lu, 154Gd, 155Gd, 156Gd, 157Gd, 158Gd, 94mTc, 94Tc,和 99mTc)或小分子(例如，治療或抗癌劑，例如順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、爭光霉素、絲裂霉素C、卡奇霉素、美登醇、格爾德霉素、多柔比星、伊達比星、柔紅霉素、表柔比星、白消安、卡莫司汀(BCNU)、環(huán)己亞硝脲(CCNU)、甲基環(huán)己亞硝脲、沙立度胺、來那度胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、氟達拉濱、5-氮胞苷、噴司他丁(2’ -脫氧助間型霉素)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖核苷)、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、羥基脲、伊利司莫、依托泊苷、替尼泊甙、安吖啶、喜樹堿、托泊替康、伊利替康、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、硼替佐米、長春新堿、長春堿、長春瑞濱、紫杉醇、多烯紫杉醇、環(huán)孢霉素A、G418 (GENETICIN )、慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、托普 霉素、丁胺卡那霉素、阿貝卡星、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、視紫紅鏈霉素、新霉素、新霉素B、核糖霉素、卡那霉素B、地貝卡星、壯觀霉素、潮霉素B、硫酸巴龍霉素、西索米星、異帕米星、威達米星、阿司米星、阿普拉霉素、兩性霉素B、利福平、噴他脒、環(huán)孢霉素Α、他克莫司(FK506)、西羅莫司(雷帕霉素)、依維莫司、西羅莫司、佐他莫司、或比奧莫司)結合到一個或多個PACAP-類化合物上從而生產(chǎn)結合物的方法。其他實施方式中，PACAP-類化合物包括本發(fā)明的第一方面的一個或多個那些化合物或其藥學上可接受的鹽(例如，與選自SEQ IDΝ0:4-13的序列具有序列同一性為85%-100%的序列的多肽)。本發(fā)明的第五方面的特征為通過向受試者給予有效量的結合物，將治療或抗癌劑靶向遞送到受試者(例如，哺乳動物，例如人類)特定的細胞或組織的方法，其中結合物包含一個或多個PACAP-類化合物(例如，本發(fā)明的第一方面的一個或多個那些化合物(例如，與選自SEQ ID Ν0:4-13的序列具有序列同一性為85%-100%的序列的多肽))，或其藥學上可接受的鹽，其結合到一個或多個小分子上(例如，治療劑或抗癌劑，例如，順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、爭光霉素、絲裂霉素C、卡奇霉素、美登醇、格爾德霉素、多柔比星、伊達比星、柔紅霉素、表柔比星、白消安、卡莫司汀(BCNU)、環(huán)己亞硝脲(CCNU)、甲基環(huán)己亞硝脲、沙立度胺、來那度胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、氟達拉濱、5-氮胞苷、噴司他丁(2’ -脫氧助間型霉素)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖核苷)、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、羥基脲、伊利司莫、依托泊苷、替尼泊甙、安吖啶、喜樹堿、托泊替康、伊利替康、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、硼替佐米、長春新堿、長春堿、長春瑞濱、紫杉醇、多烯紫杉醇、環(huán)孢霉素A、G418(GENETICIN )、慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、托普霉素、丁胺卡那霉素、阿貝卡星、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、視紫紅鏈霉素、新霉素、新霉素B、核糖霉素、卡那霉素B、地貝卡星、壯觀霉素、潮霉素B、硫酸巴龍霉素、西索米星、異帕米星、威達米星、阿司米星、阿普拉霉素、兩性霉素B、利福平、噴他脒、環(huán)孢霉素A、他克莫司(FK506)、西羅莫司(雷帕霉素)、依維莫司、西羅莫司、佐他莫司、或比奧莫司、或抗炎劑)。其他實施方式中，一個或多個PACAP-類化合物結合到細胞或組織的表面上的一個或多個PACAP/VIP受體上且結合物通過受體介導的胞吞作用進入細胞或組織的內(nèi)部。本發(fā)明的第五方面的其他實施方式中，受試者具有疾病(例如，年齡相關性神經(jīng)退化性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、亨廷頓氏舞蹈癥或其他CAG密碼子重復擴增疾病、視網(wǎng)膜疾病、自身免疫性疾病、由自身免疫性疾病或LASIK手術引起的角結膜干燥癥、II型糖尿病、由細菌和/或病毒弓I起的敗血癥、急性或慢性心血管病、急性或慢性腎病、急性或慢性肺病、全身高血壓、血液癌癥、進食障礙、急性或慢性肝病、骨質疏松癥、先兆子癇、細胞和實體器官移植、認知障礙、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)癡呆綜合癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的老化、和部分地由于導致截短型非功能蛋白質合成的提前框內(nèi)終止密碼子引起的疾病)。本發(fā)明的第五方面的方法的幾個實施方式中，年齡相關性神經(jīng)退化性疾病選自阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥和肌萎縮性側索硬化癥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂是由中風、心臟病發(fā)作或鈍力外傷引起的，其中，優(yōu)選地，鈍力外傷是腦震蕩或脊髓外傷；視網(wǎng)膜疾病是糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性或青光眼；自身免疫性疾病是類 風濕性關節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、硬皮病、干燥綜合癥、特發(fā)性膜性腎病、肺出血-腎炎綜合癥、自身免疫性肝炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、格林-巴利綜合征、I型糖尿病、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、尋常型天皰瘡、和紅斑狼瘡；敗血癥是由細菌或病毒毒素引起的；急性或慢性心血管病是心肌梗塞、動脈硬化或再狹窄；急性或慢性腎病是缺血/再灌注外傷、腎炎或藥物所致中毒性腎損害；急性或慢性肺病是哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、或肺動脈高壓；血液癌癥是淋巴的或骨髓的造血癌癥，其中優(yōu)選地所述淋巴的或骨髓的造血癌癥是白血病、淋巴瘤、漿細胞病、多發(fā)性骨髓瘤、或腺癌；急性或慢性肝病是缺血/再灌注外傷、肝炎、和脂肪肝；或者部分地由于導致截短型非功能蛋白質合成的提前框內(nèi)終止密碼子引起的疾病選自囊性纖維化、杜氏肌營養(yǎng)不良、赫爾勒氏綜合征、腎病型胱胺酸癥、多囊腎病、色素性視網(wǎng)膜炎和共濟失調(diào)微血管擴張癥。其他實施方式中，受試者身體的一個或多個主要器官具有損傷，這些損傷是由于利用除了 PACAP-類化合物之外的預防或治療劑處理、外傷、或急性或慢性疾病引起的。還有其他實施方式中，PACAP-類化合物，或其藥學上可接受的鹽，結合到一個或多個PACAP/VIP受體上和/或減少受試者身體的一個或多個的主要器官的一個或多個的損傷，其是由于利用除了 PACAP-類化合物之外的預防或治療劑處理、外傷、或急性或慢性疾病引起的。還有其他實施方式中，小分子是抗炎劑且治療受試者的類風濕性關節(jié)炎；小分子是抗癌劑且治療受試者的多發(fā)性骨髓瘤；預防或治療劑是抗癌劑、類固醇、抗炎癥、或氨基糖苷。本發(fā)明的第六方面的特征為通過向受試者給予結合到放射性核素(例如nC，13N,150,18F, 52Fe, 55Co, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 62Zn, 63Zn, 70As, 71As, 74As, 76Br, 79Br782Rb, 86Y,89Zr, 110In, 111In, 1201, 1231, 1241, 1251, 1311, 122Xe, 175Lu, 154Gd, 155Gd, 156Gd, 157Gd, 158Gd, 94mTc, 94Tc,或99mTc)上本發(fā)明的第一方面的有效量的多肽，或其藥學上可接受的鹽檢測受試者的肉芽瘤的方法。其他實施方式中，受試者具有傳染性或自身免疫性疾病(例如，結核病(肺結核，tuberculosis)或克羅恩病)；多肽是能夠結合靶細胞的表面上的一個或多個的PACAP/VIP受體的PACAP-類化合物；治療受試者的結核病；利用包含顯像劑的本發(fā)明的一個或多個結合物治療受試者的結核??；利用99mTc-異煙肼(INH)治療受試者；治療受試者的克羅恩病；利用包含顯像劑的本發(fā)明的一個或多個結合物治療受試者的克羅恩病。這些新的PACAP類似物可用作預防/治療劑用于人類或其他哺乳動物的廣泛的醫(yī)學病癥(medical disorders),包括(但不限于)年齡相關性神經(jīng)退化性疾病(例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥和肌萎縮性側索硬化癥)、由中風、心臟病發(fā)作和鈍力外傷(例如腦震蕩和脊髓外傷)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、亨廷頓氏舞蹈癥和其他CAG密碼子重復擴增疾病(CAG codon repeat expansion disease)、視網(wǎng)膜疾病(例如糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性和青光眼)、自身免疫性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、硬皮病、干燥綜合癥、特發(fā)性膜性腎病、肺出血-腎炎綜合癥、自身免疫性肝炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、格林-巴利綜合征、I型糖尿病、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、尋常型天皰瘡、和紅斑狼瘡)、由自身免疫性疾病或LASIK手術引起的角結膜干燥癥、II型糖尿病、由細菌和/或病毒(包括細菌的和病毒的毒素)引起的敗血癥、急性或慢性心血管病(例如心肌梗塞、動脈粥樣硬化和再狹窄)、急性或慢性腎病(例如缺血/再灌注外傷、腎炎和藥物所致中毒性腎損害)、急性或慢性肺病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、肺動脈高壓)、全身高血壓、血液癌癥(例如白血病、淋巴癌和漿細胞病)、進食障礙、急性或慢性肝病(例如缺血/再灌注外傷、肝炎和脂肪肝)、骨質疏松癥、先兆子癇、細胞和實體器官移植、認知障礙、艾滋病癡呆綜合癥、和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的老化。這些不同的醫(yī)學指征的基本原理和相關文獻在下面描述和記錄。
隨著預期壽命的增加，年齡相關性神經(jīng)退化疾病，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥和肌萎縮性側索硬化癥，變得更加普遍且對社會造成更大的負擔。發(fā)表的著作表明PACAP-類肽可保護神經(jīng)元(神經(jīng)上皮細胞)在體外對抗非常寬范圍的損傷(Arimura, JpnJ Physiol 48:301-331，1998;Vaudry et al. , Pharmacol Rev 52:269-324,2000)。發(fā)表的利用普通的體內(nèi)臨床前模型的實驗指示PACAP-類肽對阿爾茨海默氏病(Mercer et al. , J Neurosci Res 76:205-215, 2004;Wu et al. , Neurobiol Aging27:377-386, 2006;Dogrukol-Ak et al. , J Cereb Blood Flow Metab 29:411-422,2009)、帕金森氏癥(Delgado and Ganea. , FASEB J 17:944-946, 2003; RegMet al.,BehavBrain Res 151: 303-312，2004;Chung et al., Hum Mo I Genet14:1709-1725, 2005;Deguil et al. , Neurotox Res. 17:142-155，2010)和肌萎縮性側索硬化癥(Arimura et al. , 1994; Nguyen et al. , J Neurosci 24:1340-1349, 2004;Marden etal. , J Clin Invest 117:2913-2919，2007)的治療應該是有效的。發(fā)表的利用普通的體內(nèi)臨床前模型進行的實驗指示PACAP-類肽對急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療應該是有效的，包含(但不限于)中風(Reglodi et al.，Stroke31:1411-1417, 2000;Chen et al. , Regul Pept 137:4-19，2006)、心臟病發(fā)作的中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥(Uchida et al. , Brain Res 736:280-286，1996; Lenti et al. , BrainRes 1283:50-57, 2009)和對腦和脊髓的鈍力外傷(Farkas et al. , Regul Pept123:69-75，2004;Chen and Tzeng, Neurosci Lett 384:117-121, 2005; Kovesdi etal. , Neurotox Res 13:71-78,2008)。亨廷頓氏舞蹈癥是致命的常染色體顯性紊亂，其是以漸進認知和運動神經(jīng)功能紊亂為特征的。它是由基因中編碼亨廷頓蛋白(huntingtin)的CAG密碼子(谷氨酸)重復的延長(擴增)引起的。神經(jīng)病理學的特點是紋狀體(striatum)中的神經(jīng)元的惡化。對于亨廷頓氏舞蹈癥或其他CAG密碼子重復疾病(例如，脊髓性肌肉萎縮癥(spinobulbarmuscular atrophy)和脊髓小腦共濟失調(diào)癥(spinocerebellar ataxias))沒有有效的治療。發(fā)表的臨床實驗和利用普通的體內(nèi)臨床前模型的實驗指示PACAP-類肽對亨廷頓氏舞蹈癥或其他CAG密碼子重復的疾病的治療應該是有效的(Emson et al. , Brain Res173:174-178, 1979;Tamas et al. , Ann N Y Acad Sci1070:570-574，2006;Fahrenkrug etal. , JMol Neurosci 31:139-148，2007)。發(fā)表的利用普通的體內(nèi)臨床前模型的實驗指示PACAP-類肽對于視網(wǎng)膜疾病的治療應該是有效的，包含(但不限于)糖尿病視網(wǎng)膜病變(Szabadfi et al.，VIP，PACAP andRelated Peptides [Ninth International Symposium]，Kagoshima, 2009)、黃斑變性(Feretet al. , Geriatr Nurs 28:387-392，2007;Seki et al. , J Mol Neurosci 36:57-60, 2008)和青光眼(Silveira et al. , J Biol Chem 277:16075-16080, 2002;Osborne etal. , Prog Retin Eye Res 23:91-147，2004;Atlasz et al. ,Gen Comp Endocrinol153:108-114, 2007;Seki et al. , JMol Neurosci 36:57-60,2008)。發(fā)表的利用普通的體內(nèi)臨床前模型的實驗指示PACAP-類肽對于自身免疫性疾病的治療也應該是有效的，包含(但不限于)類風濕性關節(jié)炎(Abad et al.，J Immunol167:3182-3189，2001; Delgado et al.，Nat Med 7:563-568，2001 )、克羅恩病(Abad etal. , Gastroenterology 124:961—971，2003;Arranz et al. , Neuroimmunomodulation 15:46-53，2008)、潰瘍性結腸炎(Azuma et al. , JCellPhysiol 216:111-119,2008)、多發(fā)性硬化癥(Kato et al. , Mult Scler 10:651-659, 2004;Tan et al. , ProcNatl Acad Sci U S A106:2012-2017，2009)、格林-巴利綜合征(Lodde etal., Ann Rheum Dis65:195-200,2006;Nakamachi et al., VIP, PACAP and RelatedPeptides[Ninthlnternational Symposium]，Kagoshima, 2009)、和 I 型糖尿病(Li etal. , Regul Pept 145:24-32，2008)。另外，因為造成自身免疫性疾病的發(fā)病機理的重疊機制，將期待PACAP-類肽對于硬皮病、特發(fā)性膜性腎病、干燥綜合癥、肺出血-腎炎綜合癥、自身免疫性肝炎、重癥肌無力、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、尋常型天皰瘡、和紅斑狼瘡的治療是有效的。角結膜干燥癥(干眼)是由減少眼淚產(chǎn)生或增加眼淚蒸發(fā)(盡管減少眼淚產(chǎn)生是更加普通的)引起的眼睛紊亂。減少眼淚產(chǎn)生的最普通的原因是衰老。對于減少眼淚產(chǎn)生存在許多其他的原因，包含由于破壞、治療劑(例如阿托品、三環(huán)抗抑郁劑和嗎啡)或輻照后纖維化而造成的淚腺的分泌不足、和與系統(tǒng)自身免疫疾病(例如韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)、紅斑狼瘡和特別是干燥綜合癥)相關的淚腺分泌不足。干眼也是LASIK外科手術的常見副作用。發(fā)表的利用普通的體外和體內(nèi)臨床前模型的實驗指示PACAP-類肽對于由自身免疫性疾病或LASIK手術引起的角結膜干燥癥(干眼)的治療也應該是有效的(Lodde et al. , Ann Rheum Dis 65:195-200, 2006;Fukiageet al.,Am J Ophthalmol 143:255-262，2007;Gaal et al.,J Mol Neurosci36:321-329, 2008;Nakamachi et al., VIP, PACAP and Related Peptides (NinthInternational Symposium), Kagoshima, 2009)。胰腺的β -細胞表達PAC1和VPAC2兩種受體(Ahr η，Ann NY AcadScill44:28-35, 2008)AAC1受體缺乏的小鼠減少了葡萄糖-刺激的胰島素分泌且與野生型小鼠相比減少了葡萄糖耐受性(Jamen et al. , J Clin Investl05:1307-1315，2000),而長期地利用PAC1受體特異性拮抗劑maxadilan處理的小鼠增加了基礎血漿的胰島素水平且與野生型小鼠相比增加了葡萄糖耐受性(Yu et al. ,Peptides 29:1347-1353，2008)。利用VPAC2受體選擇性激動劑BAY55-9837不斷地灌注小鼠增加了基礎血漿的胰島素水平且與鹽處理的小鼠相比增加了葡萄糖耐受性(Tsutsumi et al.，Diabetes51:1453-1460，2002)。這些發(fā)表的文章指示PACAP-類肽對于II型糖尿病的治療應該是有效的。發(fā)表的利用普通的體內(nèi)臨床前模型的實驗指示PACAP-類肽對于由細菌和/或病毒，包含細菌的和病毒毒素引起的敗血癥的治療應該是有效的(Delgado etal.，J Immunol 162:1200-1205，1999;Martinez et al.,Proc NatlAcad Sci USA99:1053-1058, 2002, Martinez et al.，幾eukoc Biol 77:729-738,2005;Chorny &Delgado, Am J Pathol 172 :1297-1307，2008;Tang et al.,Int Immunopharmacol8:1646-1651,2008)。發(fā)表的利用普通的體外和體內(nèi)臨床前模型的實驗指示PACAP-類肽對于廣泛的急性或慢性心血管病的治療也應該是有效的，包含(但不限于)心肌梗塞(Sano et al. , RegulPept 109:107-113, 2002;Dvorakovaj Drug News Perspect 18:387-391，2005;Gasz et al.，Peptides 27:87-94, 2006;Roth et al.，Ann N Y Acad Sci 1163:512-516，2009)、動脈粥樣硬化(Oiso et al·，Biochem Cell Biol 71:156-161， 1993;Chang，ShengLi Ke Xue Jin Zhan 28:132-135, 1997)和再狹窄(Oiso et al·，Biochem CellBiol71: 156-161, 1993;Bruch et al. , J Vasc Res 34: 11-18, 1997;Sun et al. , JNeuroimmunol 107:88-99, 2000;Freson et al.，JClin Invest 113:905-912，2004;Zhanget al., Curr Eye Res30:1105—1111，2005;Joner et al. , Arterioscler Thromb Vasc Biol27:182-189，2007;Lv et al.，Shock31:185-191，2009)。發(fā)表的利用普通的體外和體內(nèi)臨床前模型的實驗指示PACAP-類肽對于廣泛的急性腎損傷的治療應該是有效的，包含(但不限于)由缺血/再灌注(Rieraet al., Transplantation 72:1217-1223，2001;Szakaly et al.,J Mol Neurosci36:89-96，2008;參見圖 6 和 7)、輕鏈免疫球蛋白超載(light-chain immunoglobulinoverload) (Li et al.，Regul Pept 145:24-32，2008)、和很多普遍地應用的治療劑例如慶大霉素(Li et al·，Regul Pept 145:24-32，2008)、順鉬(Li etal. ,Peptides 31:592-602，2010;參見圖 5)和多柔比星(Racz et al.，J MolNeurosci42:419-427, 2010;Moru et al. , Circ J74:1183-1190)引起的損傷。發(fā)表的利用普通的體內(nèi)臨床前模型的實驗指示PACAP-類肽對于廣泛的急性或慢性肺病的治療應該是有效的，包含(但不限于)哮喘(Linden et al.，Thorax58:217-221，2003;Onoue et al·，Peptides 28:1640-1650，2007)、慢性阻塞性肺病(Kinhult et al·，Peptides 22:2151-2154，2001:Onoue et al.,Eur J Biochem271:1757-1767, 2004;Onoue et al. ,Peptides 28:1640-1650，2007)、囊性纖維化(Ameen et al.，J Cell Sci 112:887-894，1999;D6rand et al., Br J Pharmacol141:698-708,2004;Sergejeva et al·，Regul Pept 117:149-154;2004;Chappeet al. , J Pharmacol Exp Ther 327:226-238, 2008; Rafferty et al. , JPharmacol Exp Ther 331:2-13，2009)、和肺動脈高壓(Otto et al.，Circulation110:3245-3251，2004;Haberlet al.,Eur J Hum Genet 15:18-22，2007;Said etal., Circulation 115:1260-1268，2007;Szema et al.，VIP，PACAP and RelatedPeptides[Ninth International Symposium]，Kagoshima，2009)。全身高血壓是多基因病。PACAP基因中的多態(tài)性(polymorphism)似乎代表關于全身高血壓的發(fā)生的易患病體質(Rutherford et al. , Am J Med Genet A126: 241-247，2004)。因而，本發(fā)明的特征也為確定受試者(例如，哺乳動物，例如人類)是否具有增大的全身高血壓的風險的方法。具體地，本方法涉及檢測受試者的PACAP基因中的一個或多個多態(tài)性，其中多態(tài)性的出現(xiàn)指示受試者中全身高血壓風險增加。在工業(yè)化國家中，癌癥是死亡的主要原因。對于散播性癌癥和轉移性腫瘤，化學療法是優(yōu)選的治療。當手術或放射療法不可完全地根除局部化的腫瘤時也常常利用化學療法，或跟隨外科或放射療法作為附屬的治療。發(fā)表的利用普通的體外和體內(nèi)臨床前模型的實驗指示PACAP-類肽對于血液癌癥的治療也應該是有效的，包含(但不限于)血癌例如淋巴的和骨髓的白血病、淋巴瘤和衆(zhòng)細胞病(華氏巨球蛋白血癥(WaldenstrdnVsmacroglobulinemia)、多發(fā)性骨髓瘤等等)。發(fā)表的著作暗示PACAP-類肽抑制大多數(shù)正常的造血細胞的增殖(例如，Ottaway and Greenberg, J Tmmunol 132 :417-423, 1984 ；Boudard and Bastide,J Neurosci Res 29 :29-41,1991 ；Tatsuno et al. ,Endocrinology128 :728-734,1991 ；Trejter et al. ,Histol Histopathol 16 :155-158, 2001)。PACAP-類肽示出了抑制HEL骨髓白血病細胞的增殖(Hayez et al. , J Neuroimmunol 149 167-181，2004)。本發(fā)明的兩個發(fā)明人示出PACAP-類肽有效抑制多發(fā)性骨髓瘤細胞的增殖(Li et al.，Regul Pept 145 :24_32，2008 ;參見圖3和4)。本發(fā)明的兩個發(fā)明人示出PACAP-類肽在患有多發(fā)性骨髓瘤的患者中是有效的(Li et al. ,Peptides 28:1891-1895，2007)。本發(fā)明的發(fā)明人最近示出通過一般地應用抗癌劑卡莫司汀、長春新堿和沙利度胺，PACAP-類肽增強淋巴和骨髓兩種造血癌細胞的致死(Li et al.，PCT/US2009/058445，2009)。因此，對于淋巴和骨髓的造血癌癥PACAP-類肽作為單一的療法和作為與普遍地應用的抗癌劑一起的附屬療法兩者都應該是有效的。相比之下，發(fā)表的著作暗示PACAP-類肽促進大多數(shù)(盡管不是所有)上皮癌細胞的增殖和存活。Oka 等人(Amer J Pathol 155 :1893-1900，1999)報導 PACAP 保護 HP75人類垂體腺癌細胞對抗由利用轉化生長因子_β I的處理引起的凋亡細胞死亡，且最近示出PACAP對保護PC-3男性荷爾蒙-獨立的人類前列腺癌細胞(Gutierrez-Canas et al.，Br J Pharmacol 139 :1050-1058, 2003)和 CRL-2768 鼠神經(jīng)鞘細胞(schwannoma cells)(Castorina et al. ,Brain Res 1241 :29-35, 2008)對抗由血清分離引起的凋亡細胞死亡。Onoue等人(FEBS J 275 =5542-5551, 2008)示出PACAP保護RIN_m5F胰島瘤細胞對抗由抗癌劑鏈唑霉素引起的凋亡細胞死亡。另外，PACAP(6-38) ,PACAP/VIP受體拮抗藥，抑制裸鼠異種移植物 PC-3 人類前列腺癌細胞(Leyton et al.，Cancer Lett 125 :131-139, 1998)、NCI-H838 人類非小細胞肺癌細胞(Zia et al. , Cancer Res 55:4886-4891，1995)和 MCF-7人類乳腺癌細胞(Leyton et al. , Breast Cancer Res Treat 56:177-186，1999)的生長。因此，PACAP-類肽的腸胃外給予不可用于治療患有大多數(shù)(盡管可能不是所有)實體上皮腫瘤的患者。然而，PACAP/VIP受體拮抗藥的腸胃外給予可與抗癌劑聯(lián)合用于治療患有實體上皮腫瘤的患者，它的劑量限制毒性是骨髓抑制的(myelosuppression)。糖皮質激素常常用于患有血癌和自身免疫性疾病的患者的治療，以便抑制B-和T-淋巴細胞的活性。然而，利用糖皮質激素處理的患者的重要部分最后變成對類固醇有耐性(抗性)(Barnes & Adcock, Lancet 373:1905-1917,2009)。本發(fā)明的發(fā)明人示出PACAP-類肽即使在B-淋巴細胞對地塞米松有耐性之后仍然可抑制患有多發(fā)性骨髓瘤的患者的B-淋巴細胞的增殖,其中患者利用含有地塞米松的方案處理(Greenstein et al. , ExpHematol 31:271-282, 2003)(比較圖8和9)。這些實驗指示PACAP-類肽即使在患者對糖皮質激素變得有耐性之后在患有血癌和自身免疫性疾病的患者中仍然是有效的。發(fā)表的利用普通的體內(nèi)臨床前的模型的實驗指示PACAP-類肽對于進食障礙的治療應該是有效的(Matsuda and Maruyama, Peptides 28:1761-1766，2007; Hawke etal. , J Neurosci 29:14828-14835, 2009;Mounien et al. , Neuropsychopharmacology34:424-435, 2009)。發(fā)表的利用普通的體內(nèi)臨床前的模型 的實驗指示PACAP-類肽對于廣泛的急性或慢性肝病的治療應該是有效的，包含(但不限于)缺血/再灌注外傷(Leister et al. , Digestion 66:186-192，2002;Leister et al.,Int J ColorectalDis 20:42-48,2005)、肝炎(Allam,Immunobiology 212:603-612，2007;Luo etal.,Eur JPharmacol 607:226-233, 2009)和脂肪肝(Kono et al. , Am J Physiol280:G1005-G1012,2001;Thakur et al.,J Gastroenterol Hepatol 22 [SuppII]:S53-556, 2007;Cederbaum et al. , Arch Toxicol 83:519-548,2009)。骨質疏松癥的特點在于骨中礦物密度的減少和因此增加的骨折風險。它在女人中比在男人中更加普遍，特別是在絕經(jīng)后的女人中。骨質疏松癥也是很多含有糖皮質激素的抗癌治療劑方案的常見副作用。發(fā)表的利用普通的體外臨床前模型的實驗指示PACAP-類肽對于骨質疏松癥的治療應該是有效的(Winding et al. , Exp Physiol82:871-886, 1997;Mukohyama et al. , Biochem Biophys Res Commun 271:158-163,2000)。先兆子癇是威脅生命的紊亂，其出現(xiàn)在5-10%的懷孕期間，通常在第二和第三個三個月。先兆子癇涉及對胎盤內(nèi)皮、腎和肝的損傷。主要的癥狀是全身高血壓、炎癥和尿中蛋白質水平的提高。發(fā)表的臨床實驗和利用普通的體外和體內(nèi)臨床前的模型的實驗指示PACAP-類肽對于先兆子癇的治療應該是有效的(Holst et al. , Br J ObstetGynaecol 98:803-806，1991;Steenstrup et al. , Regul Pept 61:197-204，1996;Kinhultet al. , Peptides 22:2151-2154，2001;Lee et al. , J Hypertens 21:395-402, 2003;Raczet al. , Gen Comp Endocrinol 153 : 115-123，2007 ; Li et al. , Regul Pept145:24-32，2008;Reglodi et al. , JEndocrinolInvest 33:443-445,2010)。發(fā)表的利用普通的體內(nèi)臨床前的模型的實驗指示PACAP-類肽對于細胞(Scharf et al. , J Mol Neurosci 36:79-88，2008;Kim et al.，Diabetes58:641-65I, 2009; Sakuma et al. , Transplant Proc 41:343-345, 2009)和實體器官移植的治療應該是有效的(Alessandrini, Acta BiomedAteneo Parmense65:59-73，1994; Rieraet al.,2001;Ferencz et al. , JMol Neurosci 37:168-176,2008;Jungraithmayret al., Transplantation 88 : 478-485，2009;Zhai et al., Transplantation87:1140-1146，2009 ;參見圖 6)。PACAP-類肽在節(jié)肢動物中的學習和記憶中扮演重要的角色(FeanyandQuinn, Science 268:869-873, 1995;DeZazzo et al. , J Neurosci19:8740-8746, 1999)。發(fā)表的在哺乳動物中利用普通的體內(nèi)臨床前的模型的實驗指示PACAP-類肽對于在正常的(Otto et al. , JNeurosci 21:5520-5527，2001;Sacchetti et al., NeurobiolLearn Mem76:1-6，2001)和病理的(Deguilet al. , Neurotox Res. 17:142-155，2010)老化期間的認知障礙的治療應該是有效的。通 過人類免疫缺陷病毒在腦中通過小膠質細胞(microglial cells)的感染引起AIDS癡呆綜合癥(HIV腦病)嚴重的認知和運動神經(jīng)的紊亂。病理特征包含小膠質活化、神經(jīng)元凋亡和脫髓鞘。示出VPAC2受體的刺激抑制人類免疫缺陷病毒向染色體組DNA的整合(Bokaei et al.，Virology362:38-49，2007)。另外，示出 PACAP 保護皮層神經(jīng)元對抗人類免疫缺陷病毒gpl20的囊封糖蛋白的毒性作用(Arimura et al. , Ann NY AcadSci739:228-243, 1994;Brenneman et al. , Neuropeptides 36:271-280，2002)和使活性的小膠質細胞“失活，，(Kong et al. , Neuroscience 91:493-500，1999; Delgado et al. , Glia39:148-161, 2002)。神經(jīng)系統(tǒng)的正常老化伴隨促炎癥細胞因子和過氧化物的水平增加，和基底前腦類膽堿能神經(jīng)元數(shù)目和齒狀回室管膜下區(qū)域中的神經(jīng)前體細胞增殖率兩者的減少(Ye and Johnson, Neuroimmunomodulation 9:183-192, 2001;Godbout et al. , FASEB J19:1329-1331, 2005;Baskerville et I. , Neuroreport 17:1819-1823,2006)。細胞外過氧化物水平的減少和齒狀回室管膜下區(qū)域中的神經(jīng)前體細胞增殖的刺激在老化期間改進認知性可(Sun et al. , Endocrinology 146:1138-1144, 2005;Hu et al. , JNeurosci26:3933-3941,2006)。示出了 PACAP保護基底前腦類膽堿可神經(jīng)元對抗凋亡、抑制炎癥、減少細胞外過氧化物水平、刺激齒狀腦回的室管膜下區(qū)域中的神經(jīng)前體細胞的增殖、和提高學習和記憶(Takei et al. , Eur J Neurosci 12:2273-2280，2000; Ottoet al. , J Neurosci 21:5520-5527, 2001;Sacchetti et al. , NeurobiolLearn Mem76:1 - 6;2001;Mercer et al. , JNeurosci Res 76:205-215,2004)。因此，本發(fā)明的PACAP-類化合物對于在正常的老化期間反轉認知和運動神經(jīng)下降應該是有效的。本發(fā)明的PACAP類似物和化合物可結合到適合的放射性核素上且用于人類或其他哺乳動物播散性癌和轉移性腫瘤的定位、診斷和治療(Raderer et al.，J NuclMed 39:1570-1575, 1998;Reubi, Endocr Rev24:389 - 427, 2003;Zhang et al.,RegulPept 144:91-100，2007;Bodei et al.,JEndocrinol Invest 32:360-369, 2009),和/或結合到小的分子治療上且用作遞送到人類或其他哺乳動物中的靶向藥物的載體(Reubi, 2003;Moody et al. , Peptides, 28:1883-1890，2007)。可結合到本發(fā)明的PACAP-類化合物(例如，一個或多個具有式(I)的序列(例如，SEQ ID NO:4-13的序列)的PACAP-類化合物)的適合的放射性核素的實例包含，例如，Y-射線放射性核(放射性核素)、俄歇射線放射性核、β -射線放射性核、α -射線放射性核、或正電子射線放射性核(例如，nC，13N,150,18F, 52Fe, 55Co, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 62Zn, 63Zn, 70As, 71As, 74As, 76Br, 79Br, 82Rb, 86Y,89Zr, 110In, 111In, 1201, 1231, 1241, 1251, 1311, 122Xe, 175Lu, 154Gd, 155Gd, 156Gd, 157Gd, 158Gd, 94mTc, 94Tc,和99mTc)。本發(fā)明的PACAP類似物和化合物也可結合到適合的顯像劑且用于患有各種傳染性或自身免疫性疾病的人類或其他哺乳動物的肉芽瘤的定位(例如，Metwali et al.，J Immunol157:265-270, 1996)。適合的顯像劑的實例包含，例如，99niTc, 51Cr, 67Ga, 68Ga, 111In, 168Yb, 14ciLa, 90Y, 88Y, 153Sm, 156Ho, 165Dy, 64Cu, 97Ru, 103Ru, 186Re, 188Re, 203Pb, 211Bi, 212Bi, 213Bi,和 214Bi。作為可檢測的標記有用的金屬成分可以是來自重元素或稀土離子的金屬離子，如Gd3+，F(xiàn)e3+，Mn3+或Cr2+。包含順磁性或超順磁性金屬的結合物用作MRI成像應用中的診斷試劑?？捎糜诮Y合本發(fā)明的PACAP-類化合物的順磁性金屬包含，但不限于，鉻(III)、錳(II)、鐵(II)、鐵(III)、鈷(II)、鎳(II)、銅(II)、鐠(III)、釹(III)、釤(III)、釓(III)、鋱(III)、鏑(III)、欽(III)、鉺(III)、和鐿(III)。小分子的實例包含具有分子量小于4000g/moI的化合物，更優(yōu)選地具有分子量范圍在200到2000g/mol，例如，少于2000g/mol、少于1000g/mol、或甚至少于900g/moI0小分子的實例包含，但不限于喜樹堿、高喜樹堿、秋水仙堿、硫代秋水仙堿、考布他汀(combretastatin)、多拉司他汀(dolastatin)、多柔比星、甲氨蝶呤、足葉草霉素(podophyllotoxin)、根霉素(rhizoxin)、根霉素 D、泰素(taxol)、紫杉醇、CC1065 和美登醇(maytansinoid),和那些下面描述的治療和抗癌劑。大多數(shù)普遍地用于癌癥治療的最大可容忍劑量是由它們在人類或其他哺乳動物身體的一個或多個主要器官上的毒性作用來限制的。例如，順鉬的癌癥化學療法的劑量限制毒性是腎中毒(nephrotoxicity) (Kintzel, Drug Saf24:19-38，2001),爭光霉素的癌癥化學療法的劑量限制毒性是肺部的毒性(Chandler, Clin Chest Med 11:21-30, 1990),多柔比星的癌癥化學療法的劑量限制毒性是心臟毒性(Takemura & Fujiwara, ProgCardiovasc Dis 49:330-352,2007)。利用了幾個策略以便增加癌癥治療的最大可容忍劑量和因此增加它們的治療效力。例如，癌癥治療結合到旨在對抗腫瘤關聯(lián)的抗原的單克隆抗體上(Wu & Senter, NatBiotechnol 23:1137-1146，2005)或結合到在所選腫瘤類型中它 的受體高度表達的生物活性肽上(Reubi, 2003)以便優(yōu)先地將抗癌劑遞送到腫瘤細胞的內(nèi)部(例如，生長激素抑制素(somatostatin)、娃皮素(bombesin)、胃泌激素釋放肽、腸促胰酶肽/胃泌激素、神經(jīng)降壓肽(neurotensin)、物質P、和神經(jīng)肽Y)。對于增加癌癥治療的功效的可替換的策略是優(yōu)先地保護正常的組織對抗抗癌劑的細胞毒素作用(Hogle，SeminOncol Nurs 23:213-224,2007)。美國FAD認可幾種用作抗癌劑的細胞保護劑，包含氨磷汀(amifostine)(Ethyol)、右雷佐生(dexrazoxane)(辛卡德(Zinecard))和美司鈉(mesna) (Mesenex)0 這些細胞保護劑都不通過G-蛋白-結合受體發(fā)生作用。因此，本發(fā)明也涉及對人類或其他哺乳動物由外傷、急性或慢性疾病、或一個或多個預防/治療劑引起的身體主要器官，如腦、心臟、肺、腎、肝臟和胃腸道的損傷的治療、處理、和預防的方法和組合物。該方法包括給予在一個或多個PACAP/VIP受體上具有活性的有效量的本發(fā)明的一個或多個新的PACAP類似物和化合物，以便抑制由外傷、慢性病、或一個或多個預防/治療劑引起的病理學。PACAP-類化合物以濃度依賴的方式在保護神經(jīng)元、心肌細胞(cardiomyocytes)、肝細胞、和肺、腎和胃腸上皮細胞中是非常地有效的。因而，本發(fā)明涉及在PACAP-類化合物的濃度約為10-13M到10-6M的這些細胞的處理方法。當培養(yǎng)這些細胞時，培養(yǎng)基中PACAP-類化合物的濃度優(yōu)選地在KT13M和IO-6M之間。當這些細胞是在受試者的器官中時，胞間隙或血液中PACAP-類化合物的濃度優(yōu)選地在約1(Γ13Μ到1(Γ6Μ之間。在本發(fā)明的結合物的通常有效濃度范圍內(nèi)，具有最高的效力，在該濃度以下結合物的效力下降到顯著程度。優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的PACAP結合物的濃度在約10_13Μ和約10_6Μ之間，其允許受試者的治療具有最小風險的治療不利副作用(Reglodi et al., 2000; Li et al.，2007)。優(yōu)選的實施方式中，PACAP-類化合物的濃度約是10_9M。本發(fā)現(xiàn)使得這個發(fā)明的結合物以低濃度的使用成為可能，以便向神經(jīng)元、心肌細胞、肝細胞、和肺、腎和胃與腸的上皮細胞提供切實的保護。具體的實施方式中，本發(fā)明的結合物保護這些細胞免受損傷或死亡。這些細胞的損傷或死亡可能是由于外傷、慢性病、或一個或多個預防/治療劑引起的。本發(fā)明的結合物可以是經(jīng)靜脈地、腹膜地、皮下地、肌肉地或其他方式給予進入血流，以便獲得對人類或其他哺乳動物由利用一種或多種抗癌劑的治療引起的身體一個或多個主要器官的損傷的治療、處理或預防的最佳濃度。本發(fā)明的結合物的靜脈給予可作為推注注射(bolus injection),作為持續(xù)輸注，或作為推注注射立刻跟隨持續(xù)輸注。優(yōu)選的實施方式中，利用一個或多個的化學療法處理血液系統(tǒng)惡性癌癥(hematologicalmalignancy)的受試者，且PACAP-類佐劑是作為推注注射(以便浸透任何血清結合蛋白)立刻跟隨持續(xù)輸注給予的。本發(fā)明的組合物可以是通過吸入或鼻內(nèi)地給予，以便分別優(yōu)先的進入肺(Dobereret al. , Eur J Clin Invest 37:665-672，2007)或腦(Nonaka et al. , J Pharmacol ExpTher 325:513-519,2008)。優(yōu)選的實施方式中，利用一個或多個新的PACAP類似物通過吸入治療肺動脈高壓的受試者。另一個優(yōu)選的實施方式中，利用一個或多個新的PACAP類似 物通過鼻內(nèi)地治療腦震蕩的受試者。本發(fā)明的組合物可以是以時間依賴的(Gazzaniga et al. , Expert OpinDrug Deliv 3:583-597, 2006)或 pH 依賴的(Gallardo et al. , Pharm Dev Technol13:413-4232008)制劑口服地給予，以便分別優(yōu)先的進入不同水平的腸胃道或腸胃道受外傷的區(qū)域。優(yōu)選的實施方式中，利用一個或多個新的PACAP類似物處理克羅恩病或潰瘍性結腸炎的受試者。本發(fā)明的組合物可以是以受控釋放(Kost and Langer, Adv DrugDeliv Rev 46:125-148, 2001)或持續(xù)的釋放(Hutchinson and Furr, J ControlReleased:279-294, 1990)制劑給予。優(yōu)選的實施方式中，利用一個或多個化學療法處理血液惡性癌癥的受試者。本發(fā)明的組合物可以是在脂質體中(Sethi et al. ,MethodsEnzymol391:377-395, 2005)或微粒中(Almeida and Souto,Adv Drug DelivRev59:478-490, 2007)囊封之后給予。本發(fā)明的組合物可以是在枝狀分子中(Grayson and Frechet, ChemRevlOl :3819-3868, 2001)囊封之后經(jīng)皮地給予。優(yōu)選的實施方式中，利用一個或多個化學療法處理血液惡性癌癥的受試者。本發(fā)明的組合物可以是與具有不同的作用機理的其他細胞保護佐劑結合給予，如氨磷汀、右雷佐生、美司鈉、帕利夫明(人角化細胞生長因子)、和N-乙酰半胱氨酸，以便具有加合或協(xié)同效應。本發(fā)明的組合物可以用于治療、處理或預防人類或其他哺乳動物身體的一個或多個主要器官的損傷，其是由未結合的抗癌劑和可逆地結合到單克隆抗體(Wu &Senter, Nat Biotechnol 23:1137-1146，2005)上或結合到一個或多個生物活性肽例如，生長激素抑制素、蛙皮素(bombesin)、胃泌激素釋放肽、腸促胰酶肽/胃泌激素、神經(jīng)降壓肽(neurotensin)、物質 P、和神經(jīng)妝 Y (Reubi, Endocr Rev 24:389-427，2003)上的抗癌劑兩者引起的。本發(fā)明的組合物可用于直接地增強某些抗癌劑對某些癌細胞的功效，特別是某些化學療法對淋巴和骨髓的造血癌的抗癌活性。
本發(fā)明的組合物可結合到放射性核上以便定位、診斷和治療播散性癌和轉移性腫瘤。本發(fā)明的組合物可結合到小分子治療劑上以便治療劑優(yōu)先地靶向遞送到特定的組織或細胞類型上。本發(fā)明的組合物可結合到適合的顯像試劑上以便在患有各種易傳染性或自身免疫性疾病的人類或其他哺乳動物中定位肉芽瘤。本發(fā)明的組合物可用于涂在金屬或可生物分解的支架上以便預防冠狀動脈或其他大動脈的再狹窄(Hwang et al. , Circulation 104:600-605，2001; Butt et al. , FutureCardiol 5:141-157，2009)。



圖 I 是顯示 PACAP38(SEQ ID NO: 1)、PACAP27(SEQ ID NO:2)、VIP(SEQ ID N0:3)、[Pip3, Aib16,28, Ala17, Lys34, D-Lys38]PACAP38 (SEQ ID N0:4)、[Pip3, Ala15’17，Aib16’28，Lys34，D-Lys38]PACAP38 (SEQ ID NO: 5)、[Pip3, Ala14’17, Aib16’28，Lys34，D-Lys38]PACAP38 (SEQ IDNO:6), [Pip3, Aib16,28, Ala17,21, Lys34, D-Lys38]PACAP38 (SEQ ID NO: 7)、[Pip3, Aib16’28，Ala17,2°, Lys34, D-Lys38]PACAP38 (SEQ ID N0:8), [Pip3, Aib16, Ala17]PACAP27 (SEQ ID N0:9)、N-乙酰基[Pip3, Aib16, Ala17]PACAP27 (SEQ ID NO: 10)、[Ala2’17，Pip3，Aib16]PACAP27 (SEQID N0:11)、和[Pip3]PACAP27 (SEQ ID NO: 12)的初級(一級，primary)氨基酸序列的表。所有這些化合物用于下面列出的圖3或圖10中描述的實驗。圖2是比較十種新PACAP類似物(SEQ ID NO 4-13)的分子量的表，PACAP類似物的分子量是利用具有以氨基酸組成為基礎計算分子量的Applied Biosystems Voyager DE機器進行基質輔助激光脫附/離子化(MALDI)質譜分析方法(MS)確定的。圖3是列出PACAP38、PACAP27、VIP、和八個新的PACAP類似物對于輕鏈免疫球蛋白分泌骨髓瘤細胞的增殖的抑制作用的EC5tl的表。輕鏈免疫球蛋白分泌性人多發(fā)性骨髓瘤細胞培養(yǎng)在補充有10%非滅活的胎牛血清和O. 05mM 2-巰基乙醇的RPMI1640培養(yǎng)基中。PACAP38、PACAP27、VIP、和八個新的PACAP類似物對骨髓瘤細胞增殖的作用通過在細胞分裂期間測定并入DNA的溴脫氧尿苷(bromodeoxyuridine)來評價。在缺少PACAP-類肽處理時的24-小時孵育期間骨髓瘤細胞的數(shù)目約成倍地增加。關于PACAP38、PACAP27、VIP、和八個新的PACAP類似物的每一個，檢驗范圍從1(Γ13Μ到1(Γ5Μ的五個不同的濃度。從濃度反應曲線利用Prism軟件包(GraphPad, San Diego, CA)計算EC5(I。每一個值代表每一個實驗的四-六個測定值的平均值。PACAP38的EC5tl是以四個單獨的實驗的平均值為基礎，而PACAP27 和[Pip3, Aib16’28，Ala17, Lys34, D-Lys38] PACAP38 的 EC50 則是以兩個單獨實驗的平均值為基礎。圖4是顯示來自PACAP38和六個PACAP38類似物對輕鏈免疫球蛋白分泌人類骨髓瘤細胞的抑制作用的單獨實驗的典型濃度反應曲線的圖表。每一個值代表四-六測定值的平均正/負的標準誤差。注意在新的類似物的位置3中用哌啶甲酸(nipecotic acid)或異哌唳酸(isonipecotic acid)替代哌唳2_酸(pipecolic acid)導致類似物具有超過四個數(shù)量級的較低抑制效能。圖5是顯示由相當濃度的PACAP38、VIP和三種新的PACAP38類似物引起的鼠腎近端小管上皮細胞的順鉬誘導的凋亡細胞死亡的減少的圖表。腎近端小管上皮細胞的原始培養(yǎng)(primary culture)是由6-到8-周大的小鼠的腎制造的。從髓質中分割腎皮質,切碎并過濾。通過重復的離心和洗滌純化小管細胞(tubule cell)。最終的球粒(沉淀，pellet)重懸在介質中，且小管細胞放置在涂上膠原質的皿中并在37°C下孵育。然后每2到3天更換介質直到細胞匯合(confluent)。檢查細胞的Y _谷氨酰轉肽酶和堿性磷酸酶(腎近端小管上皮細胞的標記物)的表達。在體外生物測定中，所有三個PACAP38類似物似乎至少與PACAP38具有一樣的效能。VIP的效能顯著地(#ρ〈0· 05)低于PACAP38。在暴露于順鉬24小時之后，通過細胞質組蛋白關聯(lián)的DNA-片段(單和寡核小體)的定量測定評定PACAP38、VIP和三個PACAP38類似物在凋亡細胞死亡上的抑制作用。每一個值代表八個測定值的平均正/負標準偏差。#P〈0. 01和*ρ〈0. 05相比于用順鉬處理的組。#ρ〈0. 05相比于用順鉬和1(Γ6Μ VIP處理的組。圖6顯示在腎缺血/再灌注損傷后PACAP38和兩個新的PACAP類似物在小鼠血清肌酸酐水平上的作用的圖表。除了用模擬品(sham)操作的小鼠之外在所有小鼠中雙邊地(雙側地)夾住雄性C57BL/6小鼠的腎動脈45分鐘。在再灌注開始之后腹膜內(nèi)給予20微克 PACAP38或一種PACAP類似物I小時，且在初始劑量之后在24和48小時給予附加的劑量。在與遭受缺血/再灌注的小鼠相同的時間表上利用PACAP38腹膜內(nèi)地注射模擬品操作的組的小鼠。就PACAP38的注射來說在相同的時間表上利用相同體積的鹽水腹膜內(nèi)地注射對照組小鼠。在鹽水、PACAP38或一種新的PACAP類似物的最終注射之后24小時使所有的小鼠安樂死。每一個值代表四個測定值的平均正/負標準誤差。<^〈0.01和$〈0.05相比于利用鹽水處理的缺血/再灌注組。I/R，缺血/再灌注；模擬品，模擬品操作的。圖7顯示在腎缺血/再灌注損傷后PACAP38和兩個新的PACAP類似物在小鼠腎中的TNF-α上的作用的圖表。除了模擬品操作的小鼠之外在所有小鼠中雙邊地夾住雄性C57BL/6小鼠的腎動脈45分鐘。在再灌注開始之后腹膜內(nèi)地給予20微克PACAP38或一種PACAP類似物I小時，且在初始劑量之后在24和48小時給予附加的劑量。在與遭受缺血/再灌注的小鼠相同的時間表上利用PACAP38腹膜內(nèi)地注射模擬品操作的組的小鼠。就PACAP38的注射來說在相同的時間表上利用相同體積的鹽水腹膜內(nèi)地注射對照組小鼠。在鹽水、PACAP38或一種新的PACAP類似物的最終注射之后24小時使所有的小鼠安樂死。每一個值代表四個測定值的平均正/負標準誤差。#P〈0. 01相比于利用鹽處理的缺血/再灌注組。I/R，缺血/再灌注；模擬品，模擬品操作的。圖8 顯示 PACAP38、[Pip3, Ala14’17, Aib16’28，Lys34D-Lys38] PACAP38 和地塞米松在輕鏈免疫球蛋白分泌人類骨髓瘤細胞系(麗.1S)的增殖上的作用的圖表，其中細胞系來源于利用含有地塞米松的方案處理的多發(fā)性骨髓瘤患者。輕鏈免疫球蛋白分泌骨髓瘤細胞培養(yǎng)在補充有10%未滅活的胎牛血清和O. 05mM 2-巰基乙醇的RPMI1640培養(yǎng)基中。地塞米松、PACAP38和新的PACAP38類似物在細胞增殖上的作用通過測定在細胞分裂期間并入DNA的溴脫氧尿苷來評定。每一個值代表四-六測定值的平均正/負標準誤差。圖8和9中的細胞系是從同一個患者在不同的處理階段獲得(Greenstein et al.，ExpHematol31:271-282, 2003)。圖9 顯示 PACAP38、[Pip3, Alaai7, Aib16’28，Lys34D-Lys38] PACAP38 和地塞米松在輕鏈免疫球蛋白分泌人類骨髓瘤細胞系(MM. 1S)的增殖上的作用的圖表，其中細胞系來源于利用含有地塞米松的方式處理的多發(fā)性骨髓瘤患者。輕鏈免疫球蛋白分泌骨髓瘤細胞培養(yǎng)在補充有10%非滅活的胎牛血清和O. 05mM 2-巰基乙醇的RPMI1640培養(yǎng)基中。通過測定在細胞分裂期間并入DNA的溴脫氧尿苷來評定地塞米松、PACAP38和新的PACAP38類似物在細胞增殖上的作用。每一個值代表四-六測定值的平均正/負標準誤差。圖8和9中的細胞系是從同一個患者在不同的處理階段獲得(Greenstein et al. , Exp Hematol31:271-282, 2003)。圖10顯示在由各種濃度的PACAP38和[Pip3]PACAP38引起的人類腎近端小管上皮細胞的慶大霉素誘導的凋亡細胞死亡的減少。在暴露在慶大霉素24小時之后通過細胞質組蛋白關聯(lián)的DNA-片段(單和寡核小體)的定量測定評定PACAP38和新的PACAP類似物在凋亡細胞死亡上的抑制作用。PACAP38和[Pip3]PACAP38兩者都對凋亡細胞產(chǎn)生劑量依賴的抑制作用，但是在這種氨基糖苷誘導的腎近端小管上皮細胞外傷的體外模型中新的類似物似乎不如PACAP38有效。每一個值代表四個測定值的平均正/負標準誤差。、〈0.01和*P<0. 05相比于只用慶大霉素處理的組。序列 SEQ ID N0:l_3是人類序列。SEQ ID N0:4_13是相應的人類序列的修飾。下面是出現(xiàn)在所附序列表中的序列的簡要概括，其全部包含在此以供參考SEQ ID NO: I 是 PACAP38 的氨基酸序列。SEQ ID NO: 2 是 PACAP27 的氨基酸序列。SEQ ID NO: 3是VIP的氨基酸序列。SEQ ID NO:4是[Pip3, Aib16’28，Ala17, Lys34，D-Lys38]PACAP38 的氨基酸序列，其可用于本發(fā)明描述的目的。SEQ ID NO: 5是[Pip3, Ala15’17, Aib16’28，Lys34，D-Lys38]PACAP38 的氨基酸序列，其可用于本發(fā)明描述的目的。SEQ ID NO:6是[Pip3, Ala14’17, Aib16’28，Lys34，D-Lys38]PACAP38 的氨基酸序列，其可用于本發(fā)明描述的目的。SEQ ID勵:7是[ 1 3，八讓16’28，八1&17’21，1^834，0-1^838] 八〇八卩38的氨基酸序列，其可用于本發(fā)明描述的目的。SEQ ID勵:8是[ 1 3，八讓16’28，八1&17’2。，1^834，0-1^838] 八〇八卩38的氨基酸序列，其可用于本發(fā)明描述的目的。SEQ ID N0:9是[Pip3，Aib16，Ala17]PACAP27的氨基酸序列，其可用于本發(fā)明描述的目的。SEQ ID NO: 10是N-乙?；鵞Pip3，Aib16, Ala17] PACAP27的氨基酸序列，其可用于本發(fā)明描述的目的。SEQ ID NO: 11是[Ala2，17，Pip3, Aib16] PACAP27的氨基酸序列，其可用于本發(fā)明描述的目的。SEQ ID NO: 12是[Pip3]PACAP38的氨基酸序列，其可用于本發(fā)明描述的目的。SEQ ID NO: 13是N-乙?；鵞Pip3]PACAP38的氨基酸序列，其可用于本發(fā)明描述的目的。定義
下列標準的三字母縮寫用于此處以便識別氨基酸殘基。Abu，α-氨基丁酸Acb，l_ 氨基-I-環(huán)丁羧酸Ach，l_氨基-I-環(huán)己羧酸Acpe，l_氨基-I-環(huán)戊羧酸Acpr，l_氨基-I-環(huán)丙羧酸Aib, α-氨基異丁酸Ala，丙氨酸
Arg，精氨酸Asn,天冬酰胺Asp，天冬氨酸Bip，4_聯(lián)苯丙氨酸Cha，環(huán)己丙氨酸CyS，半胱氨酸Dab，二氨基丁酸Dap，二氨基丙酸Gaba, Y -氨基-N-丁酸Gln，谷酰胺Glu，谷氨酸Gly，甘氨酸His，組氨酸hSer，高絲氨酸Hyp，羥基脯氨酸He，異亮氨酸Ini，異哌唳酸Leu，亮氨酸Ly S，賴氨酸N-Me-Asp，N-甲基天冬氨酸N-Me-Ser，N-甲基絲氨酸Met，蛋氨酸Nal，2-萘基丙氨酸Nip,喊唳甲酸(nipecotic acid)Nle，正亮氨酸Nva，纈氨酸Orn，鳥氨酸Pal，3-吡啶基丙氨酸Phe，苯丙氨酸Pip,哌唳酸Pro，脯氨酸
Sar，肌氨酸(N-甲基甘氨酸)Ser，絲氨酸Thr，蘇氨酸Trp，色氨酸Tyr，酪氨酸Val，纈氨酸如此處應用的，術語“PACAP”涉及人類PACAP27(SEQ ID NO: 2)和/或人類PACAP38(SEQ ID NO:I)。如此處應用的，術語“PACAP/VIP激動劑”涉及結合到一個或多個PACAP/VIP受體 上且刺激一個或多個PACAP/VIP受體的任何分子，包含蛋白質、天然地或合成地翻譯后修飾的蛋白質、多肽、天然地或合成地修飾的多肽、肽、天然地或合成地修飾的肽、和大或小的非月太分子。如此處應用的，術語“類似物”涉及構象和線性序列類似物兩種。Maxadilan，一種具有兩個二硫橋的61氨基酸肽,其是在食血為生的沙蠅(Lutzomyia Iongipalpis)的唾液腺中天然地合成的，是PACAP構象類似物的一個實例。沒有與PACAP明顯的線性氨基酸序列同一'I"生但是具有高親和力優(yōu)先地結合到PAC1受體上(Tatsuno et al. , BrainRes 889:138-148, 2001; Lerner et al. , Peptides 28:1651-1654,2007)。由來自中美和南美不同的地區(qū)的沙蜆制造的Maxadilan的氨基酸序列可有超過20%的不同。然而,在它們的生物活性的直系同源物(ortholog)中的半胱氨酸殘基的相對位置是不變的且所有的這些生物活性直系同源物具有相似的預期的二級結構。某些天然地出現(xiàn)的Maxadilan的氨基酸序列是由Lanzaro等人描述的(Insect Mol Biol 8:267-275,1999)。因此，PACAP的構象類似物的線性類似物，如Maxadilan的線性類似物(Reddy et al. , J BiolChem281:16197-16201, 2006),將期望其結合至且刺激PACAP/VIP受體。本領域的那些技術人員將意識到由合成組合化學或噬菌體展示技術形成的其他PACAP構象類似物(conformational analog)。肽類似物可包含天然地出現(xiàn)在哺乳動物細胞中的而不天然地出現(xiàn)在哺乳動物肽中的一個或多個氨基酸。例如(但不是為了限制)，肽類似物可包含Y -氨基-N-丁酸(GABA)、β-丙氨酸、鳥氨酸、和瓜氨酸。肽類似物也可包含不天然地出現(xiàn)在哺乳動物細胞中的一個或多個非天然的氨基酸。例如(但不是為了限制)，肽類似物也可包含D-丙氨酸、萘基丙氨酸、吡啶基丙氨酸和正亮氨酸。類似物可具有在它的氨基末端和/或羧基末端天然地出現(xiàn)和/或非天然的一個或多個氨基酸的延伸。在氨基末端/或羧基末端的延伸可包含相同的肽和/或其他生物活性肽(例如，胃泌激素釋放肽、腸促胰酶肽/胃泌激素、神經(jīng)降壓肽(neurotensin)、物質P、和神經(jīng)肽Y)的一個或多個附加的拷貝。氨基末端和/或羧基末端上的延伸可包含一個或多個蛋白水解加工的位點，以便產(chǎn)生作為生物活性肽的前體(前藥)的延伸的肽功能。例如，PACAP-類化合物在氨基末端和/或羧基末端可包含一個或多個下列蛋白水解酶的斷裂位點胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、激素原轉化酶(例如，激素原轉化酶1、2、4、5或7)、前體蛋白加工酶(furin)、胃促胰酶(chymase)、凝血酶、I丐激活蛋白酶(calpain)、組織蛋白酶(cathepsin)(例如,組織蛋白酶A、B、D、G、H、或L)、木瓜蛋白酶、因子Xa、因子IXa、因子XIa、血管緊張肽原酶(^11；[11)、凝乳酶(01150]108；[11)(血管緊張肽原酶)、嗜熱菌蛋白酶、激肽釋放酶、胰肽酶E、和基質金屬蛋白酶。
如此處應用的，術語“PACAP-類化合物”涉及人類PACAP27 (SEQ ID N0:2)、人類 PACAP38 (SEQ ID N0:1)、人類 VIP (SEQ ID NO:3)、蜥蜴 PACAP38 (Valiante etal. , Brain Res 1127:66-75,2007)> 娃 PACAP38 (Chartrel et al. , Endocrinology129:3367-3371,1991)、和沙妮 maxadilan (Lanzaro et al. , Insect MolBiol8:267-275, 1999)、和作為這些天然地出現(xiàn)的肽的直系同源物、旁系同源物、類似物、片段或衍生物且在一個或多個PACAP/VIP受體上具有激動劑活性的肽或擬肽類化合物。本發(fā)明的PACAP-類化合物包含那些具有在SEQ ID N0:4_13中陳述的序列和與SEQ ID NO:4-13的序列具有至少75、80、85、90、95、97、95或99%或更多的序列同一性的多肽。如此處應用的，術語“擬肽類(peptidomimetic)”涉及兩種混合的肽/有機分子和在三維取向具有關鍵官能團，也就是說功能上相當于相應的肽的非肽有機分子(Marshall, Tetrahedron 49:3547-3558,1993)。由本領域那些技術人員以發(fā)表的結構-活性研究(例如，Igarashi et al. , JPharmacol ExpTher 301:37-50, 2002; Igarashiet al.,J Pharmacol Exp Ther 303:445-460,2002;Bourgault et al., Peptides 29:919-932, 2008;Bourgault et al. , J Med Chem 52:3308-3316，2009)為基礎可合理地設計功能上相當于本發(fā)明的PACAP-類化合物的擬肽類化合物。術語“百分比同一性”和“百分比類似性”可用于比較兩個肽的氨基酸序列。為了確定兩個氨基酸序列的百分比同一性，比對序列以便最佳的比較目的(例如，可在第一個氨基酸序列的序列中引入間隙(gap)以便與第二氨基酸序列最佳的排列)。然后在相應的氨基酸位置比較氨基酸殘基。當?shù)谝恍蛄兄械奈恢糜傻诙蛄兄械南鄳奈恢蒙系南嗤陌被釟埢紦?jù)時，則分子在那個位置是同一的。兩個序列之間的百分比同一性是序列共享的相同位置的數(shù)目的函數(shù)(例如，％同一性=同樣的重疊位置的數(shù)目/位置的總數(shù)X100%)。大多數(shù)普通的實施方式中，兩個氨基酸序列是相同長度的。為了確定兩個氨基酸序列的百分比相似性，也排列序列以便最佳的比較目的。當?shù)谝恍蛄兄形恢糜傻诙蛄兄械脑谙鄳奈恢蒙系南嗤陌被釟埢颉氨Ｊ氐摹卑被嵴紦?jù)時，則分子在那個位置是相似的。兩個序列之間的百分比相似性是氨基酸序列在其上是相同的或者不同的氨基酸是保護取代的相應位置的數(shù)目的函數(shù)(例如，％相似性=相同的或保守的重疊位置的數(shù)目/位置的總數(shù)目X 100%)。保守的取代是具有類似側鏈的一個氨基酸由另一個氨基酸取代。保守的取代常常導致具有類似的物理和生物學性能的類似物。下列是自然地出現(xiàn)在哺乳動物肽中“相似的”氨基酸的一般定義分類的列表。
芳香側鏈苯丙氨酸=酪氨酸=色氨酸=組氨酸
酸性側鏈天冬氨酸=谷氨酸
堿性側鏈精氨酸^賴氨酸S組氨酸
β-分支側鏈蘇氨酸=織氨酸=異亮氨酸
非極性側鏈丙氨酸E纈氨酸=亮氨酸=脯氨酸E甲硫氨酸=苯丙氨酸=
色氨酸
不帶電荷極性側鏈甘氨酸=天冬酰胺=谷氨酰胺=絲氨酸=蘇氨酸^半
胱氨酸Ξ酪氨酸本領域的那些技術人員將意識到，在哺乳動物細胞中天然地存在的但是在哺乳動物肽中不是天然地存在的很多氨基酸和在哺乳動物細胞中不是天然地存在的但可保守性代替哺乳動物肽中天然地存在的一個或多個氨基酸的很多非天然的氨基酸。例如(但不是為了限制)，羥基脯氨酸、脫羥基脯氨酸和N-烷基氨基酸可保守性代替脯氨酸，肌氨酸、二烷基甘氨酸，而α-氨基環(huán)烷基羧酸可保守性代替甘氨酸，和α-氨基異丁酸、萘基丙氨酸，且吡啶基丙氨酸可保守性代替丙氨酸。在一個或兩個氨基酸序列中弓I入或沒有引入一個或多個間隙的情況下對兩條序列進行最佳比對之后確定“百分比同一性”和“百分比相似性”。本領域的技術人員已知很多算法可用于確定最佳比對。大多數(shù)普通的實施方式中，兩個氨基酸序列是同樣長度的。如此處應用的，在PACAP-類或VIP-類肽的背景中術語“片段”分別涉及具有比PACAP-類或VIP-類肽少的氨基酸的肽和與PACAP-類或VIP-類肽具有至少五個氨基酸序列相似的肽。如此處應用的，術語“衍生物”涉及通過將另一個分子和/或官能團共價連接到肽 鏈上而進行修飾的肽。例如(但不是為了限制)，肽的衍生物可由糖基化作用、乙?；饔谩⒕垡叶蓟?、?；饔?、燒化作用、氧化作用、磷酸化作用、硫酸鹽化作用(sulfation)、甲?；饔?、甲基作用、脫甲基反應、酰胺化作用、Y-羧化作用、環(huán)化作用、內(nèi)酰胺化作用、異戊烯化、豆蘧酰化、碘化作用、硒化作用、核糖基化、泛素化、或羥基化作用產(chǎn)生。衍生化的肽可以是肽類似物。肽的衍生物可容易地由本領域的那些技術人員已知的標準技術制造。肽的衍生物可與親本肽具有同一的功能。除了親本肽(parent peptide)的功能之外,肽的衍生物也可具有一個或多個其他功能。例如(但不是為了限制)，肽的衍生物可比親本肽具有更長的半衰期和/或具有親本肽不具備的細胞保護或細胞毒性。如此處應用的，術語“受試者”涉及非-靈長類(例如，牛、豬、馬、貓、狗、大鼠等等)或靈長類(例如，猴子或人類)，最優(yōu)選地人類。具體的實施方式中，受試者是農(nóng)場動物(例如，馬、豬、羊或牛)或寵物(例如，狗、貓、兔或猴子)。另一個實施方式中，受試者是除了農(nóng)場動物或寵物之外的動物(例如，小鼠、大鼠或豚鼠)。優(yōu)選的實施方式中，受試者是正常的人類。另一個優(yōu)選的實施方式中，受試者是患有未治療的或治療的癌癥的人類。如此處應用的,術語“組合(in combination with)”涉及超過一種治療或細胞保護劑的應用。術語“組合”的應用不限制治療或細胞保護劑給予受試者的順序。一種治療或細胞保護劑可在其他治療或細胞保護劑的給予之前、伴隨地(同時)、或之后給予。治療順次且在時間間隔內(nèi)給予受試者，因此本發(fā)明的PACAP-類化合物可與其他試劑一起發(fā)揮作用，以便對受試者提供不同的反應，優(yōu)選地比如果它們以其他方式給予提供更大的治療或細胞保護益處。如此處應用的，術語“神經(jīng)系統(tǒng)”涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(腦和脊髓)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)、和腸神經(jīng)系統(tǒng)。如此處應用的，術語“胃腸道”涉及咽、食道、胃、小腸、胰腺、和大腸。如此處應用的，術語“血液惡性腫瘤(hematological malignancies)”涉及血細胞、骨髓細胞或淋巴結的細胞的癌癥，包含(但不限于)白血病、淋巴瘤和漿細胞體液不調(diào)癥(plasma cell dyscrasias)。如此處應用的，短語“漿細胞體液不調(diào)癥”涉及B-淋巴細胞系的單克隆瘤，包含(但不限于)多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥、POEMS綜合病癥、塞利格曼疾病(Seligman’ sdisease)、和富蘭克林病。如此處應用的，形容詞“造血的(hematopoietic)”涉及來源于造血干細胞的細胞(包含癌細胞)。來源于造血干細胞的身體的正常的細胞包含(但不限于)紅血球、粒細胞(嗜堿細胞、嗜曙紅細胞和嗜中性粒細胞)、淋巴細胞、單核細胞(巨噬細胞、小膠質細胞、脾細胞和樹突細胞)、和凝血細胞。 如此處應用的，術語“約”涉及是所述值的±10%值。
具體實施例方式本專利申請的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了在天然的人類PACAP27或PACAP38位置3中利用哌啶酸酸替代天冬氨酸，導致一系列新的具有獨特的藥學性能的PACAP類似物(SEQ IDN0:4-13,圖I和圖2)。另外，除了位置3之外可在PACAP類似物的其他位置進行氨基酸替換，以便阻斷蛋白水解和/或腎清除，減少合成的費用，和改變組織分布和/或受體特異性。本專利申請的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一個或多個這些新的PACAP類似物是體外人類多發(fā)性骨髓瘤細胞的增殖非常有效的抑制劑(圖3和4)。本專利申請的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了在原始(原代)培養(yǎng)的鼠腎小管上皮細胞中由順鉬引起的腎毒性可顯著地由這些新的PACAP類似物減少(圖5)。本專利申請的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了在血清肌酸酐中由缺血/再灌注對腎引起的損傷的增加可顯著地由這些新的PACAP類似物減少(圖6)。本專利申請的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了由缺血/再灌注對腎的損傷引起的腎中腫瘤壞死因子-α水平的增加可顯著地由這些新的PACAP類似物減少(圖7)。本專利申請的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了這些新的PACAP類似物在對皮質類固醇變得有耐性的淋巴細胞中仍然非常有效(圖8和9)。本專利申請的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了在培養(yǎng)的人類腎近端小管上皮細胞中由慶大霉素引起的腎損傷可顯著地由PACAP38和新的PACAP類似物減少(圖10)。本專利申請的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了這些新的PACAP類似物可用作廣泛的醫(yī)學病癥的預防疾病/治療劑，包含(但不限于)年齡相關性神經(jīng)退化性疾病(例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥和肌萎縮性側索硬化癥)、由中風引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、心臟病發(fā)作和鈍的力量的外傷(例如腦震蕩和脊髓外傷)、亨廷頓氏舞蹈癥和其他CAG密碼子重復擴增疾病、視網(wǎng)膜疾病(例如糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性和青光眼)、自身免疫性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、硬皮病、干燥綜合癥、特發(fā)性膜性腎病、肺出血-腎炎綜合癥、自身免疫性肝炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、格林-巴利綜合征、I型糖尿病、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、尋常型天皰瘡、和紅斑狼瘡)、由自身免疫性疾病或LASIK手術引起的角結膜干燥癥、II型糖尿病、由細菌和/或病毒(包括細菌的和病毒的毒素)引起的敗血癥、急性或慢性心血管病(例如心肌梗塞、動脈粥樣硬化和再狹窄)、急性或慢性腎病(例如缺血/再灌注外傷、腎炎和藥物所致中毒性腎損害)、急性或慢性肺病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、肺動脈高壓)、全身高血壓、血液癌癥(例如白血病、淋巴癌和漿細胞病)、進食障礙、急性或慢性肝病(例如缺血/再灌注外傷、肝炎和脂肪肝)、骨質疏松癥、先兆子癇、細胞和實體器官移植、認知障礙、艾滋病癡呆綜合癥、和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的老化。 本專利申請的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了這些結合到適合的放射性核上PACAP類似物可用于播散性癌癥和轉移性腫瘤的定位、診斷和治療，且結合到小分子治療劑上的PACAP類似物可用作靶向藥物遞送的載體。本專利申請的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了這些結合到適合的顯像劑上的新的PACAP類似物也可用于患有各種傳染性的或自身免疫性疾病的人類或其他哺乳動物的肉芽瘤的定位。PACAP-類化合物的鑒定本發(fā)明提供利用含有一個或多個PACAP/VIP受體的上皮細胞例如，腎、肺或肝上皮細胞，和多發(fā)性骨髓瘤細胞，通過孵育化合物，來分析和篩選PACAP-類活性，然后分別分析在病理學引起的細胞表型中的減少和多發(fā)性骨髓瘤細胞增殖的抑制(Li et al. , RegulPept 145:24-32, 2008)的方法。例如，PACAP-類肽或擬肽類應增加順鉬處理的腎上皮細胞的活力和減少多發(fā)性骨髓瘤細胞的增殖率。另外,可通過測量細胞內(nèi)循環(huán)的AMP的積聚確定在穩(wěn)定地轉染的細胞系中的三個PACAP/VIP受體的每一個上的任何PACAP-類化合物的固有活性，其中細胞系只表達這些受體中的一個(Tatsuno et al. , Brain Res889:138-148，2001)。放射配體受體結合實驗可用于確定化合物對每一個PACAP/VIP受體的親和力。然而，放射配體受體結合實驗不可區(qū)分受體激動劑和受體對抗劑。因此，本領域的那些技術人員已知的其他類型的實驗必須用于區(qū)別PACAP/VIP受體激動劑和PACAP/VIP受體拮抗劑?？捎杀绢I域的那些技術人員已知的多種技術確定腎的、肺部的、肝的、和神經(jīng)上皮細胞的活力，包括(但不限于)核DNA的片段或半胱天冬氨酸酶3活性的定量、膜連蛋白V結合的定量、凋亡(固縮的)細胞的計數(shù)和錐蟲藍著色-陽性細胞的計數(shù)。優(yōu)選的實施方式中，核DNA的片段化或半胱天冬酶3活性被確定。可由本領域的那些技術人員已知的多種技術確定造血和上皮細胞的細胞增殖，包含(但不限于)并入核DNA的溴脫氧尿苷或[3H]胸腺嘧啶脫氧核苷的定量、表達增殖細胞核抗原的細胞數(shù)目的計數(shù)和有絲分裂象的計數(shù)。優(yōu)選的實施方式中，并入核DNA的溴脫氧尿苷或[3H]胸腺嘧啶脫氧核苷被確定。跟隨PACAP-類化合物的刺激，可通過本領域的那些技術人員已知的多種技術,包含(但不限于)放射性免疫測定或酶聯(lián)免疫吸附反應確定在穩(wěn)定地轉染的細胞系中循環(huán)的AMP的細胞內(nèi)積聚，其中穩(wěn)定地轉染的細胞系只表達這些受體中的一個。通過20%冰冷的三氟乙酸的添加來終止刺激。從細胞萃取cAMP，萃取液經(jīng)離心，上清液放入小的塑料瓶中，且凍干上清液用于分析cAMP的水平。優(yōu)選的實施方式中，利用酶聯(lián)免疫吸附實驗定量細胞內(nèi)cAMP的水平?；颊呷后w本發(fā)明提供通過有效量的本發(fā)明的一種或多種組合物的治療或預防性給予，治療、預防和處理人類或其他哺乳動物身體的一個或多個主要器官，特別是，神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肺、腎、肝、和胃腸道的損傷的方法，這些損傷是由外傷、急性或慢性疾病、或一個或多個預防疾病/治療劑引起的。另一個實施方式中，本發(fā)明的組合物可與一個或多個其他細胞保護劑結合給予。本發(fā)明的方法和組合物由對患有損傷的受試者給予本發(fā)明的一個或多個組合物構成，其中損傷是由外傷、急性或慢性疾病、或一個或多個預防/治療劑引起，這些受試者已經(jīng)遭受，正在遭受或預期會遭受一個或多個預防/治療劑的副作用(例如，抗癌劑，類固醇(例如，皮質類固醇或糖皮質激素)、抗炎劑、或氨基糖苷)。優(yōu)選的實施方式中，受試者已經(jīng)、正在或預期給予一個或多個血液惡性腫瘤的癌癥化學療法。最優(yōu)選的實施方式中，血液惡性腫瘤是多發(fā)性淋巴瘤。在外傷損傷、急性或慢性疾病、或一個或多個預防/治療劑的副作用的一個或多個情況下，先前可能已經(jīng)治療或未治療受試者。對于一 個或多個預防/治療劑(例如，癌癥化學療法)來說，先前可能已經(jīng)難以控制或并非難以控制受試者(的病情)。本發(fā)明的方法和組合物可用作一線(first line)的、二線(second line)的或非標準的外傷、急性或慢性疾病、或一個或多個預防/治療劑的副作用的處理方案的輔助劑(adjuvant)。在觀察到任何外傷、急性或慢性疾病、或一個或多個預防/治療劑的副作用之前或在任何外傷、急性或慢性疾病、或一個或多個預防/治療劑的副作用之后，可利用本發(fā)明的方法和組合物。其他治療/預防劑某些實施方式中，本發(fā)明通過與一個或多個其他細胞保護劑結合給予本發(fā)明的一個或多個組合物，提供人類或其他哺乳動物身體的一個或多個主要器官的損傷的治療、處理或預防的方法，其中損傷是由外傷、急性或慢性疾病、或一個或多個預防疾病/治療劑引起的。這些其他細胞保護劑包含(但不限于)氨磷汀、右雷佐生、美司鈉、帕利夫明或N-乙酰半胱氨酸。列出的細胞保護劑沒有一個刺激G-蛋白-結合受體且所有的這些細胞保護劑具有不同于假定的PACAP-類肽的細胞保護作用機理的作用機理。因此，當與PACAP-類肽結合給予時，一個或多個這些細胞保護劑具有加合的或甚至協(xié)同的作用。新型PACAP類似物的合成通過改良固相程序利用Fmoc化學在CEM微波輔助自動肽合成器(Matthews，NC)上之后利用三氟乙酸(TFA)樹脂裂解(cleavage)制備肽。簡短地，在TFA裂解之后，標準Rink酰胺樹脂(Advanced CheTech, Louisville, KY)直接地用于生產(chǎn)肽酰胺。在含有O. 2M
I-羥基苯并三唑(HOBt)酸的二甲基甲酰胺溶液中利用20%的哌啶處理(70°C 2分鐘)，這種處理用于Fmoc基團清除，且在二甲基甲酰胺溶液中利用4M過量的每種保護的氨基酸和I 當量的 PyClocK 試劑(Peptides International, Louisville, KY)以及 2 當量的 O. 2M 二異丙基乙胺在70°C下伴隨微波輻照(除了 Fmoc-His (Trt)之外)實現(xiàn)氨基酸的結合，其在50°C結合15分鐘。通常應用的Fmoc氨基酸側鏈保護基團是Asp、Glu、Ser、Thr、和Tyr tBu、Arg Pbf > Lys> Orn> Dab、和 Dap Boc ;和 His :Trt。通過在室溫下?lián)u動4小時利用含有1%水和1%三異丙基硅烷的TFA混合物同時地將肽去保護和從樹脂支承分離。然后樹脂和溶液注入大量過量的冷的二乙醚中，且通過細玻璃料(fine glass frit)過濾沉淀物和樹脂。在利用醚洗漆和允許沉淀物和樹脂干燥之后，利用稀釋的乙酸/水混合物從樹脂萃取斷裂的肽。所得溶液直接地應用于含有300?？状笮?粒徑IOmm)的VydacC-18G硅石的制備型色譜系統(tǒng)(I. 5或2. 5 X 25cm柱)。兩個完全揮發(fā)溶劑洗脫系統(tǒng)成功地用于所有這些肽0. 1%TFA中乙腈或20%乙酸(對于不可溶解的肽是極好的)中乙腈的線性梯度，流速約8-20ml/min。利用分析高效液相色譜(HPLC)和MALDI MS鑒別可接受純度(>95%)的含有期望肽的流分(fraction)，然后凍干。長鏈飽和脂肪酸可共價地連接到靠近PACAP38的C-末端的四個Lys殘基中的一個的自由e_氨基(epsilon-amino)基團上,連接到靠近[Pip3]PACAP38 (SEQ ID NO: 12)或N-乙?；鵞Pip3]PACAP38 (SEQ IDNO: 13)的C-末端的四個Lys殘基的一個上，連接到靠近其他五個新的PACAP38類似物(SEQ ID N0:4-N0:8)的一個的C-末端的五個Lys殘基的一個上，或連接到含有類似的自由氨基酸基團的PACAP38類似物-含有的氨基酸如靠近C-末端的Orn、Dab和Dap。對PAC1' VPAC1、和VPAC2受體PACAP27和PACAP38具有相似的親和力，表明附加的11個氨基酸不是高親和力受體結合必需的。脂肪酸連接將促進結合物與血清白蛋白的高親和力結合(Kurtzhals et al. , JPharm Sci 85:304-308，1996),其是血清中到目前為止最豐富的蛋白質，且顯著地減少腎的濾過率。這種策略用于制造GLP-I的長效類似物(Knudsen et al. , J Med Chem 43:1664-1669，2000)，GLP_1 是分泌素/VIP/PACAP家族的成員。 每一個純化的化合物的純化都通過分析型HPLC和MALDI MS確認。與本發(fā)明的PACAP化合物一起給予或結合到本發(fā)明的PACAP化合物上的治療的或抗癌劑本發(fā)明的PACAP類似物(例如，具有式(I)的PACAP-類化合物；例如，具有SEQID NO:4-13的序列的PACAP-類化合物)可與治療或抗癌劑一起給予，或利用治療或抗癌劑配制，或結合到治療或抗癌劑上。治療和抗癌劑的實例包含，例如抗腫瘤試劑如阿西維辛(Acivicin);阿柔比星(Aclarubicin);鹽酸阿可達佐(Acodazole Hydrochloride)；阿可羅寧(Acronine)；阿多來新(Adozelesin);多柔比星;阿地白介素(Aldesleukin)；六甲蜜胺(Altretamine) ; 二霉素；鹽酸雙氫胺蒽醌(Ametantrone Acetate);氨苯乙哌唳酮；安卩丫唳；瑞寧德(Anastrozole);安曲霉素(Anthramycin);天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷(Azacitidine);阿替派(Azetepa);阿佐霉素；巴馬司他；苯佐替派(Benzodepa)；比卡魯胺(Bicalutamide)；鹽酸比生群(Bisantrene Hydrochloride)；雙奈法德(Bisnafide Dimesylate)；比折來新(Bizelesin);硫酸爭光霉素(BleomycinSulfate);布喹那鈉(Brequinar Sodium);溴匹立明(Bropirimine);白消安；放線菌素；卡普辜麗(Calusterone);喜樹喊；卡醋胺(Caracemide);卡貝替姆(Carbetimer);卡鉬(Carboplatin);卡莫司汀(Carmustine);鹽酸伊達比星(Carubicin Hydrochloride)；卡折來新(Carzelesin);西地芬戈(Cedefingol);苯丁酸氮芥(Chlorambucil);西羅霉素(Cirolemycin);順鉬;克拉屈濱(Cladribine);考布他汀 A4 (Combretastatin A-4)；甲磺酸克立那托(Crisnatol Mesylate);環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷(Cytarabine);達卡巴嗪(Dacarbazine) ；DACA (N_[2_(甲基氨基)乙荃]吖啶_4_羧胺)；放線菌素D ;鹽酸柔紅霉素(Daunorubicin Hydrochloride);柔紅霉素;地西他濱(Decitabine);右奧馬鉬(Dexormaplatin);地扎胍寧(Dezaguanine);甲磺酸地扎胍寧(DezaguanineMesylate);地口丫醌(Diaziquone);多西他賽(Docetaxel);海兔毒素(Dolastatins);多柔比星；鹽酸多柔比星；屈洛昔芬(Droloxifene);梓檬酸屈洛昔芬(Droloxifene Citrate);丙酸屈他雄酮(Dromostanolone Propionate);偶氮霉素；依達曲沙(Edatrexate);鹽酸依氟鳥氨酸(Eflornithine Hydrochloride);捕圓玫瑰樹減(Ellipticine);依沙蘆星(Elsamitrucin);恩洛鉬(Enloplatin)；恩普氨酯(Enpromate)；依匹哌卩定(Epipropidine);鹽酸表柔比星(Epirubicin Hydrochloride);厄布洛唑(Erbulozole);鹽酸依索比星(EsorubicinHydrochloride);雌莫司汀(Estramustine);憐酸鈉雌莫司?。灰浪踹?Etanidazole)；乙碘[1311]油(Ethiodized Oil I 131);依托泊式(Etoposide);磷酸依托泊式；艾托卜寧(Etoprine);鹽酸法倔唑(Fadrozole Hydrochloride);法扎拉濱(Fazarabine);芬維A 胺(Fenretinide);氟尿苷(Floxuridine);憐酸氟達拉濱(Fludarabine Phosphate)；氟尿啼卩定；5-氟-2’ -脫氧尿苷-5’ -單磷酸鹽(5-FdUMP);氟西他濱(Flurocitabine)；憐喹酮(Fosquidone);福司曲星(Fostriecin Sodium);吉西他濱(Gemcitabine)；鹽酸吉西他濱；膠體金[198Au];高喜樹堿(Homocamptothecin);輕基尿；鹽酸依達比星(Idarubicin Hydrochloride);異環(huán)憐酸胺(Ifosfamide);伊莫福新(Ilmofosine);干擾素a -2a ;干擾素a -2b ;干擾素a -nl ;干擾素α -η3 ;干擾素β -Ia ;干擾素Y -Ib ;異丙鉬(Iproplatin);鹽酸伊立替康(Irinotecan Hydrochloride);醋酸蘭瑞妝(Lanreotide Acetate)；來曲唑(Letrozole);醋酸亮丙瑞林(Leuprolide Acetate);鹽酸利阿唑(Liarozole Hydrochloride);洛美曲索鈉(Lometrexol Sodium);洛莫司汀(Lomustine)；鹽酸洛索蒽醌(Losoxantrone Hydrochloride);馬索羅酷(Masoprocol);美登素；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮(Megestrol Acetate);醋酸美倫孕酮(Melengestrol Acetate);美法侖；美諾立爾(Menogaril);巰基票呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤鈉；氯苯氨唳(Metoprine)；美妥替哌(Meturedepa);米丁度胺(Mitindomide);米托卡星(Mitocarcin)；絲裂紅素(Mitocromin);絲林霉素(Mitogillin);絲裂馬菌素；絲裂霉素；米托司培(Mitosper);米托坦(Mitotane);鹽酸米托恩醌(Mitoxantrone Hydrochloride);霉酌·酸(MycophenolicAcid);諾考達唑(Nocodazole);諾加霉素；奧馬鉬(Ormaplatin);奧昔舒侖(Oxisuran)；紫杉醇(Paclitaxel);培門冬酶(Pegaspargase);佩里霉素；奈莫司汀(Pentamustine)；硫酸培洛霉素(PeploycinSulfate);培磷酰胺(Perfosfamide);哌泊溴焼(Pipobroman)；哌泊舒凡(Piposulfan);鹽酸卩比羅蒽醌(Piroxantrone Hydrochloride);普卡霉素(Plicamycin);普洛美坦(Plomestane);卩卜吩姆鈉(Porfimer Sodium)；甲基絲裂霉素；潑尼莫司汀(Prednimustine);鹽酸甲節(jié)肼J票呤霉素；鹽酸11 票呤霉素；批唑呋喃菌素；根瘤菌素(Rhizoxin);根瘤菌素D ;利波腺苷(Riboprine)；羅谷亞胺(Rogletimide);沙芬戈(Safingol);鹽酸沙芬戈；司莫司汀(Semustine);辛曲秦(Simtrazene);斯帕磷酸鈉(Sparfosate Sodium);稀疏霉素；鹽酸錯螺胺(Spirogermanium Hydrochloride);螺莫司汀(Spiromustine);螺鉬(Spiroplatin);鏈黑菌素；鏈脲佐菌素(Streptozocin)；氯化f思Sr89 ;碘氯苯脲(Sulofenur)；他利霉素(Talisomycin);紫杉焼類(Taxane)；紫杉焼(Taxoid);替可加蘭鈉(Tecogalan Sodium);替加氟(Tegafur);鹽酸替洛蒽醌(Teloxantrone Hydrochloride);替莫泊芬(Temoporfin);替尼泊式(Teniposide);替羅昔隆(Teroxirone);睪內(nèi)酪(Testolactone);硫咪票呤(Thiamiprine);硫鳥票呤;三胺硫磷；諾拉曲特(Thymitaq);噻唑羧胺核苷(Tiazofurin);替拉扎明(Tirapazamine);雷替曲塞(Tomudex) ；T0P53 ;鹽酸拓撲替康(Topotecan Hydrochloride);梓檬酸托瑞米芬(Toremifene Citrate);乙酸曲托龍(Trestolone Acetate);憐酸曲西瑞賓(TriciribinePhosphate);三甲曲沙(Trimetrexate);葡醒酸三甲曲沙(Trimetrexate Glucuronate)；曲普瑞林(Triptorelin);鹽酸妥布氯唑(Tubulozole Hydrochloride);尿卩密唳氮芥(UracilMustard)；烏瑞替派(Uredepa);伐普肽(Vapreotide)；維替泊芬(Verteporfin)；長春堿；硫酸長春堿；長春新堿；硫酸長春新堿；長春地辛(Vindesine);硫酸長春地辛；硫酸長春匹定(Vinepidine Sulfate);硫酸長春甘酯(Vinglycinate Sulfate);硫酸長春羅新(Vinleurosine Sulfate);酒石酸長春瑞濱(Vinorelbine Tartrate);硫酸長春羅定(Vinrosidine Sulfate);硫酸長春立定(Vinzolidine Sulfate);伏氯唑(Vorozole);折尼鉬(Zeniplatin);凈司他丁 (Zinostatin);鹽酸佐柔比星(Zorubicin Hydrochloride)；2-氯脫氧腺苷(2-Chlorodeoxyadenosine) ;2，脫氧型霉素(2，Deoxyformycin) ;9_ 氨基喜樹堿(9-amino camptothecin);雷替曲塞(raltitrexed);胸腺合成酶抑制劑(N-propargyl-5, 8-dideazafolic acid) ；2 氯 _2，-阿拉伯樹膠酸-氟 _2’ -脫氧腺苷(2chloro_2’ -arabino-fluoro-2' -deoxyadenosine) ;2 氯 _2’ -脫氧腺苷；茴香霉素；曲古抑菌素 A (trichostatin A) ；hPRL-G129R ； CEP-751 ;三羧氨基喹啉(Iinomide);硫芥子氣(sulfur mustard);氮芥(氮芥)；環(huán)磷酰胺；苯丙氨酸氮芥；苯丁酸氮芥；異環(huán)磷酰胺(ifosfamide);白消安;N_ 甲基 N-亞硝基服(N-methyl-Nnitrosourea) ;N, N，-雙(2-氯 乙基)-N-亞硝基服(BCNU) ;N- (2-氣乙基)-N’環(huán)己-N-亞硝基服(CCNU) ;N- (2-氣乙基)-N’ - (4-甲基環(huán)己基)-N-亞硝基脲(MeCCNU)5N- (2-氯乙基)-N’ - (二乙基)乙烷磷酸-N-亞硝基脲(福莫司汀fotemustine);鏈脲霉素；達卡巴嗪(dacarbazine) (DTIC);米托唑胺(mitozolomide);替莫唑胺(temozolomide);三胺硫磷；絲裂霉素C ；AZQ ;阿多來新(adozelesin);順鉬；卡鉬；己草鉬；沙鉬;C1_973 ；DWA 2114R JM216 JM335 ;雙(鉬);雷替曲塞；阿扎胞苷(azacitidine);阿糖胞苷(cytarabine);吉西他濱(gemcitabine) ;6_巰基嘌呤；6_硫鳥嘌呤；次黃嘌呤；替尼泊苷9-氨基喜樹堿；拓撲替康；CPT-11 ;多柔比星；柔紅霉素；表柔比星；伊達比星(darubicin);米托恩醌；洛索蒽醌；更生霉素(放線菌素D);安口丫唳(amsacrine);卩比唑并卩比唳(pyrazoloacridine);全反式視黃醇(all-trans retinol)；14-輕基-順式-視黃醇(14-hydroxy-retro-retinol);全反式維甲酸；N_ (4-輕苯基)維生素甲酸胺(N-(4-Hydroxyphenyl) retinamide) ； 13-順式維甲酸；3_ 甲基 TTNEB ;9_ 順式維甲酸；氟達拉濱(fludarabine) (2_氟阿糖腺苷酸)；或2_氯脫氧腺苷(2_Cda)。優(yōu)選的抗癌劑與具有式(I)的結構的PACAP-類化合物(例如具有SEQ ID N0:4-13的序列的PACAP-類化合物)一起給予，或利用PACAP-類化合物配制，或結合到PACAP-類化合物上，其包含順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、爭光霉素、絲裂霉素C、卡奇霉素、美登醇、格爾德霉素、多柔比星、伊達比星、柔紅霉素、表柔比星、白消安、卡莫司汀(BCNU)、環(huán)己亞硝脲(CCNU)、甲基環(huán)己亞硝脲、沙立度胺、來那度胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、氟達拉濱、5-氮胞苷、噴司他丁(2’ -脫氧助間型霉素)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖核苷)、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、羥基脲、伊利司莫(STA-4783 )、依托泊苷、替尼泊甙、安吖啶、喜樹堿、托泊替康、伊利替康、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、硼替佐米、長春新堿、長春堿、長春瑞濱、紫杉醇、和多烯紫杉醇。本發(fā)明的PACAP-類化合物(例如，具有式(I)結構的PACAP-類化合物；例如具有SEQ ID N0:4-13的序列的PACAP-類化合物)可與其他抗癌化合物一起給予，或利用其他抗癌化合物配制，或結合到其他抗癌化合物上，包含，但不限于20-pi-l，25 二輕基維生素D3 ；5-乙炔基尿啼唳；阿比特龍(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；酰基富烯(acylfulvene);腺環(huán)戊醇(adecypenol)；阿多來新(adozelesin);阿地白介素(aldesleukin) ;ALL_TK對抗劑；六甲蜜胺；氨莫司汀(ambamustine);氯殺螨；氨磷汀;氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid);氨柔比星(amrubicin);安卩丫卩定；阿那格雷(anagrelide);瑞寧德(anastrozole);穿心蓮內(nèi)酯(andrographolide);血管新生抑制^l|(angiogenesis inhibitors);對抗劑 D ;對抗劑 G ;安雷利克斯(antarelix);抗背部化形態(tài)發(fā)生蛋白-I (anti-dorsalizing morphogeneticprotein-1);抗雄激素，前列腺癌物質；抗雌激素；抗惡性腫瘤物質；抗官可寡核苷酸；甘氨酸巴菲敵柯林(aphidicolinglycinate);凋亡基因調(diào)節(jié)因子；凋亡調(diào)節(jié)因子；無[]票呤核酸(apurinic acid) ;4_氟聯(lián)苯4-氨基-N-甲基-α -甲苯磺胺鹽酸鹽(ara-⑶P-DL-PTBA);精氨酸脫氨酶；6_甲基吡啶(asulacrine);阿他美坦(atamestane);阿莫司??；海洋環(huán)肽I ;海洋環(huán)肽2 ;海洋環(huán)肽3 ；阿扎司瓊(azasetron);阿扎毒素(azatoxin);重氮酪氨酸(azatyrosine);衆(zhòng)果赤霉素III衍生物(baccatin III derivatives) ;PAK 酶抑制劑(balanol);巴馬司他(batimastat)；BCR/ABL對抗劑；苯甲綠素(benzochlorins);苯甲酉先基星抱菌素(benzoylstaurosporine);β乳胺衍生物；β -氟炔(beta-alethine) ; β棒狀霉素B (betaclamycin B);白樺酸 (betulinic acid) ；bFGF 抑制劑；比卡魯胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene);雙氮雜環(huán)丙烯基精胺(bisaziridinylspermine);雙奈法德(bisnafide);新戊基乙二醇雙(4_氨基苯基)醚(bistrateneA);比折來新；breflate ;爭光霉素A2 ;爭光霉素B2 ;溴匹立明(bropirimine);布度欽(budotitane) ;丁硫氨酸-亞諷亞胺(buthionine sulfoximine)；卡泊三醇(calcipotriol);隹丐磷酸蛋白C (calphostin C);喜樹堿衍生物(例如，10-輕基-喜樹堿)；金絲雀痘IL-2 (canarypox IL-2);卡培他濱(capecitabine);羧胺氨基三唑(carboxamide-amino-triazole);羧胺三唑(carboxyamidotriazole) ；CaRestM3 ；CARN 700 ;源于軟骨的抑制劑；卡折來新(carzelesin);酪蛋白激酶抑制劑(ICOS);栗精胺(castanospermine);抗菌肽 B (cecropin B);西曲瑞克(cetrorelix);綠素類；氯喹喔啉橫胺(chloroquinoxaline sulfonamide);西卡前列素(cicaprost);順式-卩卜啉；克拉屈濱(cladribine);氯米芬(clomifene)類似物；克霉唑(clotrimazole);科利斯霉素 A (collismycin A);科利斯霉素 B (collismycin B);考布他汀 A4 (combretastatinA4);考布他汀類似物；退熱堿(conagenin);甘蘭海綿提取物(crambescidin 816);克立那托(crisnatol);大環(huán)內(nèi)酯8 (cryptophycin8);大環(huán)內(nèi)酯A衍生物；烯醚類(curacinA);鹽酸環(huán)戊醇乙胺酯蒽醌(cyclopentanthraquinones);鉬類衍生物(cycloplatam);沙草霉素(cypemycin);阿糖胞苷十八焼基磷酸鹽硬膠囊(cytarabine ocfosfate);細胞溶解因子(cytolytic factor);磷酸己焼雌酌■ (cytostatin);達昔單抗(dacliximab)；地西他濱(decitabine);脫氫膜海鞘素B (dehydrodidemnin B) ;2’脫氧助間型霉素(DCF);地洛瑞林(deslorelin);右異環(huán)磷酰胺(dexifosfamide);右雷佐生；右維拉帕米(dexverapamil);地卩丫醌(diaziquone);膜海鞘素 B ;3，4_ 二輕基苯氧勝酸(didox)；多胺類似物(diethyInorspermine) ; 二氫 5_ 氮雜胞苷(dihydro-5-azacytidine) ; 二氫紫杉醇，9- (dihydrotaxol, 9-) ； 二氧雜霉素(dioxamycin);聯(lián)苯螺莫司汀(diphenylspiromustine) ; 二氣亞甲基(discodermolide) ; 二十二焼醇(docosanol);多拉司瓊(dolasetron);去氧氟尿苷(doxifluridine);屈洛昔芬(droloxifene);屈大麻酌·(dronabinol)；硝基衍生物白勺SA (duocarmycin SA);依布砸(ebselen);依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab);依氟鳥氨酸(eflornithine)；欖香烯(elemene);乙卩密替氟(emitefur);表柔比星；埃博霉素(epothilones) (A, R=H;B, R=Me);埃博霉素B ;愛普列特(epristeride);雌莫司汀類似物(estramustine analogue);雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑(etanidazole);伊利司莫(elesclomol);依托泊苷；4’ -磷酸依托泊苷(凡畢復)；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；法扎拉濱;芬維A胺(fenretinide);非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine);氟甾酮(fluasterone);氣達拉濱(fludarabine) ；fluorodaunorunicin hydrochloride ;福 )■美克(forfenimex);福美坦(formestane);福司曲星(fostriecin);福莫司汀(fotemustine)；沙芬 IL (gadolinium texaphyrin);硝酸鎵；力口洛他濱(galocitabine);加尼瑞克(ganirelix);明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷光甘肽抑制劑；磺酸庚燒類(hepsulfam);調(diào)蛋白(heregulin);環(huán)己雙乙酰胺；高三尖杉酯堿(HHT);金絲桃素(hypericin);伊班膦酸(ibandronic acid);依達比星;艾多昔芬(idoxifene);伊決孟酮(idramantone);依莫佛 新(ilmofosine);伊洛馬司他(ilomastat);卩丫唳酮咪唑并(imidazoacridones);咪喹莫特(imiquimod);免疫興奮劑肽；胰島素類生長因子_1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；白細胞介素；碘節(jié)胍(iobenguane);碘代多柔比星(iododoxorubicin);甘薯苦醇,4-;依立替康；伊羅普拉;伊索格拉定(irsogladine) ；isobengazole ；isohomohalicondrin B ;伊他司瓊(itasetron);海綿Jaspis johnstoni的大環(huán)肽天然產(chǎn)物(jasplakinolide);含環(huán)狀縮氨酸的肽類物質(kahalalide F);三醋酸基層狀素-N (lamellarin-N triacetate)；蘭瑞肽(Ianreotide);四環(huán)素類(Ieinamycin);來格司亭(Ienograstim);硫酸蘑燕多糖；Ieptolstatin ;來曲唑(Ietrozole);白血病抑制因子；白細胞α干擾素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(Ieuprorelin);左旋咪唑；利阿唑(liarozole);線性多胺相似物；親脂性的二糖縮氨酸；親脂性的鉬化合物；lissoclinamide 7 ;洛鉬(lobaplatin);胍乙基磷酸絲氨酸；洛美曲索(lometrexol);氯尼達明；洛索蒽醌；洛伐他汀(Iovastatin);洛索立賓(Ioxoribine);勒托替康(Iurtotecan);得克薩菲啉镥(lutetium texaphyrin)；Iysofylline ;細胞溶解的縮氨酸；美登素I ;甘露糖苷酶抑制劑(mannostatin A);馬立馬司他；馬索羅酹(masoprocol);乳腺絲氨酸蛋白抑制因子(maspin);基因溶解因子抑制劑(matrilysin inhibitors);基質金屬蛋白酵素的抑制因子(matrix metalIoproteinaseinhibitors);美諾立爾(menogaril);硫巴妥苯胺(rnerbarone);美替瑞林(meterelin)；蛋氨酸酶；滅吐靈；MIF抑制劑;米非司酮(ifepristone);米替福新(miltefosine);米立司亭(mirimostim);錯配的雙鏈RNA ;光輝霉素(mithracin)；甲基乙二醒雙脒基腙(mitoguazone) ; 二溴衛(wèi)茅醇(mitolactol);絲裂霉素相似物；米托萘胺(mitonafide)；促有絲分裂原和毒素構成的融合蛋白纖維原細胞生長因子-皂草素；米托蒽醌(mitoxantrone);莫法羅汀(mofarotene);莫拉司亭(molgramostim);單克隆抗體，人絨毛膜促性腺激素；單磷酰脂A +分枝桿菌細胞壁sk ;莫哌達醇(mopidamol);多樣性藥物抗性基因抑制因子；多樣性腫瘤移植物I-基于治療；芥抗癌劑；印度洋海綿B ;分枝桿菌細胞壁提取物；海洋天然產(chǎn)物(myriaporone) ；N-乙酰甲苯酰胺(N-乙?；鵧inaline) ;N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin) ；nagrestip ;納洛酮+戍唑辛；長春堿(napavin)；萘職二醇(naphterpin);那托司亭(nartograstim);奈達鉬(nedaplatin);奈莫柔比星(nemorubicin);奈立膦酸(neridronic acid);中性肽鏈內(nèi)切酶；尼魯米特(nilutamide)；納他霉素(nisamycin);氧化氮調(diào)節(jié)劑；硝基氧抗氧化劑；nitrullyn ;06_苯甲基鳥嘌呤；奧曲肽(octreotide);抗癌抗生素62b (okicenone);寡核苷酸；奧那司酮(onapristone)；奧丹亞龍(ondansetron);奧丹亞龍；具有羧基部分的抗癌藥物(oracin) ; 口服細胞因子誘導劑；奧馬鉬(ormaplatin);奧沙特隆(osaterone);奧沙利鉬(oxaliplatin)；加利利鏈霉素(oxaunomycin);紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；鉬胺；根霉素，13-棕櫚酸鹽(palmitoylrhizoxin);帕米月粦酸(pamidronic acid);人參塊三酉享(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene);副菌鐵素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine);天冬酰胺酶；培得星(peldesine);戍聚糖多聚硫酸鈉；噴司他?。皇倪?pentrozole);潘氟隆(perflubron);過磷酰胺(perfosfamide);紫蘇醇(perillyl alcohol);夾二氮雜蒽霉素(phenazinomycin);乙酸苯酯；磷酸酯酶抑制劑；溶鏈菌(picibanil);鹽酸匹魯卡品；卩比柔比星(pirarubicin);卩比曲克辛(piritrexim);placetin A ；placetin B ;血衆(zhòng)酶原激活因子抑制劑；鉬復合體；鉬化合物；鉬三胺復合體；足葉草毒素；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；甲基絲裂霉素；丙烷基雙-吖啶酮；前列腺素J2 ;蛋白酶體抑制劑；蛋白A-基礎的免疫調(diào)節(jié)因子；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制因子，微藻；蛋白質酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤 核苷磷酸化酶抑制劑；輕基菌草素；卩比唑啉Π丫唳(pyrazoloacridine);卩比多醒化血色素多聚乙烯結合物(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate) ;raf 拮抗劑；雷替曲塞(raltitrexed);雷莫司瓊(ramosetron) ;ras法尼基蛋白轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras_GAP抑制劑；瑞替普汀去甲基化(retelliptine demethylated);錸1^1861_輕基-亞乙基-I, I- 二膦酸；根霉素；核酶；R II異維A酰胺；羅谷亞胺(rogletimide)；羅希吐堿(rohitukine);羅莫泰德(romurtide)；羅喹美克(roquinimex);去輕米松BI(rubiginone);變紅甲基(ruboxyl);沙芬戈(safingol);拓撲異構酶抑制劑(saintopin)；2-氯乙基-3-肌氨酸酰胺-I-亞硝脲(SarCNU);肌肉葉綠醇A (sarcophytol A);沙格司亭(sargramostim) ；Sdil擬態(tài)；司莫司汀(semustine);衰老衍生的抑制劑I (senescencederived inhibitor I);正義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調(diào)節(jié)因子；信號鏈抗原結合蛋白；西佐糖(sizof iran);索布佐生(sobuzoxane);硼卡鈉(sodium borocaptate);苯乙酸鈉；solverol ;生長調(diào)節(jié)素結合蛋白；索納明(sonermin);斯帕磷酸(sparfosic acid)；螺卡霉素 D (spicamycin D);螺莫司汀(spiromustine);脾臟五肽(splenopentin);海綿萃取物(spongistatin I);角S胺(squalamine);干細胞抑制劑；干細胞分化抑制劑；密擠青霉酰胺(stipiamide);基質降解酶抑制劑(stromelysin inhibitors);嘌呤類似物(sulfinosine);超活性血管活性腸內(nèi)肽拮抗劑；磺化遠霉素(suradista);蘇拉明；苦馬豆素(swainsonine);合成的粘多糖；他莫司汀(tallimustine);三苯氧胺甲碘化物；牛橫莫司汀(tauromustine);他扎羅汀(tazarotene);替可加蘭鈉(tecogalan sodium)；替加氟；tellurapyrylium ;端粒酶抑制劑;替莫泊芬(temoporfin);替莫唑胺；替尼泊式(teniposide)；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；四氮脈(tetrazomine)；原糖松草堿(thaliblastine);沙利度胺；環(huán)二聚硫環(huán)縮肽(thiocoraline);血小板生成素(thrombopoietin);血小板生成素類似物；胸腺法新(thymalfasin);促胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南(thymotrinan);甲狀腺刺激激素；錫乙基初紫紅素(tin ethyletiopurpurin);替拉扎明；二氯二茂鈦(titanocene dichloride);托泊替康；海洋雙卩引哚生物堿(topsentin);托瑞米芬(toremifene);全可干細胞因子；翻譯抑制因子；維甲酸；三乙酰尿苷(tri乙?；鵸ridine);曲西瑞賓；三甲曲沙(trimetrexate);曲普瑞林；托燒司瓊(tropisetron);妥羅雄脲(turosteride);酪氨酸激酶抑制劑；PTK 阻斷劑(tyrphostins)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex);泌尿生殖器的竇衍生的生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；7_氮雜吲哚生物堿(variolin B);載體系統(tǒng)，紅血球基因治療；維拉雷瑣(velaresol);黎蘆胺(veramine);黃頭山雀(verdins);維替泊芬(verteporfin);長春瑞濱；vinxaltine ;整合素拮抗劑(vitaxin);伏氯唑(vorozole);扎諾特隆(zanoterone);折尼鉬(zeniplatin);亞節(jié)維(zilascorb);和凈司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)。本發(fā)明的PACAP-類化合物也可與抗增殖試劑一起給予，或利用抗增殖試劑配制，或結合到抗增殖試劑上，例如，輕乙磺酸批曲克辛(piritrexim isothionate),抗前列腺增生試劑，如，西托糖苷(sitogluside),良性前列腺治療劑，如，鹽酸坦索羅辛(tamsulosinhydrochloride),或前列腺生長抑制劑,如，噴托孟(pentomone)。
本發(fā)明的PACAP-類化合物也可與放射性試劑一起給予，或利用放射性試劑配制，或結合到放射性試劑上，包含，但不限于纖維蛋白原125I ;氟脫氧葡糖18F ;氟多巴18F ;胰島素 125I ;胰島素 131I Jftz^ji(Iobenguane) 123I ;碘膽酸鈉(Iodipamide Sodium) 131I ;碘安替比林(Iodoantipyrine) 131I ;碘化膽固醇131I ;碘化馬尿酸鈉123I ;碘化馬尿酸鈉125I ;碘化馬尿酸鈉mI ;碘化卩比啦B舍(Iodopyracet)125I ;碘化卩比啦嗜mI ;鹽酸碘菲他胺(IofetamineHydrochloride) 123I ;碘雙胺喹(Iomethin) 125I ;碘雙胺喹 131I ;碘酞酸鈉(IothalamateSodium) 125I ;碘酞酸鈉131I ;酪氨酸131I ;碘塞羅寧125I ;碘塞羅寧131I ;醋酸放射性汞丙醇197Hg ;醋酸放射性汞丙醇2tl3Hg ;放射性汞丙醇197Hg ;硒代蛋氨酸75Se ;锝99fflTc銻三硫化合膠質；锝"mTc比西酯；锝99mTc地索苯寧；锝99mTc依替膦酸(Etidronate);锝99mTc依沙美月虧(Exametazime);锝99mTc呋膦；锝99mTc葡庚糖酸鹽(Gluceptate);锝99mTc 二甲苯雙酸(Lidofenin);得 99mTc 甲漠菲寧(Mebrofenin);得 99mTc 美羅酸鹽(Medronate);得 99mTc 美羅酸磷酸氫二鈉；锝99mTc巰替肽(Mertiatide);锝99mTc奧昔膦酸(Oxidronate);锝99mTc噴替酸(Pentetate) JI|99mTC噴替酸鈣鈉；锝99mTc甲氧異丁異腈(Sestamibi);锝99mTc西硼廂(Siboroxime);锝 99mTc 二巰基丁二酸(Succimer) JIi99mTc 硫膠體;锝 99mTc 替月虧(Teboroxime);锝 99mTc 替曲膦(Tetrofosmin);锝 99mTc Tiatide ;甲狀腺素 125I ;甲狀腺素131I;托泊酮131I;三油酸甘油酯125I ;或三油酸甘油酯131I。本發(fā)明的PACAP-類化合物也可與抗癌輔助加強試劑一起給予，或利用抗癌輔助加強試劑配制，或結合到抗癌輔助加強試劑(anti-cancer supplementary potentiatingagent)上,包含,但不限于三環(huán)抗抑郁藥(例如，丙咪嗪、托甲丙咪嗪、阿米替林、氯米帕明、曲米帕明(trimipramine)、多慮平、去甲阿米替林、普羅替林、阿莫沙平(amoxapine)、和馬普替林);非三環(huán)抗抑郁藥(例如，舍曲林(sertraline)、曲唑酮(trazodone)、和西酞普蘭(citalopram)) ;Ca + +對抗劑(例如，戍脈安、硝苯地平(nifedipine)、尼群地平(nitrendipine)、和卡羅維林(caroverine)) 丐調(diào)蛋白抑制劑(例如，甲基丁烯胺、三氟拉嗪(trifluoroperazine)、和氯米帕明)；兩性霉素B ；曲帕拉醇(Triparanol)類似物(例如，三苯氧胺)；抗心律失常的藥(例如，奎納定)；抗高血壓的藥(例如，利血平)；硫醇消耗物(thioldepleter)(例如，丁基巰基丁氨酸(buthionine)和亞砜亞胺)和多種藥物抗性還原劑如聚氧乙烯蓖麻油EL (Cremaphor EL)。本發(fā)明的PACAP-類化合物也可與抗癌雞尾酒一起給予，或利用抗癌雞尾酒配制，其中本發(fā)明的PACAP-類化合物結合到治療或細胞毒性試劑上。優(yōu)選的用于抗癌雞尾酒的抗癌劑包含(某些在括號中示出它們的MTD):吉西他濱(1000mg/ml);甲氨蝶呤(15gm/m2i.v. + leuco. <500mg/m2i. v. w/o leuco);5_FU(500mg/m2/天 X 5 天)；FUDR(100mg/kgX 5 小鼠，0. 6mg/kg/ 天人類 i. a.) ；FdUMP ;輕基脲(男人中 35mg/kg/d);多西他賽(60-100mg/m2);discodermolide ；epothilones ;長春新喊(I. 4mg/m2);長春喊(逐步升高3. 3-11. lmg/m2,或很少到 18. 5mg/m2)；vinorelbine (30mg/m2/wk)；meta-pac ;伊立替康(50_150mg/m2, lx/wk依靠患者的反應);SN-38 (比伊立替康有效100倍)；10-0H抗癌妥(campto);拓撲替康(人類中I. 5mg/m2/day, I X靜脈內(nèi)LDIO小鼠=75mg/m2);依托泊式(人類中100mg/m2);多柔比星；夫拉平度(flavopiridol);順式-Pt (人類中100mg/m2);碳-Pt (人類中360mg/m2);爭光霉素(20mg/m2);絲裂霉素C (20mg/m2);光神霉素(30ug/kg);卡培他濱(capecitabine)(口服2. 5g/m2);阿糖胞苷(100mg/m2/天)；2-Cl_2’脫氧腺苷；米托唑胺(>400mg/m2);噴司 他丁 ；或雷替曲塞。本發(fā)明的PACAP-類化合物也可與細胞因子一起給予，或利用細胞因子配制，或結合到細胞因子上(例如，粒細胞集落刺激因子)。可替換地，本發(fā)明的PACAP-類化合物也可與一個或多個的免疫調(diào)節(jié)分子一起給予，或利用免疫調(diào)節(jié)分子配制，或結合到一個或多個的免疫調(diào)節(jié)分子上，如選自以下所構成的組中的分子抗體、細胞因子(例如，白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、和粒細胞集落刺激因子(G-CSF))、趨化因子(chemokines)、補體成分、補體成分受體、免疫系統(tǒng)附屬分子(immune system accessory molecule)、粘連分子、和粘連分子受體。本發(fā)明的PACAP-類化合物也可與抗代謝試劑或腫瘤試劑的蒽環(huán)家族的成員一起給予，或利用抗代謝試劑或腫瘤試劑的蒽環(huán)家族的成員配制，或結合到抗代謝試劑或腫瘤試劑的蒽環(huán)家族的成員上?？勾x試劑包含，但不限于，下列化合物和它們的衍生物硫唑嘌呤、克拉屈濱、阿糖胞苷、達卡巴嗪、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶、鹽酸吉西他濱、巰基嘌呤、甲氨蝶呤、二溴甘露醇(mitobixmitol)、米托坦、鹽酸氯胍、乙嘧啶、雷替曲塞、葡醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate)、聚氨酯(urethane)、硫酸長春堿、硫酸長春新堿、等等。更優(yōu)選地，抗代謝試劑是葉酸-類型的抗代謝物，例如，包含，例如，甲氨蝶呤、鹽酸氯胍、乙氨喃唳(pyrimethanime)、甲氧節(jié)氨卩密唳、或葡醒酸三甲曲沙、或這些化合物的衍生物的類別的試劑。腫瘤試劑的蒽環(huán)家族之內(nèi)的試劑包含，但不限于，鹽酸阿柔比星、鹽酸柔紅霉素、鹽酸多柔比星、鹽酸表霉素、鹽酸伊達比星、吡柔比星、或鹽酸佐柔比星；喜樹堿、或它的衍生物或相關的化合物，如，10，11亞甲基二羥喜樹堿；或美登醇族化合物的成員，其包含各種在結構上相關的化合物，例如，安絲菌素P3、美登素、2’ -N-二甲基丁醛美登素、和新美登素類物(maytanbicyclinol )。利用已知的化學方法可直接地將本發(fā)明的PACAP-類化合物結合到治療或抗癌劑上。可替換地，通過間接的連接可將PACAP-類化合物結合到抗癌或治療劑上，例如，PACAP-類化合物可連接到螯合基團(chelating group)上，螯合基團連接到抗癌或治療劑上。螯合基團包含，但不限于，亞氨基羧基和多氨基多羧酸反應基團、二乙烯三胺五乙酸(diethylenetriaminepentaacetic acid) (DTPA)、和 1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二燒-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)。關于一般的方法，參見，例如，Liu et al. , BioconjugateChem. 12(4):653, 2001;Cheng et al. ,WO 89/12631;Kieffer et al. ,WO 93/12112;Albertet al. ,U.S. P. N. 5，753，627 ;和WO 91/01144 (它們中的每一個都包括在此以供參考)。當結合到治療或抗癌劑上時，由本發(fā)明的PACAP-類化合物特定的靶向允許表達PACAP/VIP受體的細胞的選擇性的破壞，包含，例如，腎上腺髓質和交感神經(jīng)中樞中的含兒茶酚胺的細胞；中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質細胞、星形細胞和某些類型的神經(jīng)元；和免疫系統(tǒng)中的T-和B-淋巴細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞、樹突細胞、和癌細胞(例如，白血病、淋巴瘤、和骨髓癌細胞；特別是肉芽瘤細胞)。如這里更詳細地討論的，可將本發(fā)明的PACAP-類化合物直接地或與任何藥學上可接受的載體、賦形劑、或本領域已知的鹽結合給予哺乳動物受試者，如人類。結合到本發(fā)明的PACAP-類化合物上的診斷試劑可修飾或標記本發(fā)明的PACAP-類化合物，以便促進診斷或治療的應用?？蓹z測 的標記，如放射性的、熒光的、重金屬、或其他試劑可結合(離子地或共價地)到本發(fā)明的PACAP-類化合物上。本發(fā)明的PACAP-類化合物的單一、雙的、或多個標記可以是有利的。例如，具有與9°γ的附加結合組合的一個或多個殘基的放射性碘化的雙重標記(附加結合是通過螯合基團結合到含有氨基的側基或反應基團上)，將允許結合標記。這可有利于專門的診斷需要，如廣泛地散布的小腫瘤細胞塊的鑒定。也可修飾本發(fā)明的PACAP-類化合物，例如，通過鹵化。鹵素包含氟、氯、溴、碘、和砹?？蓹z測地標記這種鹵化的化合物，例如，如果鹵素是放射性同位素，如，例如，18F, 75Br, 77Br, 1221, 1231, 1241, 1251, 1291, 131 I,或 211At。其他適合的可檢測的修飾包含其他化合物(例如，熒光染料，如熒光素)與本發(fā)明的PACAP-類化合物
彡口口 用于放射性標記本發(fā)明的PACAP-類化合物的放射性同位素可選自放射β或Y射線的放射性同位素?？商鎿Q地，可修飾本發(fā)明的PACAP-類化合物，以便包含螯合基團。然后可修飾螯合基團以便包含多種放射性同位素的任何一個，如鎵、銦、锝、鐿、錸、或鉈(例如，1251，67Ga, 111In, "mTc, 169Yb, 186ReX包含放射性金屬的本發(fā)明的PACAP-類化合物可用于射線照相術成像(radiographic imaging)或放射療法中。優(yōu)選的放射性同位素也包含99mTc, 51Cr, 67Ga, 68Ga, 111In, 168Yb, 140La, 90Yj88Y, 153Sm, 156Ho, 165Dy, 64Cu, 97Ru, 103Ru, 186Re, 188Re, 203Pb，211Bi, 212Bi, 213Bi,和214Bi。以期望的治療或診斷應用為基礎確定金屬的選擇。包含金屬成分的本發(fā)明的PACAP-類化合物可用作診斷和/或治療劑?？蓹z測的標記可來自重元素的金屬離子或稀土元素離子，如Gd3+，F(xiàn)e3+，Mn3+，或Cr2+。包含順磁性或超順磁性金屬的結合物在MRI成像應用中可用作診斷試劑?？捎糜谂c本發(fā)明的PACAP-類化合物結合的順磁性金屬包含，但不限于，鉻(III)、錳(II)、鐵(II)、鐵(III)、鈷(II)、鎳(II)、銅(II)、鐠(III)、釹(III)、釤(III)、釓(III)、鋱(III)、鏑(III)、欽(III)、鉺(III)、和鐿(III)。優(yōu)選地，PACAP-類化合物具有的弛豫率(relaxivity)至少為10、12、15或ZOmr1SecH其中Z是順磁性金屬的濃度。本發(fā)明的PACAP-類化合物可結合到螯合試劑上，以便形成本發(fā)明的診斷結合物。螯合基團可用于直接地將可檢測的標記或其他分子結合到本發(fā)明的PACAP-類化合物上。螯合基團可用于將放射性標記連接到本發(fā)明的PACAP-類化合物上。本領域中已知的螯合劑的實例包含，例如，亞氨基羧基和多氨基多羧酸反應基團、氨基羧基和多氨基多羧基反應基團、二乙烯三胺五乙酸(diethylenetriaminepentaacetic acid, DTPA)、I, 4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)?？梢蕾囼蟿┻x擇通過各種方法制備診斷結合物。可通過本領域已知的技術，和通過此處描述的技術制備PACAP-類化合物部分的結合物。治療有效性的證實本發(fā)明的方案和組合物，對于期望的治療或預防活性，在人類應用之前，優(yōu)選地在體外，然后在體內(nèi)臨床前模型中加以檢驗。例如，用于確定是否指示需要給予特定治療方案的體外試驗包含體外細胞培養(yǎng)試驗，其中適合的細胞系或患者的組織樣品在培養(yǎng)基中生長，暴露于或以其他方式給予一種方案，且觀察這種方案對組織樣品的效果。例如(但不是為了限制),感覺神經(jīng)元、腎或肺上皮細胞、肝細胞、或心肌細胞的救護(rescuing);減少NF K B活化；減少B-或T-淋巴細胞的生存或增殖；或減少TNF- α和IL-6的產(chǎn)量。暴露細胞的一個或多個上述性能的證實指示治療劑對治療患者的病癥是有效的。本領域中很多標準的試驗可用于評定神經(jīng)元、上皮細胞、肝細胞、和/或B-或T-淋巴細胞的這種生存和/或生長。此外，本領域的那些技術人員已知的任何試驗可用于評價治療的預防和/或治療 效用，這里公開的治療用于對由外傷、疾病或其他預防疾病或治療劑引起的身體的一個或多個主要器官的損傷進行治療、控制或預防?？衫猛ǔＪ褂玫纳飿擞浽谑茉囌咧斜O(jiān)控由外傷、急性或慢性疾病、或一個或多個預防/治療劑(例如，一個或多個抗癌劑)引起的對人類或其他哺乳動物一個或多個主要器官的損傷。例如(但不是為了限制)，可通過確定尿中蛋白質的濃度，或血流中肌氨酸酐或尿素氮的濃度監(jiān)控對腎的損傷?？赏ㄟ^確定血流中丙氨酸轉氨酶的酶活性或濃度、或尿中結合的膽紅素的濃度監(jiān)控對肝臟的損傷?？赏ㄟ^確定血流中肌鈣蛋白I或肌氨酸酐激酶的MB同工酶的濃度監(jiān)控對心臟的損傷?？赏ㄟ^確定血流中谷氨酸脫羧酶的活性或濃度監(jiān)控對胰腺β -細胞的損傷，和可通過確定血流中神經(jīng)元特定的烯醇酶的活性或濃度監(jiān)控對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。也可利用通常使用的成像技術在受試者中監(jiān)控由外傷、急性或慢性疾病、或一個或多個預防/治療劑(例如，一個或多個抗癌劑)引起的對人類或其他哺乳動物一個或多個主要器官的損傷。例如(但不是為了限制)，可通過心電圖儀或連續(xù)的超聲波心動描記術監(jiān)控對心臟的損傷。也可利用通常使用的功能測試在受試者中監(jiān)控由外傷、急性或慢性疾病、或一個或多個預防/治療劑(例如，一個或多個抗癌劑)引起的對人類或其他哺乳動物一個或多個主要器官的損傷。例如(但不是為了限制)，可通過利用胱蛋白C或125I-碘肽酸鈉(sodium125I-iothalamate)清除確定腎小球的濾過率監(jiān)控對腎的損傷?？赏ㄟ^確定神經(jīng)傳導速度或體覺感知監(jiān)控對外周神經(jīng)的損傷。利用各種運動測試監(jiān)控對心臟的損傷。以當前現(xiàn)有數(shù)據(jù)為基礎，PACAP-類化合物對某些癌癥細胞的增殖的減少率和PACAP-類化合物對抗癌劑的治療功效的增強之間存在相互關系?？蓮娜祟惢蚱渌溉閯游锘罱M織檢查樣本中獲得癌癥細胞，培養(yǎng)在多孔板中，且可定量PACAP-類肽在它們的增殖率上的作用，以便確定PACAP-類化合物是否保護癌癥細胞對抗癌癥化學療法或是否提高癌癥化學療法的功效。在骨髓穿刺或骨髓活檢之后，在約95%的患者中可做出多發(fā)性骨髓瘤的明確診斷。其他患者中，骨髓累及可能是病灶性的而不是擴散的?？赏ㄟ^患者癥狀的改進的報告主觀地確定利用PACAP-類肽輔助治療的功效，例如骨痛、疲勞、和總體健康狀況(overalIwell-being)?？赏ㄟ^物理檢查客觀地確定利用PACAP-類肽的輔助治療的功效，其中物理檢查顯示全部表象和肌肉力量的改進，通過實驗室檢驗顯示貧血(血色素和血球密度的上升)、單克隆副蛋白(Bence-Jones蛋白)的血清和尿的水平、和血清和尿的β _2微血球素的減少，和通過實驗室檢驗顯示腎功能的改善(血液肌氨酸酐、尿素氮和胱蛋白C)。優(yōu)選的實施方式中，在利用PACAP-類細胞保護輔助劑治療期間，利用非常敏感的比濁分析試驗(nephelometric assay)監(jiān)控單克隆自由輕鏈免疫球蛋白(Bence-Jones蛋白)的血清和尿的水平。本領域的那些技術人員將意識到，或僅僅利用醫(yī)學著作的常規(guī)檢索即可確定存在選擇適合的患者群體的相似的標準方法，以便研究本發(fā)明的組合物對年齡相關性神經(jīng)退化性疾病、由中風引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、心臟病發(fā)作和鈍力外傷、亨廷頓氏舞蹈癥和其他CAG密碼子重復擴增疾病、視網(wǎng)膜疾病、自身免疫性疾病、角結膜干燥癥、II型糖尿病、敗血癥、急性或慢性心血管病、急性或慢性腎病、急性或慢性肺病、全身高血壓、血液癌癥、進 食障礙、急性或慢性肝病、骨質疏松癥、先兆子癇、細胞和實體器官移植、認知障礙、艾滋病癡呆綜合癥、和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的老化的作用。藥物組合物本發(fā)明的組合物包含在藥物組合物(例如，不純的或非消毒的結合物)和腸胃外藥物組合物(例如，適于給予受試者或患者的組合物)的制造中有用的大量藥物組合物，其可用于單位劑型的制備。這種組合物包括這里公開的預防或治療有效量的預防和/或治療劑或那些試劑和藥學上可接受載體的組合。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包括預防或治療有效量的在本發(fā)明的方法中有用的一個或多個PACAP-類化合物和藥學上可接受的載體。進一步的實施方式中，本發(fā)明的組合物進一步包括上述描述的附加治療劑。具體的實施方式中，術語“藥學上可接受的”意味著通過聯(lián)邦政府的管理機構認可的或美國藥典或其他通常公認的藥典中列出的，可用于動物，和具體地用于人類。術語“載體”涉及稀釋劑、佐劑(例如，弗氏佐劑，更優(yōu)選地，MF59C. I佐劑)、賦形劑、或利用其給予治療劑的媒介物(vehicle)。藥學上的載體可是無菌液體，如水和油，包含石油，動物，蔬菜和合成來源的那些，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油。當藥物組合物是靜脈地給予時，優(yōu)選的載體是水。鹽水溶液和含水的葡萄糖和甘油溶液也可用作液體載體，具體地用于可注射的溶液。適合的藥學上的賦形劑包含(但不限于)淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、凝膠、麥芽、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、和乙醇。如果期望，組合物也可包含小量的潤濕劑或乳化劑、或pH緩沖劑。這些組合物可采取很多形式，包含(但不限于)懸浮液、乳液、片劑、丸劑、膠囊、粉末和持續(xù)釋放劑。通常，單獨地或以單位劑型混合在一起供給本發(fā)明的組合物的成分，例如，作為密封的容器如安瓿或指示活性劑的量的小袋中的干燥凍干粉末或無水濃縮物(water freeconcentrate)。要通過輸注給予組合物的情況下,可利用含有消毒的藥用等級的水或鹽水的輸注瓶分配。通過注射給予組合物的情況，可提供用于注射的消毒水或鹽水的安瓿，因此成分可在給予之前混合。本發(fā)明的組合物可配制成中性或鹽的形式。藥學上可接受的鹽包含(但不限于)利用如那些來源于鹽酸、磷酸、乙酸、草酸、和酒石酸的陰離子形成的那些，和利用如那些來源于鈉、鉀、銨、鈣、氫氧化鐵、異丙胺、三乙胺、2-乙烷氨基乙醇、組氨酸、和普魯卡因的陽離子形成的那些。如期望的，可添加添加劑如助溶劑(例如，水楊酸鈉或乙酸鈉)、緩沖液(例如，檸檬酸鈉或甘油)、等張劑(例如，葡萄糖或轉化糖)、穩(wěn)定劑(例如，人類血清蛋白或聚乙二醇)、防腐劑(例如，苯甲醇或石碳酸)、或止痛劑(例如，苯扎氯銨或鹽酸普魯卡因)。存在很多本領域的那些技術人員已知的遞送方法，其可用于給予PACAP-類化合物，或與其他細胞保護劑結合的PACAP-類化合物的給予，以便治療、處理或預防由一個或多個抗癌劑引起的人類或其他哺乳動物身體的一個或多個主要器官的損傷。例如(但不是為了限制)，脂質體、微?；蛭⒛z囊中的囊封，遺傳上設計以便合成一個或多個PACAP-類肽的哺乳動物細胞的分泌物；或通過各種重組病毒載體合成。本發(fā)明的PACAP-類化合物的給予途徑包含(但不限于)，腸胃外的(例如，皮內(nèi)的、肌肉的、復膜內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、和皮下的)、陰道的、直腸的、硬腦膜上的、和黏膜的(例如，鼻內(nèi)的、吸入的、和口服進入)。具體的實施方式中，本發(fā)明的預防或治療劑是肌肉地、靜脈地、骨內(nèi)地、或皮下地給予?？赏ㄟ^任何一種方 便的途徑或方式給予預防或治療劑，例如通過輸注或推注注射，通過經(jīng)由上皮或黏膜與皮膚內(nèi)層的吸收(例如，口黏膜、直腸的、局部的，包含口腔的和舌下的、和腸黏膜，等等)和可與其他生物學上有效的試劑結合給予?？扇淼幕蚓植康慕o予。具體的實施方式中，可取的是在需要治療的區(qū)域局部地給予本發(fā)明的預防或治療劑；這可通過，例如，但不是為了限制，局部輸注，通過注射，或依靠植入物(implant)獲得，所述植入物是多孔的、非多孔的、或凝膠材料，包含膜，如娃橡膠膜(Silastic membranes)、或纖維。另一個實施方式中，可以受控釋放或持續(xù)釋放方式遞送本發(fā)明的組合物。一個實施方式中，泵可用于獲得受控的或持續(xù)的釋放。另一個實施方式中，聚合物材料可用于獲得受控的或持續(xù)的釋放。用于受控釋放或持續(xù)釋放模式的適合的聚合物包含(但不限于)聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸)、聚羥乙酸(PLG)、聚酸酐、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)、聚丙烯酰胺、聚(乙二醇)、聚交酯(PLA)、聚(乙交酯-共-丙交酯)(PLGA)、和聚原酸酯。一個優(yōu)選的實施方式中，用于受控釋放或持續(xù)釋放模式的聚合物是惰性的、無濾過雜質的、存儲穩(wěn)定的、無菌的、和生物可降解的。具體的實施方式中，受控釋放，或持續(xù)的釋放裝置或制劑可放置在預防或治療靶的附近，因此將需要的PACAP-類化合物的量減少到只有全身劑量的一小部分。本領域的技術人員已知的很多其他技術可用于制備包括一個或多個本發(fā)明的治療劑的受控釋放或持續(xù)釋放制劑。適于PACAP-類化合物的給予的組合物包含(但不限于)那些適于口服的、直腸的、鼻的、局部的(包含頰部的和舌下的)、陰道的、或腸胃外的(包含皮下的、經(jīng)皮的、肌肉的、靜脈的、和皮內(nèi)的)給予的組合物。制劑可方便地在單位劑型中呈遞且可通過制藥業(yè)領域已知的任何方法制備。因此，可配制本發(fā)明的PACAP-類化合物和它們的生理學上可接受的鹽和溶劑化物，以便通過吸入或噴灑(經(jīng)過口或鼻)、或通過口、腸胃外的或黏膜(如口腔的、陰道的、直腸的、和舌下的)途徑給予。優(yōu)選的實施方式中，利用腸胃外給予。對于口服給予，藥物組合物可采取的形式是，例如，通過傳統(tǒng)的方法利用藥學上可接受的賦形劑制備的藥片或膠囊，這些賦形劑如粘結劑(binding agent)(例如,預膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素);填料(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或硅石)；崩解劑(例如，馬鈴薯淀粉或羧甲淀粉鈉)；或潤濕劑(例如，十二烷基硫酸鈉)。藥片可通過本領域已知的方法涂層。口服的液體制劑可采取的形式是，例如，溶液、糖漿或懸浮液，或它們可作為干燥的產(chǎn)物呈遞，以便利用水或其他適合的媒介物在使用之前復溶。這種液體制劑可通過傳統(tǒng)的方法利用藥學上可接受的添加劑制備，其中添加劑如懸浮試劑(例如，山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化可食用的脂肪)；乳化齊IJ (例如，卵磷脂或阿拉伯樹膠)；非水媒介物(例如，杏仁油、油脂、酒精、或分餾的植物油)；和防腐劑(例如，甲基或丙基-P-羥基安息香酸酯(鹽)或山梨酸)。制劑也可包含適合的緩沖鹽、調(diào)味劑、調(diào)色劑、和甜味劑?？蛇m合地配制口服制劑，以便引起活性化合物的受控釋放或持續(xù)的釋放。對于口腔(頰部)給予，按照慣例本發(fā)明的組合物可配制成片劑或糖錠(錠劑，lozenges)。
對于通過吸入給予，依照本發(fā)明使用的預防或治療劑便利地以來自加壓包或噴霧器的氣霧噴霧呈遞形式提供，其中加壓包或噴霧器利用適合的推進劑，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其他適合的氣體。在加壓的氣霧劑的情形下，可通過向遞送計量提供閥確定劑量單位?？膳渲朴糜谖肫骰虼等肫鞯哪z的膠囊和藥包，其包含化合物和適合的粉末基質如乳糖或淀粉的粉末混合?？膳渲祁A防或治療劑，以便通過注射，例如，通過推注注射或連續(xù)的輸注，腸胃外給予。注射制劑可具有以添加防腐劑的單位劑型例如在安瓿中或以多劑量容器呈遞。組合物可采取這種形式，如油或水媒介物中的懸浮液、溶液或乳液，且可包含配方劑(formulatory agent)如懸浮、穩(wěn)定和/或分散劑。可替換地,有效(活性)成分可以是粉末形式，以便在使用前利用適合的媒介物，例如，消毒的無熱原水進行復溶。除了先前描述的制劑之外，預防或治療劑也可配制成積存制劑(depotpreparation)。這種長效制劑可通過植入(例如，皮下地或肌肉地)或通過肌肉注射給予。因此，例如，預防或治療劑可利用適合的聚合或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂，或作為難溶性衍生物，例如，作為難溶性鹽配制。適于對皮膚局部給予的組合物可以是作為藥膏、乳膏、凝膠、和軟膏的形式呈現(xiàn)，其包括化合物和藥學上可接受的載體。例如(但不是為了限制)，適合的局部給予系統(tǒng)是含有要給予的PACAP-類化合物的透皮貼劑?？赏ㄟ^利用粘合劑(例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或聚乙二醇)、崩解齊IJ(例如，淀粉或羧甲纖維素鈣)、和/或潤滑劑(例如，硬脂酸鎂或滑石)制備舌下藥片。對于其中載體是固體的鼻給予的適合制劑包含具有粒子大小例如，范圍在20到500微米(μ m)的粗粉末(coarse powder)。對于其中載體是液體的鼻給予(鼻噴霧或鼻滴齊[J)的適合制劑包含有效成分的水或油性溶液。適于腸胃外給予的組合物包含水和非水無菌注射溶液，其可包含抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑、和使得直接等張與預期接受者的血液具有等張性的溶解物(溶質，solute);且水和非水無菌懸浮液可包含懸浮劑或增稠劑。制劑可以單元劑型或多劑量容器的形式呈遞，例如，密封的安瓿和小瓶，且可以冷凍干燥(凍干的)條件儲存，在使用之前只需要立即加入無菌的液體載體例如，注射用水。即用型(extemporaneous)注射溶液和懸浮液可從先前描述的類型的無菌粉末、顆粒和藥片制備。應該理解，除了上述特定地提及的成分之外，本發(fā)明的制劑可包含通常用于本領域中關于正被討論的直接類型的其他試劑。例如(但不是為了限制)，適于口服的那些可包含調(diào)味劑。實施例為了闡明本發(fā)明的應用，提供下列實施例。這些實施例僅僅是為了說明的目的而不應該認為是以任何方式限制本發(fā)明的應用。實施例I.新型PACAP類似物肽對于它們的同源受體具有非常高的親和力。利用天然肽作為治療劑的主要缺陷是在腸胃外給予之后，主要地由于迅速蛋白水解和迅速腎濾過作用，而在循環(huán)中的它們的短的半衰期。因此，制造PACAP的類似物以便減少蛋白水解率和/或腎清除率。另外，在PACAP27和PACAP38天然的氨基酸序列中做出了其他改變，以便減少合成的費用，和改變組 織分布和/或受體特異性。通過固相合成(SEQ ID N0:4_13 ;圖I和圖2)利用上述簡要描述的步驟制造出PACAP27或PACAP38的十個新型肽類似物。下面說明這些十個PACAP類似物中的九個的某些生物學性能(圖3_10)且通過這些略述的說明暗示這些新的PACAP類似物潛在的醫(yī)學應用。實施例2.通過PACAP38、PACAP27、VIP、和新的PACAP類似物對多發(fā)性骨髓瘤細胞的抑制多發(fā)性骨髓瘤，漿細胞的惡性癌癥，是美國第六大常見癌癥。它占美國診斷的血液癌癥的約10%。多發(fā)性骨髓瘤在男人中比在女人中稍微普遍。這個疾病可引起嚴重的醫(yī)學并發(fā)癥，包含骨消溶(骨質溶解)、血鈣過多、貧血、血小板減少、和腎衰竭。腎的炎癥是第二大頻率的并發(fā)癥且在約一半的患有多發(fā)性骨髓瘤的患者中發(fā)生。這種炎癥的原因是由輕鏈免疫球蛋白(Bence-Jones蛋白)的衆(zhòng)細胞的過量生產(chǎn)，其聚集以便在末端回旋的小管中形成堆積(cast)且收集腎的排泄物。漿細胞通過克隆擴增來源于激活的B淋巴細胞。在單一漿細胞克隆上的正常抑制在患有多發(fā)性骨髓瘤的患者中消失，其導致過多的單一類型的輕鏈免疫球蛋白的產(chǎn)生。通過在細胞分裂期間確定并入DNA的溴脫氧尿苷評價PACAP38、PACAP27、VIPjPPACAP類似物在骨髓瘤細胞增殖上的作用。在利用PACAP-類肽處理的情況下，在24-小時孵育期間，骨髓瘤細胞的數(shù)目約是兩倍。向培養(yǎng)基中加入濃度約為250皮摩爾的PACAP38，導致輕鏈免疫球蛋白分泌人類骨髓瘤細胞的增殖50%的抑制率(圖3)。五個新的PACAP38類似物的四個在濃度顯著低于I納摩爾下引起輕鏈免疫球蛋白分泌人類骨髓瘤細胞的增殖50%的抑制率(圖3)。在這種體外的血液系統(tǒng)癌細胞增殖的模型中，PACAP27、VIP和新的PACAP27類似物顯著地不如PACAP38或新的PACAP38類似物有效。這些結果顯示，這種人類多發(fā)性骨髓瘤細胞系增殖的抑制主要地是通過PACl受體的刺激和磷脂酶C-介導的信號轉導途徑介導的(Spengler et al. , Nature 365:170-175,1993)。在位置3中具有哌啶甲酸(nipecotic acid)或異哌卩定酸(isonipecotic acid)的PACAP38類似物作為多發(fā)性骨髓瘤細胞增殖的抑制劑比相應的在位置3中具有哌啶酸(pipecolic acid)的類似物的有效性高10000倍(圖4)。
也示出PACAP和PACAP類似物抑制骨髓造血癌細胞的增殖(Hayez et al.，JNeuroimmunol 149:167-181，2004)和增強由通常利用抗癌劑如卡莫司汀、長春新堿和沙立度胺(PCT/US2009/058445)治療的淋巴和骨髓造血癌細胞的致死。PACAP38也可直接地保護腎對抗輕鏈免疫球蛋白過載(overload)和期待抑制患有多發(fā)性骨髓瘤的患者的骨消溶(Li et al. , Regul Pept 145:24-32，2008XPACAP保護腎、肺、胰腺和神經(jīng)上皮細胞對抗通常使用的抗癌劑如順鉬、多柔比星、爭光霉素、和鏈脲霉素(Aubert et al. , Neurobiol Dis32:66-80, 2008;Onoue et al. , FEBS J 275:5542-5551，2008;PCT/US2009/058445 ;圖 5)。這些結果指示，這些新的PACAP38類似物可用作淋巴和骨髓造血癌癥的單一的治療劑或附加的(輔助的，adjunctive)治療劑，特別是多發(fā)性骨髓瘤。實施例3.由PACAP38、PACAP27和新的PACAP類似物對順鉬誘導的細胞毒性的減少
順鉬(順二氯二氨基合鉬(II)，Platinol)是一線鉬基DNA交聯(lián)抗癌治療劑。它在 1978年經(jīng)美國FDA批準用于臨床應用。這類“烷基化-類(alkylating-like)”鉬基抗癌劑的其他成員現(xiàn)在包含(但不限于)卡鉬、奧沙利鉬、和沙鉬。順鉬是最廣泛用于癌癥化學療法的一種且是很多多藥抗癌方案的基礎。腎中毒通常是在癌癥化學療法中對順鉬使用的“劑量限制”毒性，但是感覺神經(jīng)病變有時可限制用于治療某些患者的劑量。利用順鉬對鼠腎近端小管上皮細胞的處理導致凋亡細胞死亡的顯著增加(圖5)。向培養(yǎng)基中加入濃度為10_6M的PACAP38導致順鉬誘導的這些近端小管上皮細胞的凋亡細胞死亡的顯著的減少。VIP也可減少順鉬誘導的人類腎近端小管上皮細胞的凋亡細胞的死亡，但是VIP顯著地不如PACAP38有效。三個新型PACAP38類似物(SEQ IN NOs 4，5和6)在這種體外的急性腎近端小管細胞損傷的模型中作為細胞保護劑與PACAP38 —樣有效或更加有效(圖5)。這些試驗顯示PACAP38和三種新的PACAP38類似物是對抗順鉬誘導的腎外傷的有效的細胞保護劑，其是利用順鉬的癌癥化學療法的“劑量限制”毒性。因此，經(jīng)受順鉬基癌癥化學療法的受試者利用這些新的PACAP38類似物的治療劑量的預處理和/或后處理，應導致順鉬的更高的最大忍受劑量，且增加部分臨床反應的頻率和/或增加完全緩解(complete remission)的數(shù)目。我們先前示出了，PACAP38保護腎對抗由于輕鏈免疫球蛋白負擔、慶大霉素、鏈脲霉素、和多柔比星引起的急性損傷(Li et al. , RegulPept 145:24-32, 2008;Maderdrut et al. , VIP, PACAP and Related Peptides[NinthInternational Symposium], Kagoshima, 2009)。因此，這些新的 PACAP38 類似物也將保護腎對抗同樣地廣泛的潛在腎毒素。實施例4.由PACAP38和新的PACAP類似物對缺血/再灌注損傷的減少對身體的一個或多個主要器官的缺血/再灌注損傷可由鈍力外傷、短暫的動脈狹窄、出血休克、嚴重的敗血癥、實體器官移植、和在某些普通的手術期間預期引起的。短暫的腎動脈夾緊45分鐘，導致在72小時之后血清中肌氨酸酐的大量顯著增加。PACAP38、[Pip3, Ala15,17, Aib16,28, Lys34, D-Lys38] PACAP38 (SEQ ID NO 5)或[Pip3, Ala14’17, Aib16'28, Lys34, D-Lys38]PACAP38 (SEQ ID NO 6)的給予幾乎完全逆轉血清中由缺血/再灌注引起的肌氨酸酐的上升(圖6)。在這種體內(nèi)模型中，兩種新的PACAP38類似物似乎比天然的PACAP38稍微更加有效。
這些試驗顯示，PACAP38和兩個新的PACAP38類似物是對抗由缺血/再灌注引起的腎損傷的有效的細胞保護劑。已經(jīng)示出PACAP-類肽保護大腦、心臟、肺、胰腺、和腸對抗由缺血/再灌注引起的損傷。因此，這些新的PACAP38類似物也應該保護人類和其他哺乳動物身體同樣廣泛的主要器官對抗由缺血/再灌注引起的損傷。這些新的PACAP類似物在治療由鈍力外傷、短暫動脈狹窄、出血休克、嚴重的敗血癥、實體器官移植、和某些普通手術的副作用引起的損傷是有用的。這些新的PACAP類似物應用在器官移植過程的一個或多個階段對于腦死亡器官捐贈者的灌注，作為器官存儲溶液中的添加劑或在移植之后處理器官接受者。 實施例5.由PACAP38和新的PACAP類似物對地塞米松-敏感性和地塞米松_耐性B-淋巴細胞的抑制糖皮質激素常常用作治療患有血癌和自身免疫性疾病的患者，以便抑制B-和T-淋巴細胞的活性。然而，利用糖皮質激素治療的患者的顯著部分最終變得對類固醇有耐性(Barnes&Adcock, Lancet 373:1905-1917，2009)。 圖8 和 9 顯示 PACAP38、[Pip3, Ala14’17, Aib16’28，Lys34，D-Lys38] PACAP38 (SEQ IDNO:6)和地塞米松對兩種不同的輕鏈免疫球蛋白分泌的人類骨髓細胞系增殖的作用，這些細胞系來源于利用含有地塞米松的方式處理的多發(fā)性骨髓瘤相同的患者(Greenstein etal. , Exp Hematol 31:271-282，2003)。圖8中(MMM. 1S)的細胞系似乎對地塞米松是敏感的，同樣地對PACAP38也是敏感的，而圖9中(MM. IR)的細胞系幾乎完全對地塞米松不敏感，但是仍然對PACAP38和新的PACAP38類似物兩者敏感。這些觀察指示，PACAP-類肽在患有血癌和自身免疫疾病的患者中甚至在患者變得對糖皮質激素有耐性之后應該是有效的。因此，在一般的多藥方案中如COP (環(huán)磷酰胺、長春新堿 (長春新堿)和潑尼松)和VAD (長春新堿、多柔比星 (多柔比星)和地塞米松)，患者一旦對類固醇不敏感，這些新的PACAP類似物就可用于取代糖皮質激素。這些觀察也指示，這些新的PACAP類似物可用作取代通常使用的糖皮質激素的單一治療劑，用于(治療)疾病，如系統(tǒng)紅斑狼瘡和類風濕性關節(jié)炎。另外，這些觀察指示，PACAP-類肽在患有炎癥疾病的患者中應該是有效的，其中這些炎癥疾病通常對利用糖皮質激素的治療是不敏感的，如囊性纖維化和肺間質纖維化。上述實施例顯示，這些新的PACAP類似物(SEQ ID N0:4_13)對格外廣泛的主要醫(yī)學病癥應該是有效的單一治療劑和/或附加治療劑。上述實施例顯示，這些新的PACAP38類似物應該用作單一治療劑和/或附加治療劑，用于淋巴和骨髓造血癌癥、用于急性或慢性藥物誘導腎病、和用于由鈍力外傷、短暫的動脈狹窄、出血休克、嚴重的敗血癥、實體器官移植、和某些一般手術的副作用引起的損傷。另外，這些新的PACAP類似物對于關于天然的PACAP27、天然的PACAP38和天然的VIP (參見本發(fā)明的主要內(nèi)容)已經(jīng)示出的格外廣泛的其他主要醫(yī)學病癥應該是有效的單一治療劑和/或附加治療劑。實施例6.由PACAP38和新的PACAP類似物對慶大霉素誘導的細胞毒性的減少氨基糖苷通常用作治療革蘭氏陰性細菌感染的治療的抗生素。作為抗菌劑的氨基糖苷的應用受到它們的腎毒性(Mingeot-Leclercq & Tulkens, Antimicrob AgentsChemother 43:1003-1012，1999)和耳毒性(Selimoglu, Curr Pharm Des 13:119-126)副作用的限制。利用慶大霉素處理的動物和人類的腎的近端小管上皮細胞經(jīng)受細胞凋亡。
利用慶大霉素對人類腎近端小管上皮細胞的處理(圖10)導致凋亡細胞死亡的顯著增加。向培養(yǎng)基中加入PACAP38或[Pip3]PACAP38(SEQ ID NO 12)，導致這些近端小管上皮細胞的慶大霉素誘導的凋亡細胞死亡的劑量依賴顯著的減少。在這個氨基糖苷誘導的腎近端小管上皮細胞損傷的體外模型中，作為細胞保護劑PACAP38比新的PACAP38類似物更加有效(圖10)。這些觀察指示，PACAP-類肽作為與氨基糖苷結合的附加試劑用于治療細菌感染應該是有效的，特別是革蘭氏陰性細菌感染。存在超過1000種部分地由于導致截短型非功能蛋白質合成的提前框內(nèi)終止密碼子引起的人類遺傳疾病。Burke 和 Mogg (Nucleic Acids Resl3:6265_6272, 1985)發(fā)現(xiàn)氨基糖苷可影響哺乳動物細胞中提前的(premature)終止密碼子的識別?，F(xiàn)在示出了氨基糖苷影響體外和/或動物模型中體內(nèi)大量遺傳疾病的提前密碼子的識別，這些遺傳疾病包含囊性纖維化、杜氏肌營養(yǎng)不良、赫爾勒氏綜合征、腎病性胱氨酸病、多囊腎病、色素性視網(wǎng)膜炎、和共濟失調(diào)微血管擴張癥。慶大霉素示出了在囊性纖維化(Wilschanskiet al. , NEngl J Med 349:1433-1441，2003)和杜氏肌營養(yǎng)不良(Politano et al. , Acta Myol 22:15-21，2003)人類臨床試驗中促進小量的全長的功能性蛋白質的合成。然而，氨基糖苷的應用影響提前密碼子的識別和促進全長功能性的蛋白質的合成，但其受到腎毒性(Mingeot-Leclercq & Tulkens, Antimicrob Agents Chemother 43:1003-1012，1999)和耳毒性的(Selimoglu, Curr Pharm Des 13:119-126)副作用的限制。這些副作用對于終身疾病的治療應該是非常嚴重的限制。PACAP-類肽作為附加的試劑，與氨基糖苷結合，由于它們的細胞保護作用對抗氨基糖苷誘導的腎近端小管上皮細胞的損傷，對于由提前框內(nèi)終止密碼子引起的遺傳疾病的治療應該是有用的。囊性纖維化是白種人中最普通的遺傳疾病的一種。它是常染色體隱性疾病，其是由囊性纖維跨膜通道調(diào)節(jié)因子基因的兩個等位基因的突變引起的。在囊性纖維跨膜通道調(diào)節(jié)因子基因中描述了超過1000個不同的突變。這些突變的約10%是提前框內(nèi)終止密碼子。氨基糖苷和PACAP-類肽的結合在患有囊性纖維化的重要部分的患者中應該是特別有效的，因為發(fā)表的文章指示PACAP在某些患有囊性纖維化的患者中甚至作為單一的治療劑應該適合地有效。PACAP刺激囊性纖維跨膜通道調(diào)節(jié)因子的活性(D6rand et al. , Br J Pharmacol 141:698-708，2004)且促進囊性纖維跨膜通道調(diào)節(jié)因子插入膜中(Ameen et al. , J Cell Sci 112:887-894，1999; Chappeet al. , J Pharmacol Exp Ther 327:226-238,2008)。另外，PACAP 抑制嗜中性粒細胞滲A 肺(Kinhult et al. , Peptides 22:2151-2154, 2001;Sergejeva et al. , Regul Pept117:149-154,2004)。此外，患有囊性纖維化的人中的肺炎通常對皮質類固醇是不敏感的(參見上述)。氨基糖苷和PACAP-類肽的結合在其他重要部分的隱性疾病中也應該是特別有效的，其中將期望PACAP-類肽作為單一治療劑具有適合的功效，這些隱性疾病包含(但不限于)杜氏肌營養(yǎng)不良、腎病性胱氨酸病和多囊腎病。等同安排僅僅利用常規(guī)實驗，本領域的那些技術人員就可認識到或能夠確定，此處所描述的本發(fā)明的具體實施方式
的許多等同安排。所附權利要求中包含這些等同安排。本說明書中提及的所有公開、專利和專利申請包括均并入本說明書中以供參考，并入程度等同于每一個單獨的公開、專利或專利申請被特別指出并入本文中以供參考。
權利要求
1. 一種具有式(I)的分離的化合物，或其藥學上可接受的鹽p^5_P^1Q_p^7__p^Q__p^G_p^7_y^38_j^2 其中 A1 是 His、D-His、Tyr、D-Tyr、Trp、D_Trp、Pal 或 D-Pal ；A2 是 Ser、D-Ser、hSer、N-Me-Ser、Thr、D-Thr、Ala、D_Ala、Ile、D-Ile、Pro、D-Pro、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ；A3 是 Pip ； A4 是 Gly、Ala、D_Ala、β -Ala、Gaba、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、或 Acpr ； A5 是 lie、Leu、Nle、VdK Nva、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ；A6 是 Pheλ Tyrλ Trp、Cha、Bip 或 Nal ；A7 是 Thr λ Ser λ hSer 或 Vdl ；A8 是 Asp、Asn 或 Glu ；A9 是 Serλ hSer、Thr、Asn、Asp、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ；A10 是 Tyr λ Pheλ Cha、Nal 或 Trp ；A11 是 Serλ hSer、Thr、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ；A12 是 Arg、Lys、Dab、Dap 或 Orn ；A13 是 Tyr λ Pheλ Cha、Nal 或 Trp ；A14 是 Arg、Lys、Dab、Dap 或 Orn ； A15 是 Lys、Ala、Dab、Dap、Orn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr;A16 是 Gin、Glu、Asn、Asp ;Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ； A17 是 Met、Nle、Leu、lie、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、或 Acpr ；A18 是 Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ；A19 是 Val、Nva、Ser、Leu、Thr、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ；A20 是 Lys、Ala、Dab、Dap、Orn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ；A21 是 Lys、Ala、Dab、Dap、Orn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ；A22 是 Tyrλ Pheλ Cha、Nal、Trp、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ；A23 是 Leu、Nle、lie、VaK Nva、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ；A24 是 Ala、Asn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe 或 Acpr ； A25 是 Ala、VaK Leu、Met、Nle、lie、Ser、hSer、Thr、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr 或缺失； A26 是 VaK Nva、Leu、Met、Nle、lie、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr 或缺失;A27 是 Leu、D-Leu、Met、D-Met、Nle、Ile、D_Ile、Val、D_Val、Gaba、Ala、D_Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr 或缺失； A28 是 Gly、Ala、D_Ala、β -Ala、Gaba、Asn、D-AsnΛ Gin、D_Gln、Asp、D-AspΛ Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr 或缺失； A29 是 Lys、D_Lys、Arg、D-ArgΛ Dab、D-DabΛ Dap、D-DapΛ Orn、D-Orn 或缺失；A30 是 Arg、D-Argλ Lys、D-LysΛ Dab、D-DabΛ Dap、D-DapΛ Orn、D-Orn 或缺失；A31 是 Tyrλ D-Tyrλ Phe、D-PheΛ Trp、D-TrpΛ Cha、Nal 或缺失；A32 是 Lys、D_Lys、Arg、D-ArgΛ Dab、D-DabΛ Dap、D-DapΛ Orn、D-Orn 或缺失；A33 是 Gin、D_Gln、Glu、D_Glu、Asn、D-AsnΛ Asp ;D_Asp、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr或缺失；A34 是 Arg、D-Argλ Lys、D-LysΛ Dab、D-DabΛ Dap、D-DapΛ Orn、D-Orn 或缺失； A35 是 Val、D-Val、Nva、Ser、D_Ser、Thr ;D_Thr、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr 或缺失； A36 是 Lys、D_Lys、Arg、D-ArgΛ Dab、D-DabΛ Dap、D-DapΛ Orn、D-Orn 或缺失；A37 是 Asn、D-Asn、Gin、D_Gln、Asp、D_Asp、Ala、D_Ala、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr 或缺失;A38 是 Lys、D_Lys、Arg、D-ArgΛ Dab、D-DabΛ Dap、D-DapΛ Orn、D-Orn 或缺失； R1獨立地選自H、(C1-C18)烷基和CO (C1-C18)烷基，或缺失；且 R2獨立地選自OlNH2JC1-C18)烷氧基和NH (C1-C18)烷基，或缺失。
2.根據(jù)權利要求I所述的化合物，其中，所述化合物選自以下，或其藥學上可接受的鹽 His-Ser-Pip-Gly He Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAla AlaVal-Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2(SEQ ID NO:4)，His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Ala AibAla AlaVal-Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2(SEQ ID NO:5)，His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Ala Lys AibAla AlaVal-Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys ArgTyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2(SEQ ID NO:6)，His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAla AlaVal-Lys Ala Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2(SEQ ID NO:7)， His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr ArgLys AibAla AlaVal-Ala Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys ArgTyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2(SEQ ID NO:8)，His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr ArgLys AibAla Ala ValLys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu-NH2 (SEQ ID N0:9)， N-乙酉先基-His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr ArgLys AibAla Ala Val-Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu-NH2 (SEQ IDNO: 10),His Ala Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAla Ala ValLys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu-NH2 (SEQ ID NO: 11)，His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys GlnMet Ala ValLys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Gly Lys ArgTyr Lys GlnArgVal Lys Asn Lys-NH2 (SEQID NO:12)，和 N-乙酉先基-His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr ArgLys GlnMet Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Gly Lys Arg TyrLys Gln Arg Val LysAsn Lys-NH2(SEQ ID NO: 13)。
3.一種與選自SEQ ID N0:4-13的序列具有至少90%序列同一性的多肽。
4.根據(jù)權利要求3所述的多肽，其中，所述多肽與選自SEQID NO:4-13的序列具有至少95%的序列同一性。
5.根據(jù)權利要求3所述的多肽，其中，所述多肽與選自SEQID NO:4-13的序列具有至少99%的序列同一性。
6.根據(jù)權利要求3所述的多肽，進一步包括藥學上可接受的載體。
7.根據(jù)權利要求I到6任一項所述的多肽，其中，所述多肽結合一種或多種放射性核素或小分子。
8.根據(jù)權利要求7所述的多肽，其中，所述放射性核素是nC、13N、150、18F、52Fe、55CO、61CU、62Cu,64Cu,67Cu,67Ga,68Ga,62Zn,63Zn,70As,71As,74As,76Br,79Br,82Rb,86Y,89Zr,110In,111In,120I,123I、124I、125I、1311、122Xe、175Liu 154GcU 155GcU 156GcU 157GcU 158GcU94mTc、94Tc、或 99mTc。
9.根據(jù)權利要求7所述的多肽，其中，所述小分子是治療劑或抗癌劑。
10.根據(jù)權利要求9所述的多肽，其中，所述治療或抗癌劑是順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、爭光霉素、絲裂霉素C、卡奇霉素、美登醇、格爾德霉素、多柔比星、伊達比星、柔紅霉素、表柔比星、白消安、卡莫司汀(BCNU)、環(huán)己亞硝脲(CCNU)、甲基環(huán)己亞硝脲、沙立度胺、來那度胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、氟達拉濱、5-氮胞苷、噴司他丁(2’ -脫氧助間型霉素)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖核苷)、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、羥基脲、伊利司莫、依托泊苷、替尼泊甙、安吖啶、喜樹堿、托泊替康、伊利替康、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、硼替佐米、長春新堿、長春堿、長春瑞濱、紫杉醇、多烯紫杉醇、環(huán)孢霉素A、他克莫司(FK506)、西羅莫司(雷帕霉素)、依維莫司、坦羅莫司、佐他莫司、或比奧莫司。
11.一種用于治療、處理、或預防疾病的方法，其中，所述疾病選自年齡相關性神經(jīng)退化性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、亨廷頓氏舞蹈癥或其他CAG密碼子重復擴增疾病、視網(wǎng)膜疾病、自身免疫性疾病、由自身免疫性疾病或LASIK手術引起的角結膜干燥癥、II型糖尿病、由細菌和/或病毒弓I起的敗血癥、急性或慢性心血管病、急性或慢性腎病、急性或慢性肺病、全身高血壓、血液癌癥、進食障礙、急性或慢性肝病、骨質疏松癥、先兆子癇、細胞和實體器官移植、認知障礙、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)癡呆綜合癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)老化、和部分地由于導致截短型非功能蛋白質合成的提前框內(nèi)終止密碼子引起的疾病，所述方法包括向需要其的受試者給予有效量的一種或多種PACAP-類化合物或其藥學上可接受的鹽。
12.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中 i)所述年齡相關性神經(jīng)退化性疾病選自阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥和肌萎縮性側索硬化癥； ii)所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂是由中風、心臟病發(fā)作或鈍力外傷引起的，其中，優(yōu)選地所述鈍力外傷是腦震蕩或脊髓外傷； iii)所述視網(wǎng)膜疾病是糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性或青光眼； iv)所述自身免疫性疾病是類風濕性關節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、硬皮病、干燥綜合癥、特發(fā)性膜性腎病、肺出血-腎炎綜合癥、自身免疫性肝炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、格林-巴利綜合征、I型糖尿病、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、尋常型天皰瘡、或紅斑狼瘡；V)所述敗血癥是由細菌的或病毒的毒素引起的； Vi)所述急性或慢性心血管病是心肌梗塞、動脈粥樣硬化、或再狹窄； Vii)所述急性或慢性腎病是缺血/再灌注損傷、腎炎、或藥物所致中毒性腎損害； Viii)所述急性或慢性肺病是哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、或肺動脈高壓；ix)所述血液癌癥是淋巴或骨髓造血癌癥，其中，優(yōu)選地所述淋巴或骨髓造血癌癥是白血病、淋巴瘤、漿細胞病、或腺癌； X)所述急性或慢性肝病是缺血/再灌注損傷、肝炎、和脂肪肝；或xi)所述部分地由于導致截短型非功能蛋白質合成的提前框內(nèi)終止密碼子引起的疾病選自囊性纖維化、杜氏肌營養(yǎng)不良、赫爾勒氏綜合征、腎病性胱氨酸病、多囊腎病、色素性視網(wǎng)膜炎、和共濟失調(diào)微血管擴張癥。
13.根據(jù)權利要求11或12所述的方法，其中，所述受試者身體的一個或多個主要器官具有由于利用除所述PACAP-類化合物之外的預防或治療劑治療、外傷、或急性或慢性疾病所致的損傷。
14.根據(jù)權利要求11到13任一項所述的方法，其中，所述PACAP-類化合物、或其藥學上可接受的鹽，結合到一個或多個PACAP/VIP受體上和/或減少所述受試者身體的一個或多個主要器官的一個或多個由于利用除所述PACAP-類化合物之外的預防或治療劑治療、外傷、或急性或慢性疾病所致的損傷。
15.根據(jù)權利要求11到14任一項所述的方法，其中，所述PACAP-類化合物包括權利要求I到9任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
16.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中，所述PACAP-類化合物選自下列中的一種或多種 His-Ser-Pip-Gly He Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAla AlaVal-Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2(SEQ ID NO:4)； His Ser Pip Gly He Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Ala AibAla AlaVal-Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2(SEQ ID NO:5)； His Ser Pip Gly He Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Ala Lys AibAla AlaVal-Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2(SEQ ID NO:6)； His Ser Pip Gly He Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAla AlaVal-Lys Ala Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2(SEQ ID NO :7)；His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAla AlaVal-Ala Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2 (SEQ ID NO :8)；His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAlaAla ValLys Lys Tyr LeuAlaAla Val Leu-NH2 (SEQ ID NO :9)； N-乙酉先基-His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr ArgLys AibAla Ala Val-Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu-NH2 (SEQ IDNO: 10)；His Ala Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAla Ala ValLys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu-NH2 (SEQ ID NO: 11)；His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys GlnMet AlaVal Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Gly Lys Arg Tyr Lys GlnArg Val Lys AsnLys-NH2(SEQ ID NO: 12);和 N-乙酉先基-His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr ArgLys GlnMet Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Gly Lys Arg TyrLys Gln Arg Val LysAsn Lys-NH2(SEQ ID NO: 13)。
17.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中，所述PACAP-類化合物是權利要求I所述的一種或多種化合物或其藥學上可接受的鹽。
18.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中，所述疾病是血液癌癥。
19.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中，所述疾病是自身免疫性疾病。
20.根據(jù)權利要求18或19所述的方法，其中，所述受試者對利用糖皮質激素的治療有抗性。
21.根據(jù)權利要求20所述的方法，其中，所述糖皮質激素是地塞米松、潑尼松龍、甲潑尼龍、或潑尼松。
22.根據(jù)權利要求18、20、或21所述的方法，其中，所述血液癌癥是多發(fā)性骨髓瘤。
23.根據(jù)權利要求18到22所述的方法，其中，所述PACAP-類化合物具有SEQIDNO:4-13的序列。
24.根據(jù)權利要求18和20-22任一項所述的方法，其中，所述PACAP-類化合物具有SEQID NO: 12的序列。
25.根據(jù)權利要求18或19所述的方法，其中，在所述受試者中給予所述PACAP-類化合物，利用COP (環(huán)磷酰胺、長春新堿和潑尼松)或VAD (長春新堿、多柔比星和地塞米松)方案取代選自潑尼松或地塞米松的皮質類固醇。
26.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中，所述PACAP-類化合物是權利要求I到9任一項所述的一種或多種化合物或其藥學上可接受的鹽，其連接到具有分子量從約4千道爾頓到約40千道爾頓的聚乙二醇聚合物上。
27.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中，所述PACAP-類化合物是權利要求I到9任一項所述的一種或多種化合物的非酰胺化(自由酸)的形式，其側接一個或多個蛋白水解酶的氨基酸共有序列。
28.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中，所述PACAP-類化合物是權利要求I到9任一項所述的一種或多種化合物的一種或多種擬肽類似物或其藥學上可接受的鹽。
29.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中，所述PACAP-類化合物以在所述受試者的血液中產(chǎn)生10_14M到10_6M濃度的劑量給予。
30.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中，所述PACAP-類化合物以約lpmol/kg體重/小時到約20pmol/kg體重/小時的速率通過靜脈輸注給予。
31.根據(jù)權利要求30所述的方法，其中，通過靜脈輸注給予約1-12小時。
32.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中，對身體的一個或多個主要器官的損傷是由于利用以下中的一種或多種治療所致順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、爭光霉素、絲裂霉素C、卡奇霉素、美登醇、格爾德霉素、多柔比星、伊達比星、柔紅霉素、表柔比星、白消安、卡莫司汀(BCNU)、環(huán)己亞硝脲(CCNU)、甲基環(huán)己亞硝脲、沙立度胺、來那度胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、氟達拉濱、5-氮胞苷、噴司他丁(2’ -脫氧助間型霉素)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖核苷)、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、羥基脲、伊利司莫、依托泊苷、替尼泊甙、安吖啶、喜樹堿、托泊替康、伊利替康、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、硼替佐米、長春新堿、長春堿、長春瑞濱、紫杉醇、多烯紫杉醇、環(huán)孢霉素A、G418、慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、托普霉素、丁胺卡那霉素、阿貝卡星、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、視紫紅鏈霉素、新霉素、新霉素B、核糖霉素、卡那霉素B、地貝卡星、奇霉素、潮霉素B、硫酸巴龍霉素、西索米星、異帕米星、威達米星、阿司米星、阿普拉霉素、兩性霉素B、利福平、噴他脒、環(huán)孢霉素A、他克莫司(FK506)、西羅莫司(雷帕霉素)、依維莫司、坦羅莫司、佐他莫司、或比奧莫司。
33.根據(jù)權利要求32所述的方法，其中，所述損傷是對神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肺、腎、肝臟、耳、或胃腸道的損傷。
34.根據(jù)權利要求11到33任一項所述的方法，其中，每天一次或多次腹膜內(nèi)注射所述PACAP-類化合物。
35.根據(jù)權利要求11到33任一項所述的方法，其中，每周一次或多次皮下注射所述PACAP-類化合物。
36.根據(jù)權利要求11到33任一項所述的方法，其中，每周一次或多次肌內(nèi)注射所述PACAP-類化合物。
37.根據(jù)權利要求11到33任一項所述的方法，其中，每天一次或多次鼻內(nèi)給予所述PACAP-類化合物。
38.根據(jù)權利要求11到33任一項所述的方法，其中，每天一次或多次作為氣霧劑給予所述PACAP-類化合物。
39.根據(jù)權利要求11到33任一項所述的方法，其中，每天一次或多次以時間依賴性或pH依賴性制劑口服給予所述PACAP-類化合物。
40.根據(jù)權利要求11到33任一項所述的方法，其中，作為受控釋放或持續(xù)釋放制劑給予所述PACAP-類化合物。
41.根據(jù)權利要求11到33任一項所述的方法，其中，在脂質體或微粒中囊封之后給予所述PACAP-類化合物。
42.根據(jù)權利要求11到33任一項所述的方法，其中，在枝狀分子中囊封之后經(jīng)皮給予所述PACAP-類化合物。
43.根據(jù)權利要求11到33任一項所述的方法，其中，所述PACAP-類化合物用于涂覆金屬的或可生物降解的支架。
44.根據(jù)權利要求11到33任一項所述的方法，其中，與一種或多種其他細胞保護性佐劑結合給予所述PACAP-類化合物。
45.根據(jù)權利要求44所述的方法，其中，所述細胞保護性佐劑是氨磷汀、右雷佐生、美司鈉、帕利夫明或N-乙酰半胱氨酸。
46.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中，對身體的一個或多個主要器官的損傷是由于利用未結合的治療或抗癌劑、結合到單克隆抗體或生物活性肽上的治療或抗癌劑、或未結合的生物活性肽的治療所致。
47.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中，所述PACAP-類化合物是權利要求I到9任一項所述的一種或多種化合物或其藥學上可接受的鹽，其結合到治療或抗癌劑上。
48.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中，所述PACAP-類化合物與一種或多種其他抗癌劑具有加合抗癌效應。
49.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中，利用一種或多種抗癌劑治療受試者的血液癌癥。
50.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中，利用一種或多種治療或抗癌劑治療受試者的骨髓增殖性疾病。
51.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中，利用一種或多種治療或抗癌劑治療受試者的多發(fā)性骨髓瘤。
52.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中，利用氨基糖苷治療受試者，且其中，給予所述PACAP-類化合物以便抑制或減少由所述氨基糖苷的給予引起的副作用。
53.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中，所述氨基糖苷是丁胺卡那霉素、阿貝卡星、G418、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、視紫紅鏈霉素、鏈霉素、新霉素、新霉素B、核糖霉素、卡那霉素B、地貝卡星、壯觀霉素、潮霉素B、硫酸巴龍霉素、西索米星、異帕米星、威達米星、托普霉素、阿司米星、和阿普拉霉素。
54.根據(jù)權利要求53所述的方法，其中，所述PACAP-類化合物抑制或減少由所述氨基糖苷引起的腎毒性或耳毒性。
55.根據(jù)權利要求13或14所述的方法，其中，所述預防或治療劑是抗癌劑、類固醇、抗炎劑、或氨基糖苷。
56.根據(jù)權利要求11到55任一項所述的方法，其中，所述受試者是哺乳動物。
57.根據(jù)權利要求56所述的方法，其中，所述哺乳動物是人類。
58.根據(jù)權利要求49所述的方法，其中，所述受試者利用選自下列中的一種或多種的主要治療劑進行治療順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、爭光霉素、絲裂霉素C、卡奇霉素、美登醇、格爾德霉素、多柔比星、伊達比星、柔紅霉素、表柔比星、白消安、卡莫司汀(BCNU)、環(huán)己亞硝脲(CCNU)、甲基環(huán)己亞硝脲、沙立度胺、來那度胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、氟達拉濱、5-氮胞苷、噴司他丁(2’ -脫氧助間型霉素)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖核苷)、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、羥基脲、伊利司莫、依托泊苷、替尼泊甙、安吖啶、喜樹堿、托泊替康、伊利替康、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、硼替佐米、長春新堿、長春堿、長春瑞濱、紫杉醇、多烯紫杉醇、環(huán)孢霉素A、G418、慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、托普霉素、丁胺卡那霉素、阿貝卡星、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、視紫紅鏈霉素、新霉素、新霉素B、核糖霉素、卡那霉素B、地貝卡星、奇霉素、潮霉素B、硫酸巴龍霉素、西索米星、異帕米星、威達米星、阿司米星、阿普拉霉素、兩性霉素B、利福平、噴他脒、環(huán)孢霉素A、他克莫司(FK506)、西羅莫司(雷帕霉素)、依維莫司、坦羅莫司、佐他莫司、或比奧莫司。
59.根據(jù)權利要求49所述的方法，其中，所述受試者以包括利用卡莫司汀、長春新堿、紫杉醇、或沙利度胺治療的主要療法進行治療。
60.根據(jù)權利要求58所述的方法，其中，所述受試者患有淋巴或骨髓癌。
61.一種在受試者中定位、診斷、或治療播散性癌癥或轉移性腫瘤的方法，包括給予有效量的結合物，所述結合物包括結合到一種或多種放射性核素上的一種或多種PACAP-類化合物或其藥學上可接受的鹽。
62.根據(jù)權利要求61所述的方法，其中，所述一種或多種PACAP-類化合物結合到所述播散性癌癥或轉移性腫瘤的一種或多種細胞的表面上的一種或多種PACAP/VIP受體上。
63.根據(jù)權利要求61或62所述的方法，其中，所述PACAP-類化合物包括權利要求I到6任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
64.根據(jù)權利要求63所述的方法，其中，所述PACAP-類化合物選自下列中的一種或多種 His-Ser-Pip-Gly He Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAla AlaVal-Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2(SEQ ID NO:4)； His Ser Pip Gly He Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Ala AibAla AlaVal-Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2(SEQ ID NO:5)； His Ser Pip Gly He Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Ala Lys AibAla AlaVal-Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2(SEQ ID NO:6)； His Ser Pip Gly He Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAla AlaVal-Lys Ala Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2(SEQ ID NO :7)；His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAla AlaVal-Ala Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2 (SEQ ID NO :8)；His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAlaAla ValLys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu-NH2 (SEQ ID NO :9)； N-乙酉先基-His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr ArgLys AibAla Ala Val-Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu-NH2 (SEQ IDNO: 10)；His Ala Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAla Ala ValLys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu-NH2 (SEQ ID NO: 11)；His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys GlnMet AlaVal Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Gly Lys Arg Tyr Lys GlnArg Val Lys AsnLys-NH2(SEQ ID NO: 12);和 N-乙酉先基-His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr ArgLys GlnMet Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Gly Lys Arg TyrLys Gln Arg Val LysAsn Lys-NH2(SEQ ID NO: 13)。
65.根據(jù)權利要求61到64任一項所述的方法，其中，所述播散性癌癥或轉移性腫瘤是血液癌癥。
66.根據(jù)權利要求65所述的方法，其中，所述血液癌癥是白血病、淋巴瘤、或骨髓瘤。
67.根據(jù)權利要求61到64任一項所述的方法，其中，所述結合物靶向作為由一種或多種傳染物或自身免疫疾病所引起的肉芽瘤的組分的細胞。
68.根據(jù)權利要求61所述的方法，其中，利用一種或多種所述結合物治療受試者的淋巴或骨髓造血癌癥。
69.根據(jù)權利要求61所述的方法，其中，利用一種或多種所述結合物治療受試者的多發(fā)性骨髓瘤。
70.根據(jù)權利要求61到69任一項所述的方法，其中，所述受試者是哺乳動物。
71.根據(jù)權利要求70所述的方法，其中，所述哺乳動物是人類。
72.—種生產(chǎn)結合物的方法，包括將一種或多種放射性核素或小分子結合到一種或多種PACAP-類化合物上。
73.根據(jù)權利要求72所述的方法，其中，所述PACAP-類化合物包括權利要求I到6任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
74.根據(jù)權利要求73所述的方法，其中，所述PACAP-類化合物選自下列中的一種或多種，或其藥學上可接受的鹽 His-Ser-Pip-Gly He Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAla AlaVal-Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2(SEQ ID NO:4)； His Ser Pip Gly He Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Ala AibAla AlaVal-Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2(SEQ ID NO:5)； His Ser Pip Gly He Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Ala Lys AibAla AlaVal-Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2(SEQ ID NO:6)； His Ser Pip Gly He Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAla AlaVal-Lys Ala Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2(SEQ ID NO :7)；His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAla AlaVal-Ala Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2 (SEQ ID NO :8)；His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAlaAla ValLys Lys Tyr LeuAlaAla Val Leu-NH2 (SEQ ID NO :9)； N-乙酉先基-His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr ArgLys AibAla Ala Val-Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu-NH2 (SEQ IDNO: 10)；His Ala Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAla Ala ValLys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu-NH2 (SEQ ID NO: 11)；His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys GlnMet AlaVal Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Gly Lys Arg Tyr Lys GlnArg Val Lys AsnLys-NH2(SEQ ID NO: 12);和 N-乙酉先基-His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr ArgLys GlnMet Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Gly Lys Arg TyrLys GlnArg Val LysAsn Lys-NH2(SEQ ID NO: 13)。
75.根據(jù)權利要求73或74所述的方法，其中，所述放射性核素選自nC、13N、150、18F、52Fe、55Co、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、62Zn、63Zn J0As, 71As、74As、76Br、79Br、82Rb、86Y、89Zr、liciIn、inIn, 1201 , 1231 , 1241 , 1251 , 1311 , 122Xe,175Lu,154Gd,155Gd,156Gd,157Gd,158Gd,94mTc,94Tc^P 99mTc0
76.根據(jù)權利要求73或74所述的方法，其中，所述小分子是治療或抗癌劑。
77.根據(jù)權利要求76所述的方法，其中，所述治療或抗癌劑是順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、爭光霉素、絲裂霉素C、卡奇霉素、美登醇、格爾德霉素、多柔比星、伊達比星、柔紅霉素、表柔比星、白消安、卡莫司汀(BCNU)、環(huán)己亞硝脲(CCNU)、甲基環(huán)己亞硝脲、沙立度胺、來那度胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、氟達拉濱、5-氮胞苷、噴司他丁(2’ -脫氧助間型霉素)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖核苷)、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、羥基脲、伊利司莫、依托泊苷、替尼泊甙、安吖啶、喜樹堿、托泊替康、伊利替康、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、硼替佐米、長春新堿、長春堿、長春瑞濱、紫杉醇、多烯紫杉醇、環(huán)孢霉素A、G418、慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、托普霉素、丁胺卡那霉素、阿貝卡星、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、視紫紅鏈霉素、新霉素、新霉素B、核糖霉素、卡那霉素B、地貝卡星、壯觀霉素、潮霉素B、硫酸巴龍霉素、西索米星、異帕米星、威達米星、阿司米星、阿普拉霉素、兩性霉素B、利福平、噴他脒、環(huán)孢霉素A、他克莫司(FK506)、西羅莫司(雷帕霉素)、依維莫司、坦羅莫司、佐他莫司、或比奧莫司。
78.—種將治療或抗癌劑祀向遞送到受試者的特定細胞或組織的方法,包括給予所述受試者有效量的結合物，所述結合物包括結合到一種或多種小分子上的一種或多種PACAP-類化合物、或其藥學上可接受的鹽。
79.根據(jù)權利要求78所述的方法，其中，所述一種或多種PACAP-類化合物結合到所述細胞或組織的表面上的一種或多種PACAP/VIP受體上，且所述結合物通過受體介導的胞吞作用進入所述細胞或組織的內(nèi)部。
80.根據(jù)權利要求78或79所述的方法，其中，所述PACAP-類化合物包括權利要求I到6任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
81.根據(jù)權利要求80所述的方法，其中，所述PACAP-類化合物選自下列中的一種或多種、或其藥學上可接受的鹽 His-Ser-Pip-Gly He Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAla AlaVal-Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2(SEQ ID NO:4)； His Ser Pip Gly He Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Ala AibAla AlaVal-Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2(SEQ ID NO:5)； His Ser Pip Gly He Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Ala Lys AibAla AlaVal-Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2(SEQ ID NO:6)； His Ser Pip Gly He Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAla AlaVal-Lys Ala Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2(SEQ ID NO:7)；His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAla AlaVal-Ala Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys GlnLys Val Lys AsnD-Lys-NH2 (SEQ ID NO :8)；His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAlaAla ValLys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu-NH2 (SEQ ID NO :9)；N-乙酉先基-His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr ArgLys AibAla Ala Val-Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu-NH2 (SEQ IDNO: 10)；His Ala Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys AibAla Ala ValLys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu-NH2 (SEQ ID NO: 11)；His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys GlnMet AlaVal Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Gly Lys Arg Tyr Lys GlnArg Val Lys AsnLys-NH2(SEQ ID NO: 12);和 N-乙酉先基-His Ser Pip Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr ArgLys GlnMet Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Gly Lys Arg TyrLys Gln Arg Val LysAsn Lys-NH2(SEQ ID NO: 13)。
82.根據(jù)權利要求78到81任一項所述的方法，其中，所述受試者患有疾病。
83.根據(jù)權利要求82所述的方法，其中，所述疾病選自年齡相關性神經(jīng)退化性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、亨廷頓氏舞蹈癥和其他CAG密碼子重復擴增疾病、視網(wǎng)膜疾病、自身免疫性疾病、由自身免疫性疾病或LASIK手術引起的角結膜干燥癥、11型糖尿病、由細菌和/或病毒引起的敗血癥、急性或慢性心血管病、急性或慢性腎病、急性或慢性肺病、全身高血壓、血液癌癥、進食障礙、急性或慢性肝病、骨質疏松癥、先兆子癇、細胞和實體器官移植、認知障礙、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)癡呆綜合癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的老化、和部分地由于導致截短型非功能蛋白質合成的提前框內(nèi)終止密碼子引起的疾病。
84.根據(jù)權利要求83所述的方法，其中， i)所述年齡相關性神經(jīng)退化性疾病選自阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥和肌萎縮性側索硬化癥； ii)所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂由中風、心臟病發(fā)作或鈍力外傷引起，其中，優(yōu)選地所述鈍力外傷是腦震蕩或脊髓外傷； iii)所述視網(wǎng)膜疾病是糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性或青光眼； iv)所述自身免疫性疾病是類風濕性關節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、硬皮病、干燥綜合癥、特發(fā)性膜性腎病、肺出血-腎炎綜合癥、自身免疫性肝炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、格林-巴利綜合征、I型糖尿病、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、尋常型天皰瘡、或紅斑狼瘡； V)所述敗血癥由細菌或病毒毒素引起； Vi)所述急性或慢性心血管病是心肌梗塞、動脈粥樣硬化、或再狹窄； Vii)所述急性或慢性腎病是缺血/再灌注損傷、腎炎、或藥物所致中毒性腎損害； Viii)所述急性或慢性肺病是哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、或肺動脈高壓；ix)所述血液癌癥是淋巴或骨髓造血癌癥，其中，優(yōu)選地所述淋巴或骨髓造血癌癥是白血病、淋巴瘤、漿細胞病、或腺癌；X )所述急性或慢性肝病是缺血/再灌注損傷、肝炎、和脂肪肝；或 X i )所述部分地由于導致截短型非功能蛋白質合成的提前框內(nèi)終止密碼子引起的疾病選自囊性纖維化、杜氏肌營養(yǎng)不良、赫爾勒氏綜合征、腎病性胱氨酸病、多囊腎病、色素性視網(wǎng)膜炎、和共濟失調(diào)微血管擴張癥。
85.根據(jù)權利要求83或84所述的方法，其中，所述疾病對所述受試者的身體的一個或多個主要器官造成損傷，所述損傷是由于利用除了所述PACAP-類化合物之外的治療或抗癌劑治療、外傷、或急性或慢性疾病所致。
86.根據(jù)權利要求78到85任一項所述的方法，其中，所述結合物、或其藥學上可接受的鹽結合到一種或多種PACAP/VIP受體上和/或減少對所述受試者的身體的一個或多個主要器官的一個或多個損傷，所述損傷是由于利用除了所述PACAP-類化合物之外的治療或抗癌劑治療、外傷、或急性或慢性疾病所致。
87.根據(jù)權利要求83所述的方法，其中，所述疾病是癌癥或自身免疫性疾病。
88.根據(jù)權利要求78到87任一項所述的方法，其中，所述小分子是治療劑或抗癌劑。
89.根據(jù)權利要求88所述的方法，其中，所述治療或抗癌劑是順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、爭光霉素、絲裂霉素C、卡奇霉素、美登醇、格爾德霉素、多柔比星、伊達比星、柔紅霉素、表柔比星、白消安、卡莫司汀(BCNU)、環(huán)己亞硝脲(CCNU)、甲基環(huán)己亞硝脲、沙立度胺、來那度胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、氟達拉濱、5-氮胞苷、噴司他丁(2’ -脫氧助間型霉素)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖核苷)、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、羥基脲、伊利司莫、依托泊苷、替尼泊甙、安吖啶、喜樹堿、托泊替康、伊利替康、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、硼替佐米、長春新堿、長春堿、長春瑞濱、紫杉醇、多烯紫杉醇、環(huán)孢霉素A、G418、慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、托普霉素、丁胺卡那霉素、阿貝卡星、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、視紫紅鏈霉素、新霉素、新霉素B、核糖霉素、卡那霉素B、地貝卡星、壯觀霉素、潮霉素B、硫酸巴龍霉素、西索米星、異帕米星、威達米星、阿司米星、阿普拉霉素、兩性霉素B、利福平、噴他脒、環(huán)孢霉素A、他克莫司(FK506)、西羅莫司(雷帕霉素)、依維莫司、坦羅莫司、佐他莫司、或比奧莫司。
90.根據(jù)權利要求78到88任一項所述的方法，其中，所述小分子是抗炎劑，且治療所述受 試者的類風濕性關節(jié)炎。
91.根據(jù)權利要求78到88任一項所述的方法，其中，所述小分子是抗癌劑，且治療所述受試者的多發(fā)性骨髓瘤。
92.根據(jù)權利要求86所述的方法，其中，所述預防或治療劑是抗癌劑、類固醇、抗炎劑、或氨基糖苷。
93.根據(jù)權利要求82或92任一項所述的方法，其中，所述受試者是哺乳動物。
94.根據(jù)權利要求93所述的方法，其中，所述哺乳動物是人類。
95.—種檢測受試者體內(nèi)肉芽瘤的方法,包括向所述受試者給予有效量的結合到放射性核素上的權利要求I到6任一項所述的多肽、或其藥學上可接受的鹽。
96.根據(jù)權利要求95所述的方法，其中，所述放射性核素是nC、13N、150、18F、52Fe、55Co、61Cu^62Cu,64Cu^67Cu,67Ga,68Ga,62Zn,63Zn,70As,71As,74As,76BrJ9Br,82Rb,86Y,89Zr,110In,111In,120I、123I、124I、125I、131I、122Xe、175Lu、154Gd、155Gd、156Gd、157Gd、158Gd、94mTc 嚴
97.根據(jù)權利要求95或96所述的方法，其中，所述受試者患有傳染病或自身免疫性疾病。
98.根據(jù)權利要求95到97任一項所述的方法，其中，所述多肽是PACAP-類化合物，其能夠結合到靶細胞的表面上的一種或多種PACAP/VIP受體上。
99.根據(jù)權利要求95或96所述的方法，其中，治療所述受試者的結核病。
100.根據(jù)權利要求95到99任一項所述的方法，其中，利用包括顯像劑的一種或多種所述結合物治療所述受試者的結核病。
101.根據(jù)權利要求99所述的方法，其中，利用99mTc-異煙肼(INH)治療所述受試者。
102.根據(jù)權利要求95或98所述的方法，其中，治療所述受試者的克羅恩氏病。
103.根據(jù)權利要求102所述的方法，其中，利用包括顯像劑的一種或多種所述結合物治療所述受試者的克羅恩氏病。
104.根據(jù)權利要求95到103任一項所述的方法，其中，所述受試者是哺乳動物。
105.根據(jù)權利要求104所述的方法，其中，所述受試者是人類。
全文摘要
本發(fā)明涉及垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽(PACAP)的新類似物，其是針對PACAP/血管活性腸肽(VIP)受體PAC1、VPAC1和VPAC2受體的激動劑。這些PACAP類似物可用作預防/治療劑用于廣泛的醫(yī)學病癥，包括(但不限于)癌癥和自身免疫性疾病。這些PACAP類似物可結合到適合的放射性核素上并用于播散性癌癥和轉移性腫瘤的定位、診斷和治療，或結合到小分子治療劑上并用作靶向藥物遞送的載體。本發(fā)明也提供單獨的或與一種或多種其他預防/治療劑相結合的一種或多種本發(fā)明的PACAP類化合物的藥物組合物。
文檔編號A61K38/16GK102883739SQ201080060381
公開日2013年1月16日 申請日期2010年11月2日 優(yōu)先權日2009年11月2日
發(fā)明者戴維·H·科伊, 杰羅姆·L·馬德德勒特, 李敏 申請人:圖蘭恩教育基金管理人